Hvorfor stoppe bisfosfonatbehandling?
En hypotetisk bivirkning av langvarig bisfosfonatbehandling er nær stopp i beinremodelleringen (frozen bone). Dette ville medføre at de normale reparasjonsprosessene opphørte og man fikk akkumulasjon av mikrosprekker i beinvevet, som over tid kunne utvikle seg til kliniske brudd. Denne bekymringen økte etter at man publiserte ni tilfeller med disse karakteristikaene etter langvarig alendronatbruk (4). Senere ble det imidlertid publisert en studie av 1 000 pasienter behandlet med alendronat med 5 – 10 års oppfølgingstid, FLEX-studien. Denne studien var en videreføring av de opprinnelige hovedstudiene av alendronats frakturforebyggende effekt og viste at denne bekymringen var uberettiget (5). Hvis akkumulering av mikrosprekker hadde vært en reell bivirkning ved langvarig bisfosfonatbehandling, ville man forvente at pasienter over tid utviklet flere frakturer. Dette var ikke tilfellet. Tvert imot var reduksjonen av frakturer konstant over ti år, og faktisk hadde pasienter som fikk kalsium og vitamin D alene etter fem års alendronatbehandling signifikant flere brudd i ryggen enn pasienter som fortsatte i ti år med aktiv behandling (5).
For alle bisfosfonater er det beskrevet to meget sjeldne bivirkninger, som begge har vært gjenstand for intens debatt de siste årene, nemlig kjevebeinsosteonekrose og atypiske femurfrakturer. Disse bivirkningene er imidlertid så sjeldne, med risikoestimater på 1/10 000 – 1/100 000, at de i liten grad påvirker den gunstige risiko-effekt-ratioen for bisfosfonater (6, 7). En direkte patogenetisk sammenheng med bisfosfonatbruk mangler, men man har kartlagt en rekke andre risikofaktorer som disponerer for kjevebeinsosteonekrose og atypiske frakturer. Da disse to bivirkningene er assosiert med lengre tids bruk av bisfosfonater (> 5 – 10 år), har man likevel i økende grad diskutert behovet for behandlingspauser etter langvarig bisfosfonatbehandling.
Slik vi ser det, er den viktigste grunnen til å overveie behandlingspauser imidlertid å utnytte bisfosfonaters spesielle farmakokinetikk. Bisfosfonater lagres i beinvevet og kan derfor påvirke beinremodellering lenge etter seponering. Ved å utnytte denne egenskapen i en behandlingspause, kan man bevare redusert beinremodellering, redusere tap av beinmasse og dermed gi beskyttelse mot frakturer uten å administrere ekstra medisin. Det er ressursbesparende for samfunnet og samtidig enklere og billigere for pasienten.
FLEX-studien viste at beinremodelleringen forble lav og beinmassen økte i opptil fem år etter opphør av alendronatbehandling (5). I en post hoc-analyse av denne studien undersøkte Schwartz og medarbeidere risikoen for brudd i forhold til oppnådd beinmineraltetthet i hoften etter fem års bisfosfonatbehandling (8). De viste at pasienter med T-skår < – 2,5 hadde effekt av fortsatt behandling, mens pasienter med T-skår > – 2,0 ikke viste ytterligere reduksjon i antall brudd under fortsatt alendronatbehandling de neste fem år. Det skal anføres at analysen kun omfattet risikoen for ikke-vertebrale brudd blant kvinner uten nye ryggbrudd.
Liknende data er nå publisert for zoledronat. Etter tre årlige infusjoner ble pasientene randomisert til enten ytterligere tre års infusjoner eller kalsium og vitamin D-tilskudd. Etter seks år var det mellom gruppene kun små forskjeller i beinmineraltetthet ved DXA-måling og beinmarkører (9). Til tross for dette viste denne studien at gruppen som fikk kortere behandling hadde en signifikant økning av ryggfrakturer sammenliknet med gruppen som fortsatte behandlingen, mens risikoen for ikke-vertebrale frakturer var den samme i begge grupper (9). Som i FLEX-studien viste en post hoc-analyse at T-skår > – 2,5 var en rimelig grenseverdi for å starte behandlingspause, og denne gang fant man at det gjaldt både ryggbrudd og ikke-vertebrale brudd (10). Hvis pasientene hadde fått nye brudd under behandlingen, skulle behandlingen fortsette uansett (10).