()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Multisystem inflammatory syndrome is a rare immune-mediated complication of infection with SARS-CoV-2 in children and adolescents. The patients can rapidly become seriously ill with high fever, gastrointestinal symptoms and cardiogenic shock. The goal of treatment is to ensure adequate circulation and prevent late complications by providing anti-inflammatory therapy.

    Artikkel

    Multiorgan inflammatorisk syndrom er en sjelden immunmediert senreaksjon på infeksjon med SARS-CoV-2 hos barn og ungdom. Pasientene kan bli alvorlig syke raskt, med høy feber, gastrointestinale symptomer og kardiogent sjokk. Målet for behandlingen er å sikre adekvat sirkulasjon og hindre senkomplikasjoner ved å gi antiinflammatorisk behandling.

    Barn med covid-19 har som regel milde symptomer (1). Fra april 2020 har det imidlertid vært økende oppmerksomhet rundt en sjelden, men potensielt alvorlig multiorgan inflammatorisk tilstand som rammer barn og ungdom 2–6 uker etter gjennomgått infeksjon med SARS-CoV-2. De første kasusseriene publisert i mai 2020 beskrev delvis overlappende sykdomsbilder med atypisk Kawasakis syndrom og toksisk sjokk-syndrom i samband med økning av lokale covid-19-tilfeller (2, 3). De påfølgende publikasjonene viste stor variasjon i sykdomsbildet – fra mild til kritisk sykdom (4–7). Variasjonen kan delvis skyldes vide og ulike definisjoner av tilstanden (8–10). Pediatriveilederen fra Norsk barnelegeforening bruker betegnelsen multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 (MIS-C) og definisjonen fra Verdens helseorganisasjon (WHO) (ramme 1) (9, 11).

    Ramme 1 Verdens helseorganisasjons definisjon av multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 (9, 11).

    Alle seks kriteriene må være til stede.

    1. Alder 0–19 år

    2. Feber i mer enn tre dager

    3. Kliniske tegn på multiorganaffeksjon med minst to av følgende:

      • Utslett eller bilateral ikke-purulent konjunktivitt eller mukokutane inflammatoriske forandringer (munn, hender, føtter)

      • Hypotensjon eller sjokk

      • Tegn på myokardial dysfunksjon, perikarditt, valvulitt eller koronare forandringer (inkludert forandringer på ekkokardiografi eller forhøyet troponin/NT-proBNP)

      • Tegn på koagulopati (protrombintid, partiell tromboplastintid, forhøyet D-dimer)

      • Akutte gastrointestinale symptomer (diaré, oppkast, magesmerter)

    4. Forhøyede inflammasjonsmarkører, som senkningsreaksjon, C-reaktivt protein eller prokalsitonin

    5. Ingen annen åpenbar mikrobiell forklaring på symptomene, inkludert bakteriell sepsis, stafylokokk- eller streptokokk-sjokksyndromer

    6. Holdepunkter for SARS-CoV-2-infeksjon eller sannsynlig kontakt med pasient med covid-19

    Per 8. april 2021 var det registrert 14 tilfeller i Norge (personlig meddelelse M. Greve-Isdahl, Folkehelseinstituttet), og Oslo universitetssykehus har behandlet flere av disse pasientene (11). Fra 3. desember 2020 har tilstanden vært meldepliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer.

    Formålet med artikkelen er å øke oppmerksomheten rundt sykdommen i norsk sammenheng. Vi har hovedsakelig basert oss på data fra store kasusserier, systematiske oversiktsartikler og anbefalinger fra Norsk barnelegeforening (4–7), (12–17).

    Epidemiologi

    Epidemiologi

    De tidlige tilfellene av multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 ble registrert 4–5 uker etter den første smittetoppen våren 2020 (15, 16, 18). Tall fra USA tyder på en forekomst på 2 per 100 000 barn i perioden mars 2020 – januar 2021 (19). Forekomsten blant barn som har gjennomgått SARS-CoV-2-infeksjon, var 32 per 100 000 i USA (20) og 1 per 4 100 i Danmark i det første året av pandemien (21). Gutter ser ut til å rammes litt hyppigere enn jenter, med en ratio på 1,1–1,3: 1 (6, 7, 13, 19).

    Flertallet av pasientene har ingen underliggende tilstander (7, 12, 13, 16), men overvekt og kroniske luftveissykdommer sees (13, 14). Pasienter med afrikansk og latinamerikansk opprinnelse utgjør en stor andel av pasientene (6, 13, 14, 19, 22). Det er foreløpig uavklart om etnisitet og komorbiditet er risikofaktorer, blant annet fordi studiene har manglet kontrollgrupper og fordi sosioøkonomiske forhold spiller en rolle for SARS-CoV-2-infeksjon (23).

    Pasientene er typisk i alderen 1–14 år, med en median alder på 8–9 år, men det er beskrevet tilfeller hos spedbarn og hos unge voksne opptil 21 år (5, 7, 13, 19, 22). Aldersfordelingen skiller seg fra Kawasakis syndrom, der under 1 % av pasientene er over ni år (24). Barn med øst-asiatisk opprinnelse har tradisjonelt blitt hyppigst rammet av Kawasakis syndrom (25). Hittil har det vært veldig få rapporterte tilfeller av multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 fra denne delen av verden (26).

