Nevroprotektiv behandling ved fødselsasfyksi

Anne Lee Solevåg, Britt Nakstad Om forfatterne
Artikkel

Fødselsasfyksi forårsakes av en rekke tilstander som oppstår i perinatalperioden og som fører til hypoksi, iskemi, hyperkapni og metabolsk acidose (1). Symptomer og funn som tyder på fødselsasfyksi inkluderer hypoksisk iskemisk encefalopati (HIE) med (sub)kliniske kramper og redusert bevissthetsnivå. Årsaker til fødselsasfyksi er fremstilt i tabell 1. Fødselsasfyksi forekommer ved 1 – 10 per 1 000 fødsler, med ulik forekomst i ulike deler av verden (2). Globalt forårsaker tilstanden mer enn 800 000 årlige dødsfall i nyfødtperioden, og en betydelig andel av de barna som overlever får senskader som cerebral parese og epilepsi (3).

Tabell 1  Noen årsaker til fødselsasfyksi, inndelt i tilstander før (antepartum), under (intrapartum) og etter fødselen (postpartum) (2)

Antepartum

Intrapartum

Postpartum

Avklemming av navlesnoren

Avklemming av navlesnoren

Respirasjonsdepresjon pga. opiater i mors sirkulasjon

Anemi

Anemi

Luftveisobstruksjon

Blødning

Blødning

Medfødt sepsis

Uterushyperaktivitet

Uterushyperaktivitet (f.eks. som følge av overstimulering)

Medfødte hjertefeil og lungeanomalier

Placentaløsning

Placentaløsning

Placentadysfunksjon

Uterusruptur

Fødselsdystoki

Traumatisk forløsning/fødselstraume

De nevrologiske skademekanismene etter fødselsasfyksi deles skjematisk inn i tre metabolske faser (4) (fig 1) (5, 6), og målet med behandlingen er å begrense pågående celleskade. Hypoksi fører til en primær energisvikt (fase 1), men kort tid etter reoksygenering gjenopprettes aerob metabolisme og cellefunksjoner (fase 2). En kaskade av cellulære mekanismer (7, 8) fører imidlertid til at etter denne såkalte «latensfasen» på 6 – 24 timer begynner mitokondriell energiproduksjon igjen å svikte. Denne sekundære energisvikten (fase 3) varer i 24 – 48 timer etter den hypoksiske hendelsen. Skaden som skjer i denne fasen er betydelig (9). Nevroprotektiv behandling rettet mot «latensfasen» kan begrense den sekundære nevronskaden ved fødselsasfyksi (5) (fig 1). Ny kunnskap om cellulære reparasjonsmekanismer kan dessuten åpne for behandlingsformer som ikke bare begrenser skade, men også kan reparere defekter i det umodne nervesystemet (10).

/sites/tidsskriftet.no/files/2012--T-12-0120-01-Over.svg

Figur 1  De tre metabolske fasene etter fødselsasfyksi. Ved å sette inn tiltak i latensfasen kan den sekundære energisvikten med påfølgende skade begrenses. Latensfasen blir derfor også kalt «mulighetenes vindu» (5, 6)

Formålet med denne artikkelen er å gi en oversikt over etablerte tiltak for å begrense nevrologisk skade etter fødselsasfyksi. Siden disse er få, presenteres også et utvalg foreslåtte strategier som virker lovende for fremtidig behandling av fødselsasfyksi.

Kunnskapsgrunnlag

Vi har søkt i databasene Medline og Cochrane Library med søkeordene «perinatal asphyxia», «asphyxia neonatorum», «hypoxic ischemic encephalopathy» OR «hypoxia-ischemia, brain»; «treatment», «therapeutics» OR «neuroprotective agents» AND «infant, newborn». Det ble ikke gjort avgrensninger med hensyn til publikasjonenes alder. Kun publikasjoner på engelsk ble inkludert. Søket ble avsluttet 9.12. 2011. Et overveldende antall potensielle behandlinger ble identifisert. På grunnlag av diskusjoner med ledende fagpersoner innen nyfødtmedisinsk forskning, publiserte abstrakter fra internasjonale barnelegekongresser i 2011 og publikasjoner fra egen forskningsgruppe presenterer vi de intervensjonene som etter en skjønnsmessig vurdering er mest lovende. Med utgangspunkt i forskning ved eget institutt har vi i tillegg tatt med mer innovative metoder som cellebasert behandling og mekanismer for DNA-reparasjon. Disse metodene omtales i 44 Medline indekserte artikler og en Cochrane-oversikt fra vårt litteratursøk. De resterende referansene i denne artikkelen er generelle om asfyksi og mekanismer og omhandler ikke nevroproteksjon spesielt.

