Immunglobulin G4
Immunglobulin G har fire subklasser (IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4). Disse subklassene har i hovedsak lik Fc-region, men små forskjeller i primærstrukturen gir subklassene ulik funksjon. IgG1 er den dominerende subklassen i serum, mens IgG4 kun utgjør om lag 5 % av den totale IgG-konsentrasjonen hos friske individer (7). Forhøyede serumnivåer av IgG4 ses hos om lag 60 % av pasientene med IgG4-relatert sykdom. Dette er et uspesifikt funn, da IgG4-forhøyelse i serum også finnes ved andre tilstander (7, 8).
IgG1 er et proinflammatorisk immunglobulin som fører til potent aktivering av makrofager og komplement. Dette gjelder også, i varierende grad, IgG2 og IgG3. IgG4 har ikke samme evne til å aktivere effektorsystemer og har derfor begrenset proinflammatorisk effekt. IgG4 kan imidlertid binde seg til, og nøytralisere, Fc-regionen til andre IgG-subklasser (7). IgG4 har derfor en netto antiinflammatorisk effekt, noe som konseptuelt kan virke paradoksalt siden IgG4-relatert sykdom kjennetegnes av nettopp inflammasjon. Dette har utfordret teorien om rollen til IgG4 i sykdommens patogenese.
En teori antyder at de høye nivåene av IgG4-positive plasmaceller er en konsekvens av, og ikke en årsak til, inflammasjonen i IgG4-relatert sykdom (1). Ifølge denne teorien skyldes vevsdestruksjonen en vedvarende aktivering av CD4-positive T-lymfocytter som igjen aktiverer fibroblaster og makrofager med resulterende fibrosedanning. Videre postuleres at utslipp av cytokiner fra aktiverte T-lymfocytter stimulerer lokale plasmaceller til å gjennomgå klasseskifte til IgG4. Ifølge denne hypotesen er IgG4-predominansen derfor sekundært til den underliggende patologiske prosessen. IgG4-relatert sykdom er en hyperinflammatorisk tilstand, og det virker plausibelt at IgG4 ikke er direkte årsaksgivende basert på proteinets manglende proinflammatoriske evner. Denne teorien er blitt utfordret av at det monoklonale anti-CD20-antistoffet rituksimab virker å være en effektiv behandling av IgG4-relatert sykdom. Gjennom antistoff-, celle- og komplementavhengige mekanismer fører rituksimab til selektiv deplesjon av B-lymfocytter, da dette er de eneste cellene som uttrykker CD20-proteinet på cellemembranen. Dette fører til reduserte nivåer av plasmaceller og følgelig nedsatt produksjon av immunglobuliner, i hovedsak IgG og IgM. Hvorfor har da B-lymfocyttdeplesjon terapeutisk effekt dersom sykdommen er mediert av T-lymfocytter, og B-lymfocytter og IgG4 ikke er involvert i patogenesen? En mulig forklaring er at det er antigenpresenterende B-lymfocytter som underholder den vedvarende aktiveringen av T-lymfocyttene, og at deplesjon av slike B-lymfocytter fører til opphør av den patologiske T-lymfocyttresponsen (9). Dette passer med teorien om at immunglobulinene kun er passive deltagere i patogenesen til IgG4-relatert sykdom.
Andre teorier rundt patogenesen til IgG4-relatert sykdom angir mastceller, basofile granulocytter, eosinofile granulocytter og plasmablaster som toneangivende deltagere. Aktivering av makrofager og komplement er også blitt postulert som en sentral mekanisme (8). Som ved andre kroniske inflammatoriske tilstander er det plausibelt at en miljøfaktor som infeksjon hos genetisk predisponerte individer fører til defekt immuntoleranse med resulterende vedvarende immunrespons (1).
Genetiske faktorer er kun delvis kartlagt, men man har identifisert kandidatgener som kan være assosiert med utvikling av IgG4-relatert sykdom med pancreasaffeksjon, inkludert HLA-allelene DRB1*0405 og DRB1*0401, samt polymorfismer i genene FCRL3 og CTLA4 som er involvert i regulering av henholdsvis B- og T-lymfocytter (7, 10).
Patogenesen til IgG4-relatert sykdom er sannsynligvis multifaktoriell og kompleks og bare delvis kartlagt.