    Symptomer, funn og forløp

    Symptomer, funn og forløp

    Multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 bør mistenkes hos barn som har feber over flere dager, symptomer fra flere organsystemer og med sannsynlig nylig SARS-CoV-2-infeksjon. Mange av pasientene har ikke hatt noen symptomer i forbindelse med den akutte infeksjonen. Pasientene blir som regel akutt syke med høy feber 2–6 uker etter infeksjonen, og de har vanligvis hatt feber i 3–5 dager når de legges inn (15). Tilstanden kan forverre seg raskt, og henvisning til avdeling med kompetanse på intensivbehandling av barn er derfor viktig.

    Gastrointestinale symptomer med abdominalsmerter, oppkast og/eller diaré er svært vanlig (79–91 %) (5, 6, 13, 19). Milde respiratoriske symptomer som dyspné og takypné beskrives hos 21–65 %, mens hoste og utvikling av akutt lungesvikt forekommer sjelden (6, 7, 12, 13, 15, 16). Mange utvikler mukokutane fenomener lik dem man ser ved Kawasakis syndrom. Hyppigst er utslett og ikke-purulent konjunktivitt, etterfulgt av røde sprukne lepper og/eller jordbærtunge, rubor og ødem distalt på ekstremiteter samt lymfadenopati (5, 7, 13). Rundt en tredel av pasientene vil også oppfylle diagnosekriteriene for Kawasakis syndrom (12, 15, 16).

    Pasientene med multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 har hyppig hjerteaffeksjon (87 %) med myokardial dysfunksjon (31–63 %), høy B-type natriuretisk peptid (BNP) og troponin-T, myokarditt (23–58 %), perikardeffusjon (22–24 %), koronararteriedilatasjon eller aneurisme (16–24 %) og arytmier (9 %) (6, 7, 13, 14, 19). En stor andel utvikler hypotensjon og sjokk (35–67 %) (8, 17, 19). Nevrologiske symptomer som hodepine, forvirring og irritabilitet er ikke uvanlig (39–40 %) (7, 13, 14). Mange pasienter har uttalt immunaktivering, og opptil 23 % oppfyller kriteriene for makrofagaktiveringssyndrom (18). Akutt nyreskade forekommer hos 12–18 %, vanligvis av mild karakter (5, 7, 13). Bildediagnostiske undersøkelser av hjerte, lunger, mage/tarm og sentralnervesystemet kan påvise et spekter av forandringer (27). Typiske symptomer og funn er oppsummert i tabell 1.

    Tabell 1

    Symptomer og funn ved multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 etter hyppighet (57, 12, 13, 15, 16, 19). Listen er ikke uttømmende.

    Hos 100 %

    Hos > 70 %

    Hos 35–70 %

    Hos < 35 %

    Feber

    Gastrointestinale symptomer: abdominale smerter, oppkast, diaré
    Hud- og slimhinnesymptomer:
    konjunktivitt, utslett, erytem/ødem på hender og føtter, tørre og sprukne lepper

    Kardial dysfunksjon
    Myokarditt
    Sjokk
    Respiratoriske symptomer:
    hoste, dyspné, tett og rennende nese
    Nevrologiske symptomer:
    hodepine, irritabilitet, meningisme

    Koronararteriedilatasjon/ aneurisme
    Lymfadenopati
    Pneumoni
    Perikard effusjon
    Pleuraeffusjon
    Myalgi
    Akutt nyresvikt
    Akutt lungesviktsyndrom

    Alder kan ha betydning for symptombildet. De yngste barna (0–5 år) får oftere mukokutane manifestasjoner og oppfyller oftere kriteriene for Kawasakis syndrom. Eldre barn og ungdom utvikler imidlertid hyppigere myokarditt og nevrologiske symptomer (16).

    Flertallet av pasientene har hatt behov for behandling på intensivavdeling (58–79 %), med median liggetid på 4–5 dager (6, 13, 16, 19). Mekanisk ventilasjon er gitt til 13–29 %, mens ekstrakorporal membranoksygenering er utført på 3–8 %. Til tross for at mange har et alvorlig forløp, har det vært få dødsfall (5–7), (7, 13, 14). Av 3 185 innrapporterte tilfeller i USA per april 2021 var det 36 dødsfall (10).

    Laboratorietester

    Laboratorietester

    Pasienter med multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 har generelt høye inflammasjonsparametere med blant annet betydelig økt C-reaktivt protein (CRP), senkningsreaksjon og prokalsitonin (median henholdsvis 219 mg/L, 62 mm/t og 6,2 µg/L) (16). Troponin-T og BNP er ofte forhøyet, forenlig med kardial affeksjon (4). Det er ofte tegn på koagulopati i form av forhøyet D-dimer og fibrinogen (16), men tromboemboliske hendelser er kun påvist hos 3,5 % (5). Som regel sees moderat nøytrofili, anemi, lymfopeni, hyponatremi og hypoalbuminemi (5–7). Trombocytopeni er relativt vanlig. Ved Kawasakis syndrom ses derimot vanligvis trombocytose litt ut i forløpet (4, 13).

