Indikasjoner for HMAS-behandling ved lymfomer i perioden 1987 – 2012
Figur 2 (12) – (22) gir en oversikt over studiene og indikasjoner for HMAS-behandling ved lymfomer i Norge fra 1987 og frem til i dag. Slik lymfombehandling ble etablert på Radiumhospitalet i 1987 med tre fase 2-studier for henholdsvis for Hodgkins lymfom (ikke publisert), svært aggressive lymfomer (13) og tilbakefall av aggressive lymfomer (16).
Fra 1996 deltok Radiumhospitalet i en tysk fase 3-studie hvor pasienter med residiv av avansert og/eller høyrisiko Hodgkins lymfom ble randomisert til enten HMAS-behandling eller standard kjemoterapi uten stamcellestøtte (12). Denne studien viste signifikant bedre sykdomsfri overlevelse for gruppen som hadde fått HMAS-behandling (55 % mot 34 % etter tre år). Tilsvarende gevinst ved behandlingen for residiv av Hodgkins lymfom var også vist i en mindre, randomisert studie (24). Disse to studiene er hovedgrunnlaget for dagens etablerte indikasjon for HMAS-behandling ved residiv av Hodgkins lymfom innen to år, ved manglende respons på primærbehandling eller ved andre eller senere residiv (3, 25, 26).
I fase 2-studien som inkluderte pasienter med Burkitts lymfom medførte HMAS-behandling som konsolidering i første remisjon en vesentlig forbedret femårs progresjonsfri overlevelse – fra 31 % til 71 % sammenliknet med historiske kontrollpersoner behandlet med standard CHOP-basert kjemoterapi alene (13). Etter hvert er primærbehandlingen av Burkitts lymfom blitt kraftig forbedret med intensiverte kjemoterapikurer, slik at HMAS-behandling i første remisjon ikke lenger gir noen overlevelsesgevinst (13). Derfor er behandlingen nå anbefalt kun ved primær kjemoresistens eller residiv av Burkitts lymfom (3, 25, 27).
For lymfoblastisk lymfom er fortsatt HMAS-behandling i første remisjon det alternativet vi anbefaler i Norge, basert på funnene fra en internasjonal randomisert multisenterstudie fra perioden 1992 – 97, der også norske pasienter ble inkludert. Denne studien viste bedret treårs sykdomsfri overlevelse ved HMAS-behandling sammenliknet med vedlikeholdsbehandling i tradisjonelle doser (14).
HMAS-behandling for diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) i annen remisjon ble etablert som standard i Norge i 1995 (23), basert på flere fase 2-studier (16, 28) og en fase 3-studie (29). Nytten av behandlingen også i første remisjon har vært undersøkt – uten at det er funnet at dette har gitt bedre responsrater eller høyere overlevelse (15, 30). HMAS-behandling er derfor ikke standard prosedyre for diffust storcellet B-cellelymfom i første remisjon (3, 25, 27).
Den tidligere nevnte fase 2-studien for residiv av aggressive lymfomer inkluderte også ti pasienter med transformerte lymfomer i perioden 1989 – 93 (16). Fra 1999 til 2004 ble pasienter med transformerte lymfomer inkludert i en prospektiv fase 2-studie ved fem norske universitetssykehus der HMAS-behandling ble gitt i første remisjon (17). Resultatene var gode sammenliknet med historiske kontrollpersoner, og sammenholdt med data fra flere retrospektive analyser bidro studien til at HMAS-behandling er en mulighet ved transformerte lymfomer (3, 27).
Modne T-cellelymfomer er en heterogen gruppe sjeldne lymfomer med aggressivt klinisk bilde og dårlig prognose (31). HMAS-behandling ble for denne gruppen i årene 1990 – 2000 gitt ved kjemosensitivt residiv (19). Fra 2001 til 2007 ble pasienter med flere typer av modne T-cellelymfomer inkludert i en prospektiv fase 2-studie i regi av Nordisk lymfomgruppe hvor de fikk HMAS-behandling i første remisjon. Denne studien viste gode resultater – femårs totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse på henholdsvis 51 % og 44 % (18). Studien bekreftet resultatene fra en mindre tysk fase 2-studie (32). Dette regimet er nå ansett som et etablert behandlingsalternativ for systemiske varianter av modne aggressive T-cellelymfomer (3, 25, 27).
For mantelcellelymfom (stadium II-IV) har Nordisk lymfomgruppe gjennomført tre prospektive fase 2-studier med HMAS-behandling i første remisjon (MCL-1,-2 og -3). Resultatene fra MCL-1 (pasienter inkludert 1996 – 2000) var skuffende og ikke vesentlig bedre enn for historiske kontrollpersoner behandlet med standard kjemoterapi alene. En forklaring på dette var at få pasienter oppnådde god remisjon av induksjonsbehandlingen med doseintensivert CHOP (maksi-CHOP) uten rituximab (21). I MCL-2-studien (inklusjon i perioden 2000 – 06) ble både høydose cytarabin og rituximab lagt til induksjonsbehandlingen. Dette førte til økt remisjonsrate – fra 76 % i MCL-1 til 96 % i MCL-2 samt median totaloverlevelse på over ti år sammenliknet med tidligere tre år (21, 22). Basert på resultatene fra MCL-2-studien og en tysk randomisert studie (33) er HMAS-behandling i dag regnet som etablert prosedyre ved mantelcellelymfom i første remisjon (3, 25, 27).
En randomisert europeisk multisenter fase 3-studie med norsk deltakelse der pasienter med residiv av follikulært lymfom var inkludert, ble gjennomført i perioden 1993 – 97. Det ble rekruttert færre pasienter enn ønsket, men det var høyere progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse etter HMAS-behandling enn etter standard kjemoterapi (20). HMAS-behandling har siden vært en mulighet for pasienter med residiv av follikulært lymfom (3, 25, 27, 34).
Per i dag er altså HMAS-behandling etablert prosedyre eller en mulighet ved en rekke kliniske situasjoner hos lymfompasienter. Oppdaterte retningslinjer ligger på Helsedirektoratets nettsider (3).