Skal genfunn ved genomforskning meldes tilbake til deltakerne?

Kristin Solum Steinsbekk, Berge Solberg Om forfatterne
Artikkel

Illustrasjon Stein Løken

Genomforskning, dvs. bruk av eksom- eller helgenomsekvenseringsteknologier, er nå på full fart inn i både medisinsk forskning og diagnostikk. Dette har ført til en intens etisk debatt i internasjonale og nasjonale ekspertfora om hvordan denne teknologien skal håndteres. Eksempelvis har temaet helgenomsekvensering vært diskutert på de fleste nemndsmøter i Bioteknologinemnda mellom 2010 og 2012 (B. Solberg, personlig meddelelse).

Genomforskning genererer mye større og mer omfattende datasett enn genanalysene som har vært benyttet til nå. Teknologien kan i prinsippet avdekke alle store og små forskjeller i genomet i sin helhet. Om dette forskningsmessig er et fremskritt, er det etisk sett en utfordring: Man kan nemlig som forsker – tilsiktet eller utilsiktet – risikere å sitte med genetisk informasjon av betydning for den enkelte deltaker. Om det er et moralsk imperativ å returnere forskningsgenerert risikoinformasjon til individuelle forskningsdeltakere eller ei – kall det gjerne tilbakemelding – har de siste årene fått stor akademisk oppmerksomhet. Implementeres dette i praksis kan det få direkte konsekvenser for enkeltindivider, forskning og samfunn. I denne artikkelen presenteres de mest fremtredende argumentene fra debatten for og imot tilbakemelding.

Kunnskapsgrunnlag

For å få en oversikt over internasjonal akademisk litteratur som omhandler gen- og genomanalyser ble søkemotorene PubMed og Google Scholar benyttet. De ulike søkekriteriene som er brukt er vist i tabell 1. Ulike kombinasjoner av ord og uttrykk, ett fra hver av gruppene 1,2 og 3, ble brukt i et enkelt søk. I andre søk ble ordene i gruppe 4 og 5 lagt til de ulike kombinasjonene, enten hver for seg eller sammen. Dette ble gjort, fordi en standardisert ordbruk mangler.

Tabell 1  Søkekriterier ved litteratursøk

For å identifisere artikler om etiske utfordringer ved gen- og genomanalyser generelt og tilbakemelding spesielt ble ulike kombinasjoner av ord og uttrykk brukt i litteratursøk i PubMed og Google Scholar. I et enkelt søk ble alltid ett ord eller uttrykk fra henholdsvis gruppe 1, 2 og 3 benyttet, i flere tilfeller også i kombinasjon med ord fra gruppe 4 og 5

Gruppe 1

Gene, genetic, genome, genomic, DNA

Gruppe 2

Incidental, incidental findings, research results, results, information, unexpected findings

Gruppe 3

Feedback, return, disclose, report

Gruppe 4

Ethics, ethical

Gruppe 5

Research

Antallet artikler som omhandler etiske utfordringer ved gen- og genomanalyser generelt og tilbakemelding spesielt har økt betydelig de siste årene (fig 1). 266 artikler ble identifisert som relevante. Disse ble registrert i en egen database. Sammendrag og artikler ble systematisk gjennomgått. Hovedargumentene «for» eller «imot» tilbakemelding i de undersøkte artiklene ble identifisert og presentert.

Figur 1  Antall identifiserte publikasjoner (2000 – 12) som tar opp tilbakemelding av forskningsresultater generelt eller utilsiktede funn spesielt som et av de viktigste etiske utfordringene med gen- og genomforskning

Argumenter for tilbakemelding

En sentral moralsk intuisjon hos samtlige som argumenter for tilbakemelding til deltakere i forskningen, synes å være at vi har en plikt til å redde liv eller forhindre alvorlig sykdom når vi har mulighet til det. Scanlon (1) og Miller og medarbeidere (2) har kalt dette for «the rescue principle». Om vi på norsk oversetter dette til «redningsplikten», så er spørsmålet hvor mange genetiske varianter som kan hevdes å være av en slik art at det «står om liv» for den enkelte forskningsdeltaker. Om vi derimot oversetter det til «hjelpeplikten», så åpner det seg et litt større landskap av genetiske varianter som kan tenkes å være til hjelp for den enkelte å kjenne til (3, 4).

