En ung kvinne med pustevansker og proteinuri

Noe å lære av Indremedisin
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    BACKGROUND

    Systemic lupus erythematosus and anti-phospholipid syndrome may cause severe haematological complications despite few other symptoms of disease.

    CASE PRESENTATION

    A previously healthy woman in her late twenties was admitted to hospital with chest pain and dyspnoea. CT of the thorax revealed bilateral pulmonary embolism and urine sampling showed haematuria and proteinuria. A few days after hospital admission, she developed transfusion-requiring anaemia. The investigation revealed a positive direct antiglobulin test, presence of anti-nuclear antibodies, lupus anticoagulant, anti-cardiolipin and anti-glycoprotein antibodies.

    INTERPRETATION

    Pulmonary embolism in a young, previously healthy woman may be caused by different predisposing conditions. Systemic lupus erythematosus with accompanying anti-phospholipid syndrome was the diagnosis in this case. Severe autoimmune haemolytic disease may occur as a secondary phenomenon to systemic lupus erythematosus, and the condition must not be overlooked.

    Artikkel

    En kvinne seint i 20-årene ble innlagt med brystsmerter og pustevansker. Utredningen avslørte en komplisert bakgrunn for plagene hennes.

    En tidligere frisk kvinne i slutten av 20-årene ble innlagt med smerter i høyre del av brystet og pustevansker. Siden hun var på ferie, ble hun innlagt på et annet sykehus enn det hun primært tilhørte. Dagene før hendelsen følte hun seg slapp og i redusert allmenntilstand. I timene før innleggelse hadde hun økende taledyspné. Pasienten brukte ikke prevensjonsmidler, og det var ingen familiær overhyppighet av venøs tromboembolisme.

    Ved undersøkelse i mottak var hun medtatt, normotensiv og lett takykard, med puls 100–110 slag/min. Ved palpasjon ble det funnet lett forstørrede lymfeknuter i aksillene bilateralt. Hematuri (3+) og proteinuri (3+) ble påvist på urinstiks. Blodprøver tatt ved innkomst er gjengitt i tabell 1. På grunn av dyspné, ble det umiddelbart tatt CT toraks med pulmonal angiografi, som viste lungeembolier i segmentale og subsegmentale arterier (figur 1). Forhøyet D-dimer, lett leukocytose og forhøyet CRP kunne forklares av lungembolifunnet, mens proteinuri og hematuri tydet mer på annen sykdom med nyreaffeksjon.

    Tabell 1

    Laboratorieanalyser ved første innleggelse og etter overføring til universitetssykehus (andre innleggelse).

    Parameter

    Første innleggelse

    Andre innleggelse

    Referanseområde

    Hemoglobin

    12,1

    6,1

    11,7–15,3 g/dL

    Leukocytter

    13,3

    19,7

    3,5–11,0 × 109/L

    Retikulocytter

    0,126

    0,3–0,10 × 1012/L

    Kreatinin

    63

    70

    45–90 µmol/L

    Trombocytter

    113

    139

    165–387 × 109/L

    Aktivert partiell tromboplastintid (APTT)

    44

    82

    30–44 sekunder

    D-dimer

    1,8–3,5

    < 0,50 mg/L

    CRP

    71

    86

    < 5 mg/L

    Haptoglobin

    1,8

    < 0,10

    0,40–1,90 g/L

    Bilirubin

    15

    18

    < 20 µmol/L

    Laktatdehydrogenase

    264

    554

    105–205 U/L

    Lupusantikoagulant

    Positiv

    Negativ

    Anti-kardiolipin-IgG

    20,5

    < 20 U/mL

    Anti-kardiolipin-IgM

    36,4

    < 20 U/mL

    Anti-β2-glykoprotein-IgM

    57,7

    < 20 U/mL

    Anti-β2-glykoprotein-IgG

     

    67,2

    < 20 U/mL

    Risikofaktorer for venøs tromboembolisk sykdom inkluderer hereditære årsaker, immobilisering, gjennomgått kirurgi, medikamentell behandling (spesielt bruk av perorale østrogenholdige antikonseptiver) samt malign sykdom. Det foreligger ingen klar anbefaling av hvordan underliggende tilstand bør utredes, men et generelt råd er grundig klinisk undersøkelse, spesielt gynekologisk undersøkelse hos kvinner og prostataundersøkelse hos menn, samt undersøkelse av okkult blod i avføringen. Trombofiliutredning bør kun gjøres hos yngre pasienter uten kjent utløsende årsak til venøs tromboembolisme (1). Nytten av CT abdomen er omdiskutert (2), men utføres ofte likevel.