Resultater

Mekanismene som fører til celleskade etter fødselsasfyksi er skjematisk fremstilt i figur 2 (11). Nevroprotektive strategier deles i det følgende inn etter hvor i denne kjeden de virker. For enkelhets skyld presenteres hver strategi under én overskrift selv om mange behandlinger har flere virkningsmekanismer. I tillegg er strategiene kategorisert som ikke-medikamentelle, medikamentelle eller cellebaserte.

/sites/tidsskriftet.no/files/2012--T-12-0120-02-Over.svg

Figur 2  Skjematisk presentasjon av noen av mekanismene for nevrologisk skade etter fødselsasfyksi. Ved hypoksi frigjøres jern fra sin binding til proteiner. Fritt jern (Fe2+) reagerer med hydrogenperoksid (H₂O₂ ) og danner det toksiske hydrokylradikalet (OH.) (fentonreaksjon) (11). NMDA = N-metyl-D-aspartat

Ikke-medikamentell behandling

Generelt. Forebygging gjennom god fødselsomsorg samt adekvat behandling og stabilisering like etter fødselen er viktig. Eksperimentelle og kliniske studier har vist at hyperoksi etter fødselsasfyksi forverrer skade både hos dyr og mennesker (12, 13). Siden bruk av ekstra oksygen ved gjenopplivning etter asfyksi heller ikke bedrer kortsiktig utfall klinisk eller eksperimentelt (14, 15), bør man derfor unngå hyperoksi og kanskje til og med tilstrebe moderat hypoksemi (16).

Hypotermi. Hypotermibehandling ved moderat til alvorlig fødselsasfyksi er blitt etablert behandling (17). Studier har vist at hypotermi reduserer cellulært energiforbruk (18), anaerob metabolisme og danning av frie radikaler (19). Hypotermi reduserer også frigjøring av glutamat (19) og proapoptotiske faktorer (6). Hypotermibehandling av nyfødte i Norge er en sentralisert oppgave og gjennomføres etter standardisert protokoll fra de store randomiserte kliniske hypotermistudiene (20 – 22). Alle fødesteder skal ha rutiner for overflytting til regionalt kjølesenter av nyfødte med gestasjonsalder ≥ 36 uker med moderat til alvorlig fødselsasfyksi, selv om randomiserte kliniske studier har vist best effekt ved moderat asfyksi (23). Nedkjøling skal påbegynnes innen seks timer etter den hypoksiske hendelsen (i praksis oftest fra fødselstidspunktet) og kan foregå ved nedkjøling av hele kroppen eller selektiv nedkjøling av hodet. Ved helkroppshypotermi som praktiseres i Norge, tilstrebes såkalt moderat hypotermi definert som rektaltemperatur på 33,5 °C i 72 timer før gradvis gjenoppvarming.

Medikamentell behandling

Antioksidanteffekt. Allopurinol brukes til å behandle urinsyregikt og hemmer hypoksantinkatabolismen som genererer frie radikaler etter hypoksi/iskemi (24) (fig 2). Allopurinol virker også ved direkte å nøytralisere frie radikaler og binde fritt jern som frigjøres fra proteiner ved hypoksi (25). Fritt jern reagerer med hydrogenperoksid og danner toksiske hydroksylradikaler (11).

En Cochrane-oversikt fra 2010 (26) inkluderte tre randomiserte kliniske studier (24, 27, 28). Allopurinol gitt intravenøst innen henholdsvis to og fire timer etter fødselen i en total dose på 40 mg/kg førte i disse studiene ikke til reduksjon i dødelighet, anfallshyppighet eller antall patologiske funn ved cerebrale bildeundersøkelser i nyfødtperioden. Allopurinolbehandling reduserte imidlertid forekomst av det kombinerte utfallet av død og alvorlig handikap ved fire til åtte års alder når barna med mest alvorlig asfyksi ble ekskludert fra analysen (29). En klinisk studie av antenatal allopurinol pågår (30).

N-acetylcystein brukes som slimløsende behandling og ved paracetamoloverdosering. N-acetylcystein hevdes å krysse placenta og blod-hjerne-barrieren (31), kan trygt brukes i svangerskapet (32) og er en kilde til L-cystein som er nødvendig for danningen av den endogene antioksidanten glutation (31). Studier på nyfødt gris har vist at N-acetylcystein gitt som intravenøs bolus på 150 mg/kg eller 30 mg/kg henholdsvis ti eller fem minutter etter oppstart av reoksygenering etterfulgt av 100 mg/kg/time eller 20 mg/kg/time reduserer oksidativt stress etter hypoksi/iskemi og bedrer systemisk og cerebral hemodynamikk (33, 34).

