Immunmodulerende behandling
Flere studier viser at hyppigheten av attakker synker mot slutten av svangerskapet og forbigående øker det første halvåret etter fødselen (6, 9) . I tidligere studier er det ikke funnet at graviditet påvirker fremtidig funksjonsnivå (6, 9) . Nye, potente immunmodulerende medikamenter kan ha endret dette, fordi avbrudd i behandlingen kan medføre alvorlig sykdomsaktivitet.
Ut fra føre var-prinsippet har man tradisjonelt anbefalt å seponere alle immunmodulerende medikamenter før kvinnen prøver å bli gravid, med en utvaskingsperiode avhengig av medikamentets halveringstid (10) . Dette vektlegger etter vår vurdering ensidig den potensielle risikoen for en ugunstig effekt på fosteret – som for enkelte preparater sannsynligvis er svært liten (11, 12) – og neglisjerer hensynet til kvinnens helse, som i noen tilfeller kan være stor (7, 13) .
RELIS har anbefalt at man ikke bruker Felleskatalogen for informasjon om legemidler ved graviditet og amming, fordi preparatomtalene er mer preget av jus og legemiddelmyndighetenes krav enn av medisinske vurderinger (14) . Våre anbefalinger avviker derfor i noen tilfeller fra godkjente preparatomtaler. Det australske helsedepartementets Prescribing medicines in pregnancy-database og National Institutes of Health (Lactmed og Developmental and Reproductive Toxicology Database på Toxnet) gir oppdatert og søkbar informasjon om legemiddelsikkerhet ved graviditet og amming (15, 16) .
Effekten av de fleste immunmodulerende medikamenter vil opphøre i løpet av noen uker eller måneder etter behandlingsslutt (7, 17) . Hos noen pasienter som har brukt natalizumab eller fingolimod kan sykdommen bli mer aktiv enn den var før behandlingsstart (7, 13, 17) . Overskytende sykdomsaktivitet ser ut til å være mest uttalt for natalizumab (7) og kan gjøre kvinner ekstra utsatt for den økte tendensen til aktiv sykdom etter fødselen.
Gjennomsnittlig tid for å bli gravid er om lag åtte måneder (5) , slik at mange kvinner som avbryter natalizumabbehandlingen før planlagt svangerskap, kan bli utsatt for økt sykdomsaktivitet før de blir gravide. Glatirameracetat og interferoner ser ikke ut til å beskytte mot økt sykdomsaktivitet etter avbrutt behandling med natalizuamb (14) , og det er derfor neppe en god strategi å skifte til slike preparater i forkant av planlagt svangerskap.
Natalizumab
Natalizumab
Det er i dyrestudier ikke vist at natalizumab er teratogent (6) . I en ny amerikansk registerstudie av kvinner med multippel sklerose og Crohns sykdom som hadde fått natalizumab tre måneder eller mindre før graviditeten, fant man alvorlige misdannelser hos 16 av 316 levendefødte barn (5,1%), uten at det var noe mønster som pekte i retning av en spesifikk fosterskadelig effekt (18) .
Forekomsten av misdannelser var likevel høyere enn forventet ut fra forekomsten i en populasjonsbasert amerikansk database (2,7%), mens antallet spontanaborter var som i normalbefolkningen. De aller fleste pasientene i studien hadde avsluttet natalizumabbehandlingen før eller umiddelbart etter at de hadde merket at de var gravide.
En tysk registerstudie med rundt 100 kvinner som hadde brukt natalizuamb i første trimester viste ikke økt forekomst av misdannelser hos barna (19) . En liten kohortstudie av kvinner som fikk natalizumab i siste trimester viste ikke andre ugunstige effekter enn milde og forbigående hematologiske avvik hos barna (20) .
Selv om antallet graviditeter hos mennesker er for få til at man kan trekke sikre konklusjoner, er det blitt foreslått at pasienter med aktiv sykdom før oppstart av natalizumab bør få anledning til å stå på medikamentet frem til de blir gravide, og i særskilte tilfeller gjennom hele eller deler av svangerskapet (6) . Man kan da vurdere å forlenge intervallet mellom infusjonene for å minske eksponeringen for fosteret. Dette ser ikke ut til å redusere behandlingseffekten (21) . Nytten av behandlingen, som er stor hos kvinner med aggressiv sykdom, må i hvert tilfelle veies mot den potensielle risikoen for barnet.