    Etter funn av lungeembolier på CT ble det startet antikoagulasjonsbehandling med lavmolekylært heparin. Prøver for hereditær trombofili var negative. Over de neste dagene tilkom det et betydelig fall i hemoglobinnivå til 8,1 g/dL (referanseområde 11,7–15,3). Pasienten var klinisk stabil, det var ingen åpenbar blødning fra tarm, og hemofec-test var negativ. Hun ble derfor overført til eget lokalsykehus for videre utredning.

    Da hun ankom lokalsykehuset, ble tilstanden oppfattet som forverret. Hun var blek og takykard, med pulsfrekvens 116 slag/min. Blodtrykket var 133/74 mm Hg, respirasjonsfrekvensen 20 per minutt og pO2 var 97 % (romluft). Hemoglobinnivået hadde falt fra 8,2 g/dL til 6,6 g/dL, og ved kontrollmåling omtrent fire timer etter innleggelsen var hemoglobinnivået 6,0 g/dL. Sett mot blodverdiene under første sykehusopphold ga økende laktatdehydrogenase (LD) til 410 U/L (105–205) samt fallende haptoglobin til 0,2 g/L (0,4–2,5) mistanke om hemolytisk anemi. Pasientens tilstand ble vurdert som kritisk, og hun ble direkte flyttet til universitetssykehus.

    Ved ankomst var hun medtatt, afebril, med blodtrykk 110/70 mm Hg, puls 113 slag/min, respirasjonsfrekvens 16 per minutt og pO2 92 %(uten oksygentilførsel). De viktigste laboratoriefunnene er angitt i tabell 1. Som ledd i videre utredning ble det utført en direkte antiglobulintest (DAT, også kalt direkte Coombs' test), som var positiv.

    Ved direkte antiglobulintest tilsettes antistoff mot immunglobuliner til erytrocytter som er vasket tre ganger. Hvis det er bundet antistoff på overflatene av erytrocytter, vil de agglutinere. Ved monospesifikk direkte antiglobulintest undersøkes det for antistoffer av typen IgG, IgA, IgM eller komplementfaktor (C3 c eller C3d) på erytrocyttoverflaten. Ved autoimmun hemolytisk anemi av varmeantistofftype er testen positiv for IgG- eller IgA-antistoffer, og ofte positive for IgM og komplementfaktor C3d i tillegg. Ved kuldeagglutininsyndrom er monospesifikk direkte antiglobulintest positiv for IgM og/eller komplementfaktor C3d, og det er agglutinering av erytrocytter ved 4 °C.

    Direkte antiglobulintest var positiv, men det var også reaksjon i den negative kontrollundersøkelsen, som skal følge oppsettet av testen. Dermed var den opprinnelige utførte testen ikke sikkert tolkbar. Etter innleggelsen fikk pasienten transfusjon med to enheter erytrocyttkonsentrat med god effekt. Allmenntilstanden bedret seg etter dette, og hun ble lettere i pusten. Den videre blodtypeserologiske utredningen viste funn forenlig med autoimmun hemolytisk anemi av varmetype med tilfeldig påvist svakt kuldeantistoff i plasma.

    Autoimmun hemolytisk anemi av varmetype er en tilstand der polyklonale antistoffer binder og fører til destruksjon av erytrocytter hovedsakelig i lever og milt. Hos 50–60 % av pasientene med autoimmun hemolytisk anemi kan man påvise en underliggende sykdom, hos ca. ⅓ en underliggende lavgradig lymfoproliferativ tilstand, f.eks. kronisk lymfatisk leukemi, og hos ca. ⅓ av pasientene en autoimmun sykdom, f.eks. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt eller ulcerøs kolitt (3).

    Hemoglobinstigningen etter transfusjon ble kortvarig. Klinisk var tilstanden relativt uendret de kommende dagene, bortsett fra smerter i høyre flanke, som krevde opiater. Beinmargsundersøkelse viste normal erytropoese og myelopoese, men mindre aktivitet enn forventet ved så uttalt hemolyse. Lymfoproliferativ tilstand kunne ikke påvises.

    Det ble startet behandling med prednisolon 80 mg daglig. Av øvrige prøver var leukocytter 19,8 × 109/L og CRP 8 mg/L. På bakgrunn av lav albuminkonsentrasjon (19 g/L)og uttalt proteinuri med protein–kreatinin-ratio på 850 mg/mmoL (anslagsvis 8,5 g/døgn) ble nefrotisk syndrom påvist. Nyrebiopsi var planlagt, men var kontraindisert på grunn av blødningsrisiko under pågående antikoagulasjonsbehandling. I tillegg til vanlige blodprøver ble det tatt prøver med tanke på underliggende autoimmun bindevevssykdom. Trombofiliprøver, som også var tatt ved primærinnleggelse, ble gjentatt og var negative.