Poenget er uansett at internasjonale fagfolk som argumenterer ut fra en rednings- eller hjelpeplikt, lander på at objektive kriterier knyttet til klinisk nytteverdi, kan avgjøre debatten om tilbakemelding. Høy klinisk nytteverdi bør tilsi tilbakemelding om individuelle funn, mens lav klinisk nytteverdi tilsier ingen tilbakemelding, hevdes det. Et annet engelsk uttrykk som rommer den samme tanken er uttrykket «actionable». Funn som man kan handle på basis av – som er «actionable» – bør man gi tilbakemelding om, nettopp fordi man da kan være rimelig sikker på at informasjonen kan være til hjelp for forskningsdeltakeren (5).

Imidlertid kan det være vanskelig å avgjøre sikkert hva slags genetisk informasjon som den enkelte vil oppleve som nyttig og «actionable». Selv om det bare i begrenset grad finnes forebyggende behandling for en bestemt tilstand, er det tenkelig at enkeltpersoner vil ønske risikoinformasjonen velkommen. Dette har ledet en rekke teoretikere inn på «selvbestemmelsessporet», hvor man av respekt for forskningsdeltakeren hevder at den enkelte selv bør få ta stilling til hva slags genetisk informasjon vedkommende ønsker å få tilgang til eller meldt tilbake (6, 7). Her fremmes forskingsdeltakerens autonomi. Tilbakemelding vil utløses av tilgjengelige resultater og de individuelle deltakernes preferanser, slik Budin-Ljøsne har beskrevet (8). Angrist er et eksempel på en rendyrket talsperson for selvbestemmelsesposisjonen (9). Han hevder at kun den enkelte selv kan vurdere hva han/hun anser som nyttig i sitt liv – alt annet er å oppfatte som illegitim paternalisme. Deltakere i genomforskning har rett til å få utlevert hele sitt genom på en minnepinne, om ønskelig, skriver han.

Selvbestemmelsessporet styrkes også av gjensidighetsidealet i forskningen. McGuire & Lupski (10) og Fernandez (11) har påpekt at deltakerne gir noe til forskningen, og at det ikke kan anses som urimelig at de får noe tilbake. Det er lett å hevde at deltakerne til en viss grad «utnyttes» dersom de bare må gi, men avstenges fra å kunne få tilbake noe de ville kunne betrakte som et gode. Dette er også et av Greelys ankepunkter; han oppfordrer oss til å «gå til barrikadene» for å kjempe for en generell tilbakemeldingsplikt av forskningsgenerert gen- og genominformasjon (12). I tillegg viser ulike studier at når legfolk blir spurt, ønsker et stort flertall av dem tilbakemelding av geninformasjon (13 – 15).

Ravitsky & Wilfond forfølger en tredje vei (16). Den kliniske nytten står sentralt, mens selvbestemmelse, autonomi og gjensidighet ikke vektlegges like tungt. I stedet trekker de inn vurderinger av forskningsmessige kontekster. De mener blant annet at en eventuell nærhet mellom forskere og deltakere sammen med vurderingen av den kliniske nytten kan avgjøre om tilbakemelding er påkrevd eller ei. Forfatterne trekker frem pågående klinikknærestudier av familier med arvelig sykdom: Konteksten, kjennetegnet av overlapping mellom utredning, forskning og behandling og tung involvering mellom forskere og deltakere, er her et sterkt argument for tilbakemelding. Dette står i skarp kontrast til eksempelvis epidemiologiske studier, hvor forskningen og forskerne ikke står i en behandlingsmessig relasjon til deltakerne.

Miller og medarbeidere vektlegger også relasjonen mellom forskere og deltakere som et argument for tilbakemelding (2). Men hos disse teoretikerne er det ikke den eventuelle nærheten som tilsier tilbakemelding, men snarere forskerens profesjonelle plikter gitt dennes overlegne fagkunnskap. Når en forsker først har fått slippe til i genomet vårt, så vil en profesjonell holdning være å si ifra om «feil» som han eller hun fant der inne, på lik linje med en håndverker som vi forventer sier fra om feil som han eller hun snubler over i hjemmet vårt. For Miller og medarbeidere blir dette da et argument for tilbakemelding både i pasientnær forskning og i befolkningsbaserte studier. Plikten til å melde fra kan hevdes å være del av forskerens profesjonelle forpliktelser.

Mange av tilhengerne av tilbakemelding i genomforskning hevder at i tillegg til å ivareta deltakernes autonomi og velferd, så vil tilbakemelding øke åpenheten rundt forskningen, øke motivasjonen for å delta (17), samt redusere muligheten for å stille forskere til ansvar for at de har tilbakeholdt informasjon «som kunne ha vært av vesentlig nytte» for den enkelte. Slik måling av kolesterolnivå og blodtrykk i mange år har fungert som «lokkemidler» for å stille opp i store befolkningsundersøkelser, slik kan tilbakemelding om genetiske varianter sikre rekrutteringen til disse studiene i fremtiden.

