Diskusjon
Jenta sov på propofol og hadde ingen observerbar effekt av de intravenøse opioidene som ble administrert. Dette var et elektivt inngrep. Man kan stille spørsmål om ikke intervensjonen burde ha blitt avbrutt, ettersom opioidrespons var helt fraværende. Erfaring tilsier imidlertid at de postoperative smertene ved det aktuelle inngrepet håndteres godt uten opioider. Det brukes rutinemessig infiltrasjon med lokalanestesimiddel med lang varighet, og med tillegg av paracetamol og NSAID-preparater er det sjelden noe smerteproblem. Skulle det oppstå problemer, var man forberedt på å beholde pasienten på overvåkningsavdeling det første døgnet. Basert på dette ble det besluttet å gå videre med operasjonen.
Det ble tidlig klart at pasienten manglet normal opioidrespons. De rene my (μ)-agonistene remifentanil og fentanyl hadde ingen effekt, selv i store doser. Man mistenkte allerede underveis at det var noe galt på reseptornivå. Morfin virker også noe via kappa (κ)- og delta (δ)-reseptorene, og kanskje kunne høyere doser morfin hatt effekt. Smertelindrende effekt av opioider medieres i all hovedsak via μ-opioidreseptorer. Den intracellulære signaloverføringen til μ-reseptoren er G-proteinkoblet. Tidligere ble μ-opioidreseptorer delt i μ1 og μ2, hvor man antok at smertelindring av opioider ble mediert via μ1-stimulering, mens μ2-stimulering medierte mange av bivirkningene. Dette har senere blitt tilbakevist. De fleste mener nå at det kun er én μ-opioidreseptor, og det er anbefalt å gå helt bort fra subtypeklassifisering av opioidreseptorer (4, 5)
Genet for μ-reseptoren, OPRM1, utviser betydelig polymorfisme. Man mener at dette er noe av bakgrunnen for den store variasjonen i klinisk effekt av opioidene (6). Individuelle forskjeller i opptak, metabolisme og transport over blod–hjerne-barrieren medvirker også i stor grad til ulik klinisk opioidrespons mellom pasienter (7), men i dette tilfellet var det altså en genfeil i OPRM1-genet som var årsaken. Den aktuelle genfeilen ble for en tid siden beskrevet av Skorpen og medarbeidere i Trondheim (2). Den medfører en utskiftning av aminosyre nummer 181 fra arginin til cystein (2). Aminosyren er lokalisert i den intracellulære delen av reseptoren, og genfeilen gjør at signaloverføring fra ekstracellulær stimulering til intracellulær respons opphører (figur 1). Personer som er homozygote bærere av denne genfeilen, som jenta i dette tilfellet var, vil derfor ikke ha noen klinisk effekt av de mest brukte opioidene ved anestesi, som fentanyl, alfentanil og remifentanil. Tilsvarende vil heller ikke andre opioider ha effekt ved smertetilstander, med mindre de også stimulerer kappa- og deltareseptorene.
Genfeilen i OPRM1-genet som var homozygot nedarvet hos jenta i denne kasuistikken, har en allelfrekvens på 0,25 % i den europeiske befolkningen (8) og ca. 1/200 (0,5 %) i den norske befolkningen, jfr. tall publisert av Skorpen og medarbeidere (2). Det betyr at frekvensen av homozygote bærere av Arg181Cys-genfeilen i OPRM1-genet er om lag 1 per 40 000 (2). Det er derfor sjelden, men samtidig kritisk, å være helt inert mot opioider grunnet denne genfeilen. Skorpen og medarbeidere påviste også nedsatt effekt av opioider hos heterozygote bærere av Arg181Cys-genfeilen. Heterozygote bærere omfatter om lag 1 % av befolkningen, og man vil derfor regelmessig møte disse i forbindelse med smertebehandling.
Et farmakogenetisk analysepanel for utredning av opioidrespons, som både omfatter OPRM1 (inkludert Arg181Cys-genfeilen) og relevante CYP-enzymer involvert i metabolisme av opioider, er i dag tilgjengelig som rutineanalyse ved Senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus. I hvilken grad man skal teste pasienter for genfeilen i klinisk praksis, blir en diskusjon for fagmiljøet. I utgangspunktet vil det være fornuftig å vurdere farmakogenetisk analyse hos pasienter med svært uvanlig opioidrespons, da etter drøfting med spesialister i smertebehandling. Et viktig poeng i denne sammenhengen er at pasienter med langvarig bruk av opioider mot kroniske smerter, for eksempel pasienter med kreft, kan utvikle sterk opioidtoleranse uten at det har sammenheng med genfeil i OPRM1-genet. Skorpen og medarbeidere har vist at man kan forvente en økt hyppighet av Arg181Cys-genfeilen i pasientgrupper med dårlig opioidrespons. Det er derfor ønskelig med mer forskning som kan belyse hvor ofte farmakogenetisk variasjon forklarer mangelfull opioideffekt.
Den farmakogenetiske analysen av OPRM1 forklarte i vårt tilfelle fravær av terapeutisk respons av de nevnte opioidene. Gentestinformasjonen er også viktig for fremtiden: For jenta i denne artikkelen er det en utfordring dersom hun skulle få behov for akutt smertelindring senere i livet. Bruken av opioider er så godt innarbeidet ved akutte, moderate til sterke smerter at man må kjenne til den totale mangelen på effekt for å unngå at en slik pasient må gjennom en prøve og feile-periode for å oppnå smertelindring. En av hensiktene med den nye kjernejournalen er at denne type kritisk informasjon skal være tilgjengelig uansett hvilket norsk sykehus pasienten blir innlagt på. Dette krever imidlertid at leger manuelt legger inn opplysninger i systemet. Så langt er det ingen funksjonalitet som kobler informasjon fra kjernejournal (f.eks. genotype) med legemiddelforskrivning, slik at automatiske varsler blir generert som beslutningsgrunnlag for legen.
Pasienter som er homozygote for Arg181Cys-genfeilen i OPRM1-genet vil ha behov for tilrettelagt smertebehandling. Før eventuell kirurgi bør operatør og anestesilege legge en felles strategi for perioperativ håndtering og postoperativ smertelindring. Infiltrasjonsanestesi og perifere eller sentrale blokader vil være nyttig der det er mulig. Man bør ha en plan for håndtering av gjennombruddssmerter og eventuell svikt i en blokade. Utover basisanalgesi med paracetamol og/eller NSAID-preparater kan adjuvante midler som kortikosteroider og klonidin være aktuelle. For sterkere smerter vil ketamin i kombinasjon med et benzodiazepin eller små doser propofol være naturlig. På sykehus vil bruken av intravenøs ketamin i praksis ofte være begrenset til spesialavdelinger. Ved akutte tilstander med det som normalt vil være opioidkrevende smerter, er det trolig fornuftig at disse pasientene initialt får en overvåkningsplass med tett oppfølging av anestesilege eller andre med spesialkompetanse på smertebehandling.