    De fleste pasientene har spesifikke IgM- og/eller IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2 (73–80 %), men PCR-test i nasofarynksaspirat var positiv for SARS-CoV-2 hos kun 35–53 % (6, 13). Dette støtter hypotesen om at det er en sen immunrespons og ikke primærinfeksjonen som gir sykdomsbildet. Så lenge covid-19-pandemien pågår, vil andelen med positive anti-SARS-CoV-2- antistoffer øke i den pediatriske populasjonen. Dette kan by på utfordringer når man legger vekt på seropositivitet i diagnostiseringen, særlig når primær infeksjon ofte er asymptomatisk. Typiske laboratoriefunn er oppsummert i ramme 2.

    Ramme 2 Typiske laboratoriefunn ved multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 (4–7, 13, 16).

    Ofte forhøyet verdi av

    • CRP

    • Senkningsreaksjon

    • Prokalsitonin

    • BNP/NT-proBNP

    • Interleukin-6

    • D-dimer

    • Leukocytter

    • Nøytrofile granulocytter

    • Troponin

    • Ferritin

    • Alaninaminotransaminase

    • Laktatdehydrogenase

    • Fibrinogen

    Ofte redusert verdi av

    • Hemoglobin

    • Lymfocytter

    • Trombocytter

    • Natrium

    • Albumin

    Differensialdiagnoser

    Differensialdiagnoser

    Flere tilstander kan gi symptombilder som overlapper med multiorgan inflammatorisk syndrom. I tillegg til alvorlig, akutt covid-19 og Kawasakis syndrom kan symptomene minne om dem man ser ved bakteriell sepsis, toksisk sjokk-syndrom og intraabdominale infeksjoner, inkludert appendisitt. Det kan også være aktuelt å utelukke makrofagaktiveringssyndrom / hemofagocytisk lymfohistiocytose, systemisk lupus erythematosus eller vaskulitt.

    Patogenese

    Patogenese

    Opphopning i bestemte geografiske områder med tidsforskyvning av SARS-CoV-2-infeksjoner, høy andel med anti-SARS-CoV-2-antistoffer og påvisning av lav eller ingen virusmengde ved PCR-tester taler sterkt for at tilstanden er et postinfeksiøst fenomen etter gjennomgått infeksjon med SARS-CoV-2 (28, 29). Studier av pasientenes immunologiske profil kan tyde på at autoreaktivitet og dysregulert immunrespons etter SARS-CoV-2-infeksjon spiller en rolle (28), men mye forskning gjenstår for å avklare dette. Forskjeller i immunologiske profiler fra pasienter med akutt covid-19 og Kawasakis syndrom taler for at multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med covid-19 er en egen sykdomsentitet (28).

    Behandling, oppfølging og prognose

    Behandling, oppfølging og prognose

    Flere fagmiljøer har utarbeidet behandlingsanbefalinger (30–32). I retrospektive analyser har man konkludert ulikt på effekt av noen behandlingsalternativer (33–35). Vi har så langt ingen randomiserte kontrollerte studier å støtte oss til. I veilederen fra Norsk barnelegeforening anbefales det at pasienter uten risiko for eller tegn på alvorlig organskade monitoreres uten behandling (17). Pasienter med moderate til alvorlige symptomer anbefales sirkulasjons- og respirasjonsstøtte etter behov samt behandling med bredspektret antibiotika og antiinflammatoriske midler.

    Førstelinje antiinflammatorisk behandling består av høydose immunoglobuliner intravenøst (IVIG). Ved sjokk eller truende organskade gis i tillegg metylprednisolon. Steroider vurderes også til andre barn med et alvorlig sykdomsbilde. Acetylsalisylsyre anbefales til alle i minst seks uker (17).

    Norsk barnelegeforening anbefaler oppfølging hos kardiolog med ekkokardiografi 4–6 uker etter symptomdebut hos alle. Barn med hjerteaffeksjon kan ha behov for hyppigere kontroller og lengre oppfølgingstid.

    Data så langt viser god prognose. Hjerteaffeksjon går tilbake hos de aller fleste i løpet av 30 dager (14, 36), og få organspesifikke sekveler er til stede etter seks måneder (37). Dødsfall forekommer sjelden (5–7), (7, 10, 13, 14, 37).

    Oppsummering

    Oppsummering

    Vi har i løpet av pandemien fått en god oversikt over sykdomsforløpet, og kartleggingen av patogenesen er godt i gang. Det er viktig å gjenkjenne tilstanden raskt, slik at barna henvises til en avdeling med kompetanse på multidisiplinær intensivbehandling av barn. Det foreligger ingen randomiserte, kontrollerte studier på behandling av tilstanden, men antiinflammatorisk behandling, primært i form av immunmodulerende behandling med intravenøst immunglobulin, og steroider ser ut til å være effektivt. Ved adekvat behandling og oppfølging er prognosen god.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media