Argumenter mot tilbakemelding

Argumentene mot tilbakemelding av genominformasjon er både av pliktetisk, konsekvensetisk og pragmatisk karakter.

En del teoretikere er opptatt av at forpliktelsene i et lege-pasient-forhold er vesensforskjellig fra forpliktelsene i et forsker-deltaker-forhold (18, 19). Forskning er ikke ment å gagne deltakeren. Innbiller man seg det, befinner man seg fort i det som har blitt kalt den «terapeutiske misforståelsen» (20 – 22). Flere skeptikere, eksempelvis Forsberg og medarbeidere, argumenterer for at forskerens plikter, utover at deltakerne ikke påføres skade eller belastning, primært er å maksimere kunnskapsgenereringen (23). Argumentasjonen benyttes hyppig i forbindelse med befolkningsbaserte studier, hvor mange presumptivt friske mennesker bidrar (og man inviteres uansett ikke til å delta fordi man eventuelt er syk). I tillegg er innsikten man kan hente ut fra slik grunnforskning ment å komme fremtidige pasientgrupper til gode (24, 25). Som del av et samfunn med universelle, forskningsbaserte helsetilbud kan vi si at vi hele tiden får noe tilbake for deltakelsen i medisinsk forskning (23). Gjensidighetsidealet forstås her på et aggregert, kollektivt nivå. Vi har ikke krav på en individuell gevinst av forskningsdeltakelse når vi får tilbake fordeler i form av gode, forskningsbaserte helsetilbud.

Videre argumenteres det konsekvensetisk for at kunnskapsforpliktelsen blir vanskeligere å forfølge dersom krav om tilbakemelding trer i kraft (26, 27). Fokuset vil endres ved at både menneskelige og økonomiske ressurser vil trekkes vekk fra forskning og over til det å legge til rette for enkeltindividet, eksempelvis i form av økt behov for kvalitetssikring, grundigere fortolkning av resultater, direkte veiledning og videre oppfølging av enkeltindivider og deres familier (14, 28).

Argumentet om de begrensede forpliktelser styrkes også av konteksten som moderne befolkningsstudier og biobankforskning utgjør. Her er det lite som minner om et lege-pasient-forhold. I stedet er det snakk om forskning på et avidentifisert materiale, gjerne avgitt år tilbake i tid. Forskerne som er involvert møter ikke forskningsdeltakeren, mange av dem har ikke en helsefaglig bakgrunn og relasjonen til deltakeren er av abstrakt karakter (29).

Et ytterligere konsekvensetisk argument går på at tilbakeføring av genetisk risikoinformasjon i forskning kan være skadelig for enkeltindivider (30, 31) så vel som føre til økt sykeliggjøring i befolkningen og unødig bruk av helsekroner på presumptivt friske individer (32, 33). Å la være å gi tilbakemelding forhindrer slike eventuelle skadevirkninger. Ingen er blitt verre stilt enn de var forut for forskningen, påpeker Parker (34), og mener med dette at tilbakemelding i forskning slett ikke er en plikt. I mange tilfeller kan derfor ingen tilbakemelding være den tryggeste linjen. Man kan da, ifølge Ossorio (27), ikke kritiseres for å ha behandlet forskningsdeltakeren som et rent middel i kantiansk forstand, så lenge deltakeren på forhånd er informert om en slik ikke-tilbakemeldingspraksis.

Det pragmatiske argumentet er vinklet inn på grunnforskningsdataenes manglende egnethet for tilbakemelding: Dataene i seg selv kan være belemret med sekvenseringsfeil (35). Kvalitetskravene kan av praktiske, tekniske, økonomiske og faglige grunner være noe lavere når forskningsdata genereres sammenliknet med tilsvarende diagnostiske analyser. Det kan også hevdes at for det meste av genominformasjonen som er generert, spesielt den populasjonsbaserte, er det knyttet store usikkerheter til validitet og nytteverdi på individnivå (36, 37).

I tillegg til disse argumentene hevder enkelte at genomforskning ikke er eksepsjonell eller noe unntak fra forskning som sådan, og at funn av betydning for enkeltindivider kan oppstå også i forskning av «ikke- genetisk» karakter. Å insistere på tilbakemelding i genomforskning kan da hevdes å være uttrykk for en genetisk «eksepsjonalisme» som er uheldig både på individuelt og samfunnsmessig plan (33). Genetiske varianter kan kulturelt sett lett tilskrives en overdreven betydning for helse og atferd.