Alemtuzumab og rituksimab
Alemtuzumab og rituksimab
Alemtuzumab og autolog stamcelletransplantasjon er induksjonsbehandlinger som gir langvarig effekt på immunsystemet etter at medikamentene er eliminert fra kroppen (22) . Kvinnen kan således bli gravid etter en utvaskingsperiode på noen måneder og er beskyttet under graviditeten og ammeperioden – uten at fosteret eller barnet eksponeres for medikamenter.
Alemtuzumab dreper både T- og B-celler og gir betydelig risiko for tyreoiditt, med hyper- og hypotyreose i flere år etter behandling (22) . Stoffskiftet må derfor kontrolleres hyppig under svangerskapet. Monoklonale antistoffer rettet mot B-celler har god effekt mot multippel sklerose, uten å gi den samme tendensen til tyreoiditt.
Rituksimab er ikke godkjent for bruk mot multippel sklerose, men brukes hyppig utenfor indikasjon mot sykdommen i Sverige (23) . Et annet B-celleantistoff – ocrelizumab – forventes å bli registrert som behandling mot multippel sklerose i 2017 (22) .
Betainterferon og glatirameracetat
Betainterferon og glatirameracetat
De tradisjonelle injeksjonspreparatene med betainterferon og glatirameracetat gir moderat beskyttelse mot sykdomsaktivitet og brukes fortsatt av mange fertile kvinner. Erfaringene med bruk under graviditet omfatter minst 1 500 tilfeller for betainterferon og minst 400 for glatirameracetat (6) . Dette er mer enn for de andre medikamentene, men likevel relativt begrenset, ettersom de fleste hadde avsluttet behandlingen tidlig i svangerskapet.
Preparatene regnes som relativt trygge under graviditet (4, 6, 9) , noe som nylig ble bekreftet i prospektive kohortstudier (24, 25) . Vi anbefaler at kvinnen kan bruke medikamentene frem til hun blir gravid og, etter individuell vurdering, også gjennom svangerskapet.
Paradoksalt nok sier preparatomtalen i Felleskatalogen at medikamentet med den mest fordelaktige vurderingen fra Food and Drug Administration (FDA) (glatirameracetat) ikke kan brukes under graviditet, men man åpner for at flere preparater med en mer ugunstig eller usikker vurdering (natalizumab, dimetylfumarat, interferoner) kan brukes.
Teriflunomid, dimetylfumarat og fingolimod
Teriflunomid, dimetylfumarat og fingolimod
Perorale medikamenter er nylig blitt tilgjengelig mot multippel sklerose. To av disse (teriflunomid og fingolimod) er teratogene hos forsøksdyr, mens dette ikke er observert for dimetylfumarat (10) .
Teriflunomid har en halveringstid på flere måneder, og med mindre det fjernes med forsert eliminasjon, kan det gå inntil to år før preparatet er eliminert (26) . Den eneste publiserte rapporten med humane data omfattet 70 graviditeter der fosteret ble eksponert for midlet. Av disse endte 29 med provosert abort og 27 med at det ble født et levende barn. Ingen av disse hadde alvorlige misdannelser (27) .
Food and Drug Administration har vurdert at teriflunomid har den mest ugunstige og usikre sikkerhetsprofilen ved graviditet (10) . Kvinner som bruker midlet og ønsker å bli gravide eller blir utilsiktet gravide, bør bruke forsert eliminasjon med aktivt kull eller kolestyramin og deretter få fastslått at medikamentet er eliminert gjennom en blodprøve som administreres av importøren.
For fingolimod er det publisert data for 66 svangerskap der fosteret ble eksponert in utero (28) . Fem av disse hadde unormal utvikling, inkludert et barn med akrani, som døde to dager etter fødselen. Tallene er for små til å kunne fastslå eller avkrefte at fingolimod gir økt forekomst av misdannelser (29) , men de understreker viktigheten av at kvinner som bruker midlet bør anvende effektiv prevensjon (30) . Siden en betydelig andel svangerskap ikke er planlagt, bør denne problemstillingen vektlegges og diskuteres med alle fertile kvinner ved valg av terapi.
Med mulig unntak for teriflunomid, der det foreligger svært lite humane data og prekliniske studier viser teratogenisitet, er risikoen for fosterskade etter eksponering for de immunmodulerende medikamentene etter vårt skjønn så lav at den i seg selv ikke er indikasjon for provosert abort. Verdien av tidlig ultralydundersøkelse er usikker.