Glutamatantagonister. Xenon er en glutamat N-metyl-D-aspartatreseptorantagonist (NMDA-reseptorantagonist) og har nevroprotektive effekter både in vitro (35) og in vivo (7). Inhalasjon av 50 % xenon i 18 timer kombinert med terapeutisk hypotermi er i klinisk utprøvning (Marianne Thoresen, upublisert foredrag, Pediaterdagene 2012).

I tillegg til nevroproteksjon stabiliserer xenon kardiovaskulære funksjoner (36) og beskytter myokard (37).

En stor ulempe ved xenon er at gassen er sjelden og dyr. Forskere som studerer xenoninhalasjon hos nyfødte har derfor utviklet systemer for resirkulasjon av gassen i en lukket krets (38).

Antiinflammatorisk behandling. Erytropoetin (EPO) er et hematopoetisk hormon og har også reseptorer utenfor hematopoetisk vev, inkludert hjernen (39).

I tillegg til å ha antiinflammatorisk effekt kan EPO redusere hjerneskade etter hypoksi via redusert NO-produksjon (40), hemmet glutamattoksisitet (41) og redusert lipidperoksidering (42). Dessuten stimuleres og moduleres nevronale antiapoptotiske mekanismer, angiogenese og nevrogenese (43).

300 enheter/kg eller 500 enheter/kg rekombinant EPO gitt subkutant innen 48 timer etter fødselen har vist seg å bedre nevrologisk utfall etter fødselsasfyksi, med mest uttalt effekt hos jenter (44). Høyere doser (2 500 enheter/kg) gitt innen 4 – 6 timer til nyfødte med mild/moderat hypoksisk iskemisk encefalopati har dessuten hatt positiv effekt på anfallskontroll, EEG-bakgrunnsaktivitet og nevrologisk utvikling ved seks måneders alder (45). Man gjennomfører nå studier av EPO kombinert med hypotermibehandling.

Cellebasert behandling

Stamcellebehandling. Stamcellebehandling kan gis via stimulering av endogene stamceller eller ved transplantasjon av eksogene stamceller. Det foreligger teoretisk og dyreeksperimentelt rasjonale for at administrering eller stimulering av nevrotrofe faktorer/vekstfaktorer som EPO, insulinliknende vekstfaktor (insulin-like growth factor) og hjernederivert nevrotrofisk faktor (brain derived neurotrophic factor) kan redusere hjerneskade etter fødselsasfyksi (46 – 49). Mesenkymale stamceller fra navlesnorsblod er muligens det mest lovende alternativet for eksogen stamcellebehandling av hjerneskade etter fødselsasfyksi (50).

DNA-reparasjonsenzymer. Hypoksi fører til skade på DNA-baser. Endogene reparasjonsmekanismer involverer DNA-reparasjonsenzymer inkludert DNA-glykosylaser. Seiersted og medarbeidere har nylig publisert en studie av DNA-glykosylasen NEIL-3 (endonuclease VIII-like 3) (10). I denne studien hadde NEIL-3-knockoutmus redusert evne til regenerasjon av skadet hjernevev, sannsynligvis både ved redusert proliferasjon av nevronale forløpere og ved hemmet evne til differensiering til modne nerveceller. Disse funnene gir kunnskap som kan danne grunnlaget for behandling rettet mot endogene reparasjonsmekanismer.

Diskusjon

Hypotermi er i dag den eneste nevroprotektive behandlingen med dokumentert effekt og trygghetsprofil i randomiserte kliniske studier (20 – 22). Man må imidlertid behandle 8 – 9 pasienter for at én skal overleve uten moderate til alvorlige sekveler (Number needed to treat, NNT), og nesten halvparten av alle hypotermibehandlede barn får permanent nevrologisk skade (23). Det er derfor behov for å optimalisere denne behandlingsformen for eksempel ved å starte nedkjøling tidligere, endre dybde (temperatur) ved nedkjøling og/eller gi tillegg av potenserende medikamenter.

Preklinisk og klinisk forskning fokuserer nå på additive eller synergistiske effekter av hypotermi i kombinasjon med annen nevroprotektiv behandling (51, 52). Hypotermi endrer skademekanismene etter fødselsasfyksi, så vel som medikamenters farmakokinetikk og farmakondynamikk. Optimalt tidsvindu, doser og eventuelle bivirkninger er derfor viktig å studere nøye in vitro og i dyrestudier før kliniske studier.

Kombinasjon av behandlingsmetoder rettet mot ulike skademekanismer kan være nødvendig for å oppnå best mulig utfall etter fødselsasfyksi. I dag er xenon-, EPO- og allopurinolbehandling mest overbevisende, og randomiserte kliniske studier er på vei. Cellebaserte behandlingsformer og behandling rettet mot antioksidantforsvar virker også lovende og kan bli viktige i fremtidig behandling av asfyksirammede barn.

Anbefalte artikler