()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    BACKGROUND

    Charcot-Marie-Tooth disease in the most common genetic neuropathy and is characterised by muscle weakness, numbness and weak or absent deep tendon reflexes. To date there is no specific treatment. The presentation might mimic other treatable causes of neuropathy.

    CASE PRESENTATION

    A woman in her fifties with a medical history of ulcerative colitis was referred to the neurological outpatient clinic because of gradually progressive instability while walking, as well as weakness and numbness in her feet and ankles. She had no family history of neuropathy. Neurophysiological examination was consistent with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, whereas the protein content of the spinal fluid was normal. The symptoms progressed despite treatment with intravenous immunoglobulin and methylprednisolone for two years. Genetic analysis then revealed duplication of the PMP22 gene consistent with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Immunomodulatory treatment was discontinued and supportive treatment initiated.

    INTERPRETATION

    This case report illustrates that hereditary neuropathies without any known family history may be wrongly diagnosed as chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, resulting in unnecessary, expensive and possibly harmful treatment. A genetic cause should be considered in patients with slowly progressive demyelinating neuropathy and normal content of protein in the spinal fluid, even if the family history is negative.

    Artikkel

    En kvinne i 50-årene utviklet gradvis økende ustøhet og kraftsvikt i bena. Klinisk utredning ga mistanke om en immunologisk tilstand. Immunmodulerende behandling ga imidlertid ikke effekt. Videre utredning to og halvt år etter første kontakt med lege avdekket en annen diagnose, som førte til endring av behandlingsstrategi.

    En kvinne i 50-årene oppsøkte fastlege grunnet tiltakende gangvansker, dårlig balanse og dovenhet i føttene. Hun anga at hun hadde hatt plagene i minst fem år, med betydelig forverring siste trekvart år, slik at hun ikke lenger klarte å holde følge med datteren, og måtte bruke hele benet til giring når hun kjørte motorsykkel. Hun anga i tillegg å ha mistet litt muskelmasse i leggene. Hun hadde blitt behandlet med mesalazin på grunn av ulcerøs kolitt de siste tre årene, men var ellers frisk. Fastlegen hadde tatt MR av lumbosakralcolumna og hodet, som ikke viste aktuell patologi, og henviste pasienten til nevrologisk poliklinikk.

    Ved nevrologisk poliklinikk fant man symmetriske utfall i beina med sensorisk ataksi, hypotoni, svake og utslukkede senereflekser og kraftsvikt i anklene, slik at hun knapt kunne gå på tærne eller hælene. Man fant ikke hulfot, hammertær eller andre deformiteter i føttene. På grunn av progredierende og symmetriske slappe pareser mistenkte nevrologen polynevropati.

    Standard blodprøveutredning ved polynevropati inkludert TSH, fritt T4, HbA1c, SR, folat, kobalamin, vitamin D, jernstatus, lever- og nyrefunksjonsprøver, karbohydratfattig transferrin og serumelektroforese var normal, med unntak av lett forhøyet IgA-verdi på 6,6 g/L (referanseområde 0,7–4,3) og CK på 550 U/L (35–210). Nevrofysiologisk undersøkelse viste manglende motoriske og sensoriske svar for underekstremitetene. I nervus ulnaris og nervus medianus var det på begge sider forlengede motoriske og sensoriske distale latenser, reduserte motoriske og sensoriske nerveledningshastigheter og forlengede F-responser samt reduserte sensoriske svaramplituder.

    Den nevrofysiologiske undersøkelsen ga holdepunkter for en uttalt subakutt eller kronisk sensorimotorisk polynevropati av blandet demyeliniserende og aksonal type. De vanligste årsakene til subakutt eller kronisk polynevropati er diabetes mellitus, alkoholoverforbruk, inflammatoriske tilstander og genetiske forhold. Sjeldnere, men viktige årsaker omfatter mangeltilstander og infeksjon samt nevrotoksiske og paraneoplastiske tilstander (1). Hos vår pasient var det ikke holdepunkter for metabolsk tilstand, toksisk tilstand eller mangeltilstand. Vi har funnet et par publiserte kasuistikker om nevropati etter oppstart av behandling med mesalazin, men hos begge disse pasientene var symptomene mildere og kom raskere etter behandlingsstart enn hos vår pasient (2, 3).

    Overhyppighet av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati-lignende tilstander er rapportert ved ulcerøs kolitt, men dette er sjeldent (4). Slektsanamnesen ga heller ikke holdepunkter for en genetisk årsak. Begge pasientens foreldre ble over 80 år. Hverken disse, hennes søsken eller andre kjente slektninger hadde nevrologiske symptomer.

