Diskusjon
Ulcerøs kolitt er en inflammatorisk tarmsykdom som affiserer tykktarm i variabel utstrekning, med en insidens på 14 tilfeller per 100 000 (2). Basisbehandlingen er 5-aminosalisylsyrepreparater som mesalazin. Mange har i tillegg behov for kortikosteroider i perioder med moderat til alvorlig sykdomsaktivitet.
Pasienten ble innlagt med mistanke om økende sykdomsaktivitet av sin ulcerøse kolitt. Ved økende sykdomsaktivitet forekommer vanligvis hyppige tarmtømminger. Avføringen kan også være blodtilblandet. Kolitt med feber indikerer betydelig sykdomsaktivitet. Hos den aktuelle pasienten var det ved innleggelsen mistanke om aktiv kolitt med bakteriell superinfeksjon. Bakteriell superinfeksjon ble ikke bekreftet ved fecesdyrking, og fekal kalprotektin var tilnærmet normal, noe som indikerte normal slimhinne i tykktarmen. Det forelå derfor ikke holdepunkter for å mistenke aktiv ulcerøs kolitt. Det var rimelig å anta at hans febrile pancytopeni og hepatitt skyldtes kompliserende tilstander som ikke var direkte knyttet til aktiv kolitt.
Behandling med aminosalisylater er hjørnesteinen i behandlingen av ulcerøs kolitt. Bivirkningsprofilen til aminosalisylatene er gunstig, men siden det er beskrevet sjeldne tilfeller av pancytopeni og hepatitt (3) kunne dette medikamentet også med fordel blitt seponert hos vår pasient. Immunsupprimerende behandling med tiopuriner i form av peroral azatioprin eller 6-merkaptopurin blir ofte anvendt som ledd i langtidsbehandling dersom pasienten ikke responderer på basismedikasjon med aminosalisylater, eller behøver vedvarende/repetert steroidbehandling for å opprettholde remisjon (4).
Azatioprin er et prodrug som omdannes i leveren til 6-merkaptopurin, og via flere metabolske trinn til den biologiske aktive metabolitten 6-tioguaninnukleotid (6-TGN). Purinsyntesen hemmes, og prolifererasjon av T- og B-lymfocytter blir forhindret (5). Medikamentet har en variabel metabolisme og kan medføre en rekke bivirkninger, hvorav kvalme, oppkast, slapphet, utslett, feber og leddsmerter forekommer hyppig. Opptil 20 – 25 % av pasientene avslutter behandlingen grunnet intoleranse (6). Mer alvorlige, men sjeldne, bivirkninger inkluderer pankreatitt, hepatitt, nyresvikt og beinmargssuppresjon. Det er dokumentert en viss fare for ikke-melanom hudkreft, lymfomutvikling, inkludert hepatosplenisk T-cellelymfom, særlig hos menn under 40 år (7). Ved oppstart av behandlingen tilrådes ukentlig blodprøvekontroll de første 3 – 4 uker, og deretter om lag hver tredje måned så lenge medikamentet benyttes. I tillegg tilrådes jevnlige 6-TGN-serumspeilmålinger (5).
Hos vår pasient kunne både feber, pancytopeni og hepatitt forklares av azatioprinbruk, og dette kan oppstå både tidlig (dager – måneder) eller sent (måneder – år) etter behandlingsstart (6). Medikamentet ble derfor seponert ved innkomst. Olanzapin er et antipsykotikum som kan gi pancytopeni (8), og det kan muligens også være hepatotoksisk (9). Man valgte å ikke seponere olanzapin på grunn av antatt risiko for forverring av pasientens bipolare lidelse.
Fjerde innleggelsesdøgn ble det påvist betydelig hyperferritinemi. Selv om dette isolert sett kan skyldes hepatocellulær skade, hemokromatose, nyresvikt eller hematologisk malignitet, ledet dette, sammen med febril pancytopeni, mistanken mot hemofagocytisk lymfohistiocytose. Tilstanden er tidligere beskrevet utfyllende i Tidsskriftet (10). Ferritin over 10 000 μg/l angis i en rapport å være 90 % sensitivt og 98 % spesifikt for hemofagocytisk lymfohistiocytose i pediatriske pasienter (11), mens man i en annen studie fant begrenset diagnostisk verdi blant voksne pasienter (12). Diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytose stilles på bakgrunn av diagnostiske kriterier (ramme 1), hvor minst fem av åtte kriterier må foreligge for å sannsynliggjøre tilstanden. Pasienten i denne kasuistikken oppfylte fem kriterier – feber, splenomegali, pancytopeni, hyperferritinemi og hemofagocytter i beinmargsaspirat.