    Klinisk ble pasienten undersøkt med tanke på malignitet. CT-undersøkelse av toraks og abdomen påviste de kjente lungeemboliene, men viste ingen tegn til nyrevenetrombose eller andre tromboser. Det ble ikke påvist forandringer i noen organer som ga mistanke om malignitet. Mammografi gav ingen holdepunkt for tumor. Gynekologisk undersøkelse viste normale funn.

    Etter syv døgn i sykehuset kom det svar som viste positiv lupusantikoagulant samt positive funn av IgG- og IgM-antistoffer mot kardiolipin og β2-glykoprotein. Dette kalles «trippelpositiv test» og er assosiert med betydelig økt tromboserisiko. Det er vist at disse pasientene også har antistoff mot fosfatidylserin/protrombin-kompleks (4). Screeningtest for antinukleære antistoffer var positiv, med autoantistoffer mot kromatin.

    Systemisk lupus erythematosus er en autoimmun bindevevssykdom karakterisert ved tilstedeværelse av antinukleære antistoffer. Sykdommen har et bredt spekter av symptomer, inkludert typisk hudutslett i ansiktet og på soleksponerte områder, steril serositt (perikarditt, pleuritt), ikke-destruktiv artritt, nefritt, trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi og cerebrale symptomer med f.eks. kramper, hodepine og nevropati.

    Om lag 40 % av pasientene med lupus har betydelig tromboserisiko grunnet antifosfolipidsyndrom (4). Omvendt har 18 % av pasientene med antifosfolipidsyndrom også systemisk lupus erythematosus (5). Det er vanlig å stille diagnosen basert på skåringssystemet til European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (tabell 2) (6).

    Tabell 2

    Diagnostisk skåringssystem for systemisk lupus erythematosus (SLE) fra European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology (6). Minimum 10 poeng kreves for å stille diagnosen.

    Område

    Parameter

    Poeng

    Aktuell pasient

    Konstitusjonelle symptomer

    Feber

    2

    2

    Hematologi

    Leukopeni

    3

    0

    Trombocytopeni

    4

    4

    Autoimmun hemolyse

    4

    4

    Sentralnervesystemet

    Delirium

    2

    0

    Psykose

    3

    0

    Anfall

    5

    0

    Hud

    Alopesi

    2

    0

    Orale ulcerasjoner

    2

    0

    Diskoid lupus

    4

    0

    Akutt kutan lupus

    6

    0

    Ledd

    Synovitt/tendinitt i to ledd

    6

    0

    Serositt

    Pleural/perikardial væske

    5

    0

    Akutt perikarditt

    6

    0

    Nyre

    Proteinuri > 0,5 g/24 t

    4

    4

    Nefritt klasse II eller V

    8

    0

    Nefritt klasse III eller IV

    10

    0

    Antifosfoslipider

    Antikardiolipin eller Anti-β2-glykoprotein

    2

    2

    Komplementfaktorer

    Lav C3 eller C4

    3

    0

    Lav C3 og C4

    4

    0

    Antistoffer

    Anti-dsDNA-antistoff

    6

    0

    Anti-Smith-antistoff

    6

    0

    I det diagnostiske skåringssystemet fikk pasienten en poengsum på 16, som er tilstrekkelig for systemisk lupus erythematosus (tabell 2). Det ble konkludert med at pasienten sannsynligvis hadde systemisk lupus erythematosus med sekundært antifosfolipidsyndrom, sekundær hemolytisk anemi og nefrotisk syndrom med lav albumin (< 20 g/L), selv om det ikke forelå hudforandringer, leddaffeksjon eller cerebral påvirkning. Nyrebiopsi ville kunne gitt ytterligere diagnostisk verifisering av diagnosen, men var kontraindisert grunnet antikoagulasjonsbehandling.

    Pasienten ble overflyttet til revmatologisk avdeling, og behandling med mykofenolsyre og hydroksyklorokinin ble igangsatt. MR caput og ekkoundersøkelse av hjertet viste ikke tegn til affeksjon av disse organene. Det ble startet behandling med angiotensin II-reseptorblokkeren valsartan for å redusere proteinurien og statinbehandling for hyperkolesterolemi sekundært til nefrotisk syndrom. Antikoagulasjonsbehandling ble videreført med warfarin. Pasientens tilstand ble gradvis bedre, og hun ble utskrevet 17 dager etter innleggelsen med diagnosene hemolytisk anemi av varmeantistofftype og systemisk lupus erythematosus med sannsynlig lupusnefritt og trippelpositivt antifosfolipidantistoff.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Kasuistikken viser en kompleks sykehistorie med uspesifikke symptomer innledningsvis. Initial tentativ diagnose var lungeembolisme. Diagnosen ble raskt bekreftet, og adekvat behandling ble iverksatt.