    Pasienten ble videre utredet med lumbalpunksjon, som viste normale celletall og normale verdier for protein, glukose og isoelektrisk fokusering. Supplerende blodprøver viste ikke antistoffer mot myelinassosiert glykoprotein, gangliosider eller nevroner.

    Paramalignitet ble vurdert som lite sannsynlig grunnet langsom progresjon, normalt celletall i cerebrospinalvæske og fravær av nevronantistoffer.

    På bakgrunn av kliniske funn, nevrofysiologisk funn av demyelinisering og negativ slektsanamnese mistenkte man kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, og det ble igangsatt behandling med intravenøst immunglobulin hver fjerde uke i et halvt år. Pasienten opplevde ingen subjektiv effekt av denne behandlingen. Det ble derfor forsøkt pulset høydosebehandling med metylprednisolon. Denne ble seponert etter kun to kurer, da pasienten rapporterte at hun fikk mye bivirkninger, samt at nevropatisymptomene progredierte raskere enn tidligere. En gikk derfor tilbake til intravenøst immunglobulin med ulike doseringsintervaller, fra hver sjette uke til annenhver uke. Hun fikk til sammen 15 kurer med intravenøst immunglobulin.

    Klassisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er forbundet med mer uttalt motorisk enn sensorisk affeksjon. Ofte sees både proksimale og distale pareser, og tilstanden debuterer gjerne mer subakutt og progredierer raskere enn hos vår pasient. Nevrofysiologisk undersøkelse viser oftest, som hos vår pasient, forlenget distal motorisk latens, redusert motorisk ledningshastighet og forlengede F-responser (5). Cerebrospinalvæsken hos vår pasient hadde imidlertid normalt proteininnhold, hvilket er atypisk. Pasienten hadde heller ikke antistoffer mot myelinassosiert glykoprotein, gangliosider eller nevroner, som ofte, men ikke alltid, sees ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Videre responderer 70–80 % av pasientene med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati på behandling med glukokortikoider, intravenøst immunglobulin eller plasmautskiftning (6, 7).

    To år etter behandlingsstart møtte pasienten til kontroll på nevrologisk poliklinikk for å vurdere oppstart av behandling med rituksimab eller annen annenlinjebehandling. Hun fortalte at hun merket gradvis forverring til tross for vedvarende behandling med intravenøst immunglobulin. Hun anga vansker med å gå på stier, men hadde fortsatt ikke symptomer fra armene utover lett prikking i fingrene. Klinisk undersøkelse viste økte utfall med atrofi i venstre legg fortil og uttalt kraftsvikt i anklene bilateralt samt svekket sensibilitet distalt for knærne og utslukkede senereflekser. På bakgrunn av normal cerebrospinalvæske og fraværende autoantistoffer samt manglende effekt av førstelinjebehandling ble diagnosen revurdert. Ettersom det ikke alltid er positiv slektsanamnese ved genetiske tilstander, ble det sendt blodprøver til genetisk undersøkelse. Analysen påviste Charcot-Marie-Tooths sykdom type 1A (CMT1A) forårsaket av duplikasjon av PMP22-genet. Med bakgrunn i dette funnet ble det ikke utført videre genetisk utredning, og immunmodulerende behandling ble avsluttet. Pasienten fikk droppfotskinne og ortopedisk fottøy samt informasjon om arvegang, prognose og mulighet for genetisk veiledning og presymptomatisk testing av hennes voksne barn. Et halvt år etter at behandlingen med intravenøst immunglobulin ble avsluttet, fortalte pasienten at hun ikke merket økt progresjonstakt.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Korrekt diagnostikk er en forutsetning for at pasienter med inflammatorisk polynevropati får immunmodulerende behandling, og at pasienter med hereditær sykdom slipper formålsløs, kostbar og potensielt skadelig behandling. En genetisk diagnose gir også mulighet for genetisk veiledning.