Hemofagocytisk lymfohistiocytose er en potensielt livstruende tilstand som oppstår hos om lag 1 av 1 000 000 personer årlig, og er forårsaket av dysfunksjonell immunhomeostase, som medfører vedvarende hyperaktivering av makrofager (13, 14). Makrofager skiller ut store mengder cytokiner, som kan forklare de kliniske og biokjemiske manifestasjonene ved hemofagocytisk lymfohistiocytose. Tilstanden kan være genetisk betinget (primær hemofagocytisk lymfohistiocytose), eller oppstå sekundært til autoimmun sykdom, immunsuppresjon, malignitet eller infeksjon (sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose) (15).
Hos vår pasient ble det påvist en systemisk CMV-infeksjon, som ut fra serologimønsteret kan ha vært en primærinfeksjon. Nyere litteratur angir at behandling av utløsende årsak til antatt sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose er av kritisk betydning (13). Oppstart av hemofagocytisk lymfohistiocytose-rettet behandling er kun indisert for de av pasientene som opplever suboptimal effekt og/eller forverring under behandling av utløsende årsak. I tråd med dette valgte man å behandle hans CMV-infeksjon som var antatt utløsende faktor for hemofagocytisk lymfohistiocytose. Spesifikk behandling av hemofagocytisk lymfohistiocytose med etoposid og deksametason ble vurdert fortløpende.
Hos pasienter med infIammatorisk tarmsykdom er det i litteraturen beskrevet fatale tilfeller av hemofagocytisk lymfohistiocytose under azatioprinbehandling, hvor det tilkommer interkurrent EBV-infeksjon (16). Lignende alvorlige forløp med hemofagocytisk lymfohistiocytose er beskrevet med CMV-viremi som utløsende faktor, selv om tarmsykdommen var i remisjon under azatioprinbehandlingen (17). Dette passer godt med sykehistorien i vår kasuistikk.
Man antar at kombinasjonen av kronisk inflammasjon og immunsuppresjon, primært i form av tiopuriner, men også kombinasjon av tiopuriner og biologiske legemidler eller steroider, kan disponere for utvikling av hemofagocytisk lymfohistiocytose (18, 19). I forbindelse med akutt virusinfeksjon, som cytomegalovirus eller Epstein-Barr-virus, kan azatioprin bidra til å utløse sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Selv om tilstanden er sjelden, er sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose ved inflammatorisk tarmsykdom en alvorlig tilstand med høy mortalitet, angitt til 30 % (20).
Hemofagocytisk lymfohistiocytose er omtalt i retningslinjene til den europeiske Crohns- og kolittorganisasjonen (ECCO), men det tilrådes ikke rutinemessig screening av EBV- og CMV-serologi før oppstart av behandling (21).
I en systematisk oversikt fra 2013 (19) ble halvparten (19 av 37 tilfeller) av hemofagocytisk lymfohistiocytose-episodene ved infIammatorisk tarmsykdom utløst av primærinfeksjon av Epstein-Barr-virus eller cytomelgalovirus. Det kan derfor være hensiktsmessig å avstå fra tiopurinbehandling hos pasienter med infIammatorisk tarmsykdom som er EBV- eller CMV-naive.
Med denne kasuistikken ønsker vi å minne om viktigheten av en sjelden, men potensielt livstruende tilstand, som kan forekomme hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom som mottar immunsupprimerende behandling, og da spesielt tiopuriner. Kombinasjonen av feber, pancytopeni og meget høy ferritin (> 10 000 μg/l) hos tiopurinbehandlede pasienter bør henlede mistanken mot hemofagocytisk lymfohistiocytose. Tidlig diagnostikk er avgjørende grunnet tilstandens høye mortalitet.