Farmakokinetikk hos gravide
De fleste organsystemer er utsatt for fysiologiske endringer under graviditet, og mange av disse kan ha betydning for legemidlers farmakokinetikk. Nedsatt gastrointestinal motilitet og økt pH i magesekken kan påvirke absorpsjonen av legemidler. Økt totalt vanninnhold og plasmavolum kan, sammen med fallende konsentrasjoner av legemiddelbindende proteiner, medføre økt distribusjonsvolum og redusert serumkonsentrasjon av noen legemidler. Konsentrasjonen både av albumin, som binder legemidler som er svake syrer, og α1-surt glykoprotein, som binder legemidler som er svake baser, synker. Endret aktivitet i ulike levermetaboliserende enzymer kan gi reduserte, uendrede eller økte konsentrasjoner av legemidler. Både aktiviteten til cytokrom P-450 (CYP)- enzymene og til glukuroniderende enzymer vil påvirkes. Økt blodgjennomstrømning i nyrene og økt glomerulær filtrasjonsrate øker utskillingen av legemidler som har dette som primær eliminasjonsvei. En oversikt over de viktigste farmakokinetiske endringene under graviditet er vist i figur 1 (2, 6, 7, 8). Endringene vil vanligvis tilta gradvis i løpet av graviditeten, nå sitt maksimale nivå i andre eller tredje trimester og normaliseres i løpet av 1–2 uker etter fødselen (2, 9).
Ut fra kjennskap til det enkelte legemidlets farmakologiske egenskaper og de fysiologiske endringene presentert i figur 1, kan man forsøke å anslå hvordan graviditet vil påvirke legemiddelkonsentrasjonen hos mor. Som tommelfingerregel vil legemidlets eliminasjonsvei være det viktigste å ta hensyn til. Dersom legemidlet hovedsakelig skilles ut uforandret gjennom nyrene, vil serumkonsentrasjonen ofte falle ned mot halvparten under graviditeten (fig 1, panel C) (6). Dersom legemidlet hovedsakelig elimineres via lever, kan konsentrasjonsfall i samme størrelsesorden (eller større) inntreffe, men konsentrasjonen kan også forbli uendret, eller i noen tilfeller øke (6). Dette avhenger av hvilket enzym eller hvilke enzymer som er viktigst for metabolismen av det aktuelle legemidlet, fordi enzymaktiviteten endres i ulik grad og retning under graviditeten (fig 1, panel B) (6). Økt blodgjennomstrømning i leveren vil også spille en rolle for nedbrytningshastigheten av en del legemidler.
Ofte kan flere fysiologiske endringer ramme ett og samme legemiddel under graviditeten, for eksempel ved at ett legemiddelomsettende enzym hemmes mens et annet induseres (dette gjelder for eksempel det antipsykotiske midlet olanzapin (10)), eller ved at både hepatisk og renal eliminering øker (dette gjelder for eksempel det antiepileptiske midlet lamotrigin (11)). Nettoeffekten av disse endringene kan være vanskelig å forutsi, og den individuelle variasjonen kan være stor. For å kunne gi best mulig doseanbefaling til en gravid kvinne er det derfor ikke tilstrekkelig med teoretiske betraktninger rundt legemidlets farmakokinetikk. Vi trenger egne farmakokinetiske studier hos gravide, og kanskje aller helst serumkonsentrasjonsmålinger fra den aktuelle pasienten. Klinisk effekt må også følges nøye.