    Selv om inflammatoriske og arvelige polynevropatier kan ha overlappende kliniske funn, peker enkelte kjennetegn mer mot den ene typen enn den andre (tabell 1). Hos 50 % av pasientene med kronisk polynevropati med dominerende sensoriske plager finner man ingen årsak tross grundig utredning. Hos pasienter med dominerende motoriske plager er sannsynligheten for å finne årsak større (8, 11). Arvelig nevropati uten kjent familiehistorikk og med demyeliniserende mønster på nevrografi kan bli feildiagnostisert som kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (9, 12). Både klinisk erfaring og retrospektive studier tyder på at overdiagnostisering av sykdommen er vanlig (13). Faktorer som ofte fører til dette, er feiltolkning av nevrofysiologiske funn og forbigående effekt av immunmodulerende behandling (13, 14). En retrospektiv studie ved 16 europeiske universitetssykehus avslørte at 35 (3,2 %) av 1 104 pasienter diagnostisert med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati hadde Charcot-Marie-Tooths sykdom. De feildiagnostiserte pasientene fikk immunmodulerende behandling i 17 måneder i gjennomsnitt (10).

    Tabell 1

    Kliniske og parakliniske kjennetegn ved Charcot-Marie-Tooths sykdom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Tabellen bygger på forfatternes kliniske erfaring, internasjonale anbefalinger og oversiktsartikler (5, 810).

    Kjennetegn

    Charcot-Marie-Tooths sykdom

    Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati

    Alder ved debut

    Ofte tidlig

    Alle

    Familieanamnese

    Ofte positiv

    Negativ

    Forløp

    Langsom progresjon

    Progressiv eller attakkvis

    Affisert muskulatur

    Distal mer enn proksimal

    Proksimal og distal

    Skjelettdeformitet

    Vanlig

    Sjelden

    Nerveledningsforstyrrelser

    Diffus og homogen motorisk ledningsforsinkelse uten ledningsblokk

    Heterogen motorisk ledningsforsinkelse og ledningsblokk

    Cerebrospinalvæske

    Normal

    Ofte forhøyet proteinkonsentrasjon

    Effekt av immunmodulerende behandling

    Nei

    Ja

    Hos vår pasient ble det lagt betydelig vekt på slektsanamnese og nevrografifunn. Det er imidlertid i stor grad overlappende nevrografifunn ved ervervede og hereditære demyeliniserende polynevropatier. I begge tilfeller forekommer forlengede motoriske distale latenser, reduserte motoriske nerveledningshastigheter og forlengede F-responser. Videre er negativ slektsanamnese ikke helt uvanlig ved hereditær polynevropati. En relativt fersk studie avslørte en sykdomsgivende genetisk variant hos 30 av 200 pasienter med nevropati uten klar etiologi. Hos 6 av disse 30 positive resultatene var det ikke mistanke om arvelig nevropati ut fra slektsanamnese og kliniske funn (14). En annen studie avdekket mutasjoner i PMP22-genet hos 10 av 111 pasienter diagnostisert med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (12).

    Hereditær nevropati klassifiseres ut fra kliniske funn (sensoriske eller motoriske), arvegang, nevrografifunn og genetikk (tabell 2). Charcot-Marie-Tooths sykdom er den vanligste typen. En befolkningsbasert studie i gamle Akershus fylke viste en prevalens på 1 per 1 214 (20). Alvorlighetsgraden varierer betydelig, og dette kan føre til falskt negativ familiehistorikk, da slektninger med lite plager ofte ikke diagnostiseres. Noen har de novo-mutasjon eller recessiv arvegang og derfor ikke kjent familiehistorikk (15). Om lag 10 % av pasientene med duplikasjon av PMP22 (Charcot Marie Tooths sykdom type 1A) har de novo-mutasjon og et mildere klinisk bilde (21).

    Tabell 2

    Involverte gener, arvegang og kliniske og nevrofysiologiske kjennetegn ved de vanligste hereditære nevropatier. Tabellen bygger på forfatternes erfaring med klinisk og genetisk diagnostikk av personer med nevropati samt internasjonale databaser og oversiktsartikler (1519).

    Nevropati

    Hyppigst involverte gener

    Arvegang

    Kliniske og nevrofysiologiske kjennetegn

    Charcot-Marie-Tooths sykdom, type 1 (CMT1)

    PMP22 (duplikasjon), MPZ, SH3TC2

    Oftest autosomal dominant, sjeldnere recessiv

    Demyeliniserende, lave nerveledningshastigheter.
    Vanligste hereditære nevropati.
    Dominerende motorisk.
    Droppfot, hulfot og hammertær.

    Charcot-Marie-Tooths sykdom, type 2 (CMT2)

    AARS1, GARS1, HSPB1, LRSAM1, MFN2, MME, MPZ, SORD

    Autosomal dominant eller recessiv

    Aksonal, tilnærmet normale nerveledningshastigheter.
    Fotdeformitet mindre uttalt enn ved CMT1.