    Hos unge pasienter må man grundig utrede mulige årsaker til lungeembolisme (7, 8). Nefrotisk syndrom gir økt risiko for tromboembolisk sykdom (9). Årsaken er uklar, men har antagelig med reduserte nivåer av antitrombin, protein S og plasmin å gjøre. Hos pasienter med nefrotisk syndrom anbefales antikoagulasjonsbehandling med warfarin, da effekten av nye perorale antikoagulerende legemidler og lavmolekylære hepariner er usikker (10). Livslang warfarinbehandling kan være indisert ved antifosfolipidsyndrom.

    Få dager ut i sykdomsforløpet utviklet hun en anemi uten kjent blødning. Hemolytisk anemi er kjennetegnet ved forhøyede nivåer av bilirubin, retikulocytter og laktatdehydrogenase og nedsatt haptoglobin. Men som i dette tilfellet, må ikke alle fire funnene være til stede. Den tentative diagnosen autoimmun hemolytisk anemi ble styrket da hemoglobinkonsentrasjonen igjen falt få dager etter transfusjon. Direkte antiglobulintest er positiv hos de fleste med autoimmun hemolytisk anemi, men en liten andel av pasientene har negativ eller kun svak positiv test. En sannsynlig årsak kan være at antistoffer på overflaten til erytrocyttene er maskert og ikke detekteres i analysen.

    Vår pasient hadde også påvisbare kuldeagglutininer, og man kunne derfor mistenke at pasienten hadde autoimmun hemolytisk anemi utløst av kuldeagglutininer. Klinisk kuldeagglutininsykdom er sjelden, med en insidens på ca. 2 per 100 000 (11). Den blodtypeserologiske utredningen ble forstyrret av såkalt «pengerulldannelse» (rouleaux), som førte til uspesifikke reaksjoner. Videre undersøkelser måtte derfor utføres før man kunne konkludere med at pasienten hadde autoimmun hemolytisk anemi av varmetype med tilfeldig påviste kuldeagglutininer uten klinisk betydning.

    Hos ca. 40 % av pasienter med autoimmun hemolytisk anemi påvises ingen underliggende sykdom, mens man hos resten finner enten en lymfoproliferativ tilstand, infeksjon, systemisk bindevevssykdom eller malign sykdom (3). Systemisk bindevevssykdom var tentativ diagnose hos vår pasient, ikke minst fordi testen for antinukleære antistoffer var sterkt positiv. Pasienten hadde videre positiv lupusantikoagulant og var positiv for IgG- og IgM-antistoffer mot kardiolipin og β2-glykoprotein.

    Testen for lupusantikoagulant kan påvirkes av pågående antikoagulasjonsbehandling og skal gjentas etter tre måneder sammen med testing for antifosfolipidantistoffer (12). Dette diagnostiske kriteriet for antifosfolipidsyndrom var derfor ikke til stede, men diagnosen fremsto likevel som sannsynlig gitt den kliniske presentasjonen og typiske laboratoriefunn. Antifosfolipidsyndrom kunne ikke forklare det nefrotiske syndromet og heller ikke tilstedeværelse av antinukleære antistoffer. Systemisk lupus erythematosus ble dermed en sannsynlig diagnose.

    For vår pasient bidro hemolytisk anemi, nefrotisk syndrom og antifosfolipidantistoffer alle til å gi pasienten stor hyperkoagulabilitet. Systemisk lupus erythematosus og antifosfolipidsyndrom følges ofte ad, og vi finner det overveiende sannsynlig at vår pasient hadde systemisk lupus erythematosus med ledsagende antifosfolipidsyndrom. Primært antifosfolipidsyndrom med ledsagende systemisk lupus erythematosus er mindre sannsynlig, siden det ikke tidligere hadde vært symptomer forenlig med antifosfolipidsyndrom (14).

    I ettertid er funnene av antifosfolipidantistoffer bekreftet, og funn ved nyrebiopsi har bekreftet diagnosen lupusnefritt.

    Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.

    Takk til overlege Nils Vetti, Radiologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus for bidrag til artikkelen.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media