I seg selv forhindrer ikke disse argumentene at man anerkjenner at også forskere, som alle andre, har en plikt til å redde liv om de kan. Spørsmålet er imidlertid om en slik livredningsplikt er spesielt relevant med tanke på genetiske predisposisjoner for sykdom, ifølge tilbakemeldingsmotstanderne.

Diskusjon

I den bioetiske litteraturen om tilbakemelding av genetiske risikofaktorer identifisert gjennom genomforskning synes de dominerende vurderingene å være at det er riktig å legge til rette for at forskningsdeltakere får slik tilbakemelding. Antallet artikler med argumenterer for tilbakemelding synes å være langt høyere enn artikler med motargumenter. Videre har man i tunge konsensusartikler tatt til orde for tilbakemelding (5, 38), mens ingen har forsvart «ikke-tilbakemelding». Artiklene vi har gjennomgått er publisert i mange ulike fagtidsskrifter innenfor bioetikk, medisin og naturvitenskap. De leses dermed av et bredt publikum og må antas å kunne få betydelig innvirkning på biomedisinsk forskningspraksis.

Tilbakemelding støttes videre av at argumentene «for» kan synes å være mer i tråd med «magefølelsen» til folk flest, enn argumentene «imot». Flere empiriske artikler viser at en majoritet ønsker eller forventer individuell geninformasjon dersom de stiller opp i forskning. Tilsvarende holdninger ses også i en norsk rapport fra 2010, basert på en befolkningsundersøkelse bestilt av Helsedirektoratet og utarbeidet av Perduco i samarbeid med blant annet artikkelforfatterne. Her svarte 41 % av de spurte at det er uakseptabelt om genforskere ikke gir individuell tilbakemelding om funn av forhøyet risiko for sykdom (39). Å legge til rette for individuell tilbakemelding i forskning begrunnes med lett forståelige og kraftfulle argumenter, slik som respekt for deltakerne og deres autonomi, hensynet til deltakerens helse og velferd, hjelpeplikten og gjensidighetsidealet. En slik tilnærming setter enkeltindividet i sentrum og sikrer dets interesser og rettigheter ved å la individets ønsker være avgjørende. Tilnærmingen synes å være i tråd med klassisk forskningsetikk ved at hensynet til individets velferd og interesser har forrang foran samfunnets interesser.

Motstanderne av tilbakemelding har vanskeligere tilgjengelige begrunnelser. Å argumentere for at forskerne ikke moralsk sett skylder deltakerne tilbakemelding, kan lett fortone seg som egoisme og et forsvar for maktens interesser. Å argumentere mot den «terapeutiske misforståelsen» er heller ikke lett dersom den enkelte deltaker i forskning ser at han eller hun kan ha fordel av at forskerne legger til rette for denne terapeutiske misforståelsen. Men om argumentene er noe vanskelig tilgjengelig og i mindretall i litteraturen, er ikke det ensbetydende med at de er svake. Muligheten for at presumtivt friske mennesker kan uroes og sykeliggjøres gjennom å få tilbakemelding fra genetisk forskning, er høyst reell. Dette var et stort tema i Norge så sent som i 2007 i den såkalte MIDIA-saken (40).

Det kan derfor være viktige grunner for å forsøke å opprettholde et skille mellom helsehjelp og forskning, der det er mulig og der det gir mening. Det er slett ikke opplagt at grunnforskningen skal bedrive «oppsøkende genetisk virksomhet», og det kan tenkes å stride mot både forskningens og deltakernes interesser. Ved genomsekvensering i store befolkningsstudier, som Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT), ligger det et betydelig potensial for å kunne gjøre befolkningens friske personer om til genetiske risikopersoner. Forskningsetikken bør balansere individperspektivet så godt som mulig med samfunnsmedisinske perspektiver og forskningens interne forpliktelser.

Vi står ved et veiskille når det gjelder å vurdere om det er et moralsk imperativ å returnere forskningsgenerert genetisk risikoinformasjon på individnivå. En individbasert forskningsetikk møter her samfunnsmedisinske bekymringer og forskningsbaserte forpliktelser. Balansepunktet mellom disse er trolig ennå ikke funnet, verken i Norge eller internasjonalt. Uansett hvilken konklusjon man lander på, må konklusjonen og begrunnelsene kommuniseres klart og tydelig til forskningsdeltakerne. Dette er forskernes og forskningens ubestridelige plikt overfor deltakerne.

Anbefalte artikler