    Charcot-Marie-Tooths sykdom, type X (CMTX)

    GJB1

    X-bundet dominant eller recessiv

    Demyeliniserende eller aksonal.
    Nest vanligste CMT-form.
    Rammer menn mest alvorlig.
    Hørselstap, optisk nevropati, forbigående hemiparese, monoparese eller kvadriparese kan forekomme hos yngre pasienter.

    Hereditær motorisk nevropati (HMN)

    BSCL2, HSPB1, GARS1

    Autosomal dominant/recessiv eller X-bundet

    Langsom progresjon.
    Utelukkende motorisk.

    Hereditær sensorisk og autonom nevropati

    SPTLC1, SPTLC2, ATL1, DNMT1

    Autosomal dominant eller recessiv

    Hørselstap, demensutvikling og tap av sensibilitet.
    Åpne, smertefrie sår forekommer.
    Autonom affeksjon med ortostatisk blodtrykksfall.

    Hereditær trykknevropati

    PMP22 (delesjon)

    Autosomal dominant

    Utløses av trykk mot perifere nerver.
    Residiverende, forbigående fokale mononevropatier.
    Hjernenerveaffeksjon og hørselstap kan forekomme.
    Ofte droppfot.

    Symptomene ved Charcot-Marie-Tooths sykdom type 1 melder seg ofte før fylte 25 år, type 2 gjennomgående senere. Mange pasienter klager over svakhet i nedre del av bena, anklene eller fotbladet og klarer ikke løpe like fort som sine jevnaldrende. Noen pasienter har milde symptomer som først registreres etter flere år. Ofte er det vanskelig å angi når symptomene begynte. Sensoriske symptomer er ofte lite uttalte. Gangvansker blir etter hvert dominerende, og skyldes en kombinasjon av lammelser og sensorisk ataksi. Nevropatiske smerter er ikke vanlig, men belastningssmerter forekommer hyppig. Noen får etterhvert også symptomer i hendene. Ved undersøkelse finner man ofte droppfot og hulfot. Hammertær og fortykkede palpable nerver forekommer. Sykdommen progredierer vanligvis langsomt, og få pasienter trenger rullestol.

    Nevrografi spiller en viktig rolle i diagnostikk og vurdering av alvorlighetsgrad. Nevrografi viser ofte mer uttalt patologi enn forventet ut fra kliniske undersøkelser. Charcot-Marie-Tooths sykdom type 1 er demyeliniserende og kjennetegnes av betydelig redusert nerveledningshastighet (< 38 m/s). Sekundær aksonal degenerasjon med reduserte amplituder forekommer (22).

    En norsk studie som analyserte 52 nevropatigener, identifiserte genetisk årsak hos en tredel av pasientene med uavklart polynevropati (23). Ved genetisk utredning av nevropatier, tester man som regel først duplikasjoner og delesjoner i PMP22-genet. Hvis dette ikke fører frem, undersøkes mer enn 100 kjente nevropatigener ved dypsekvensering. For å vurdere om variantene som detekteres, er sannsynlig sykdomsgivende eller ikke, er det nyttig med gode opplysninger om kliniske funn, arv og nevrografifunn. Genpaneler for perifere nevropatier tilbys ved Haukeland universitetssjukehus, Sykehuset Telemark, Universitetssykehuset Nord-Norge og Oslo universitetssykehus (24).

    Det finnes foreløpig ingen spesifikk behandling for Charcot-Marie-Tooths sykdom. En kombinasjon av baklofen, naltrekson og sorbitol testes nå i fase 3-studier. Persontilpasset behandling med allelspesifikk RNA-interferens har vist lovende resultater i en dyremodell (25).

    Mange pasienter har god nytte av fysisk aktivitet og ortopediske hjelpemidler, og enkelte av kirurgi for fotdeformiteter. For å unngå forverring av nevropatien anbefales det å begrense bruk av alkohol og å unngå nevrotoksiske medikamenter. Hos gravide kvinner med Charcot-Marie-Tooths sykdom er det funnet økt hyppighet av forliggende morkake, avvikende fosterleie og prematur fødsel (26).

    Vår pasient hadde negativ slektsanamnese og manglet typiske funn som hulfot og hammertær. I ettertid ser vi likevel at kombinasjonen av langsomt progredierende demyeliniserende polynevropati og normal cerebrospinalvæske burde vekket mistanke om genetisk årsak betydelig tidligere. Genetisk utredning burde blitt utført før oppstart av immunglobulinbehandling, og i hvert fall etter et halvt års behandling uten effekt.

    Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media