()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Farmakogenetisk testing brukes for å avdekke genetiske årsaker til variasjon i medikamentrespons. Det foreligger lite dokumentasjon av nytteverdien av slik testing i vanlig klinisk praksis. Målet med studien var å systematisere erfaringene av CYP2D6-genotyping i et diagnostisk laboratorium.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Vi har retrospektivt gjennomgått alle prøver (n = 328) innsendt til vårt laboratorium med forespørsel om CYP2D6-genotyping i perioden 29.6. 1998 – 28.12. 2009 og klassifisert disse i tre ulike indikasjonsgrupper basert på opplysninger i rekvisisjonen. Prøvene og prøver fra en kontrollgruppe bestående av 100 friske blodgivere ble undersøkt for de fire hyppigste ikke-funksjonelle CYP2D6-allelene blant europeere samt for ultrarask legemiddelomsetter-assosierte duplikasjoner av CYP2D6-genet.

    Resultater.

    Resultater.

    325 pasientprøver ble inkludert. Andelen ultraraske legemiddelomsettere var statistisk signifikant høyere i pasientgruppen (4,0 %, p = 0,045) enn i kontrollgruppen (ingen), med høyest funnprosent i undergruppen der det i rekvisisjonen var oppgitt at pasienten brukte et kjent CYP2D6-substrat. Andelen langsomme legemiddelomsettere var ikke statistisk signifikant høyere i pasientmaterialet (8,3 %) enn i kontrollgruppen (6,0 %) (p = 0,528).

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    CYP2D6-analysen kunne i liten grad forklare bivirkninger eller terapisvikt, til tross for at analysen ble utført i en selektert pasientgruppe med problemer knyttet til medikamentbehandlingen. Dette skyldes sannsynligvis manglende eller svak indikasjon for gentestingen samt at CYP2D6-genotype bare er én av mange faktorer som bestemmer den individuelle medikamentresponsen.

    Abstract

    Background.

    Pharmacogenetic testing is used to uncover genetic causes for variations in drug response. Documentation of the method’s usefulness in a clinical setting is scarce. The aim of the study was to systematically categorize the experience from routine CYP2D6 genotyping in a diagnostic laboratory.

    Material and methods.

    All samples submitted to our laboratory for CYP2D6 genotyping in the period 29.06.98 – 28.12.09 were examined retrospectively. The samples were classified into three indication groups based on clinical information given in the request form. All samples, and a control group consisting of 100 healthy blood donors, were tested for the four most prevalent non-functional CYP2D6 alleles in the European population, and for ultrarapid metabolizer-associated duplications of the gene.

    Results.

    325 samples were included. The proportion of ultrarapid metabolizers was significantly higher in the patient group (4.0 %, p = 0.045) than in the control group (0 %), with the highest proportion among those patients that used a known CYP2D6 substrate. The percentage of poor metabolizers was not significantly higher in the patient group (8.3 %) than in the control group (6.0 %) (p = 0.528).

    Interpretation.

    The CYP2D6 analysis could rarely explain the patients’ side effects or lack of drug response, even though the study group was selected because of clinical problems due to drugs they were using. Two explanations may be that the indication(s) for genetic testing is not clearly defined and that the CYP2D6 genotype is only one of many factors that determine individual drug response.

    Main findings
    Tabell

    Hovedbudskap

    • Vi fant begrenset klinisk nytteverdi av farmakogenetisk CYP2D6-gentesting

    • Dette skyldes sannsynligvis svak indikasjon for testingen samt at CYP2D6-genotype bare er en av mange faktorer som bestemmer den individuelle medikamentresponsen

    • Rekvisisjonen må inneholde opplysninger om hvilke(t) medikament(er) pasienten har brukt

    • Legemiddelanalyse i serum bør om mulig utføres før CYP2D6-gentesting rekvireres

    Artikkel
    Innledning

    Farmakogenetikk er ofte definert som studiet av variasjon i medikamentrespons på bakgrunn av arv. Variasjon i medikamenteffekt eller opplevelse av bivirkninger kan skyldes både farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold (1). Mest kunnskap har vi om genetiske variasjoner i legemiddelmetaboliserende enzymer, spesielt cytokrom P-450 (CYP)-enzymene. Av disse er CYP2D6 et av de best studerte og klinisk mest betydningsfulle blant de polymorfe CYP-enzymene (2) – (4). CYP2D6 er involvert i metabolismen av et stort antall legemidler, inklusive mange antidepressiver og antipsykotika (5, 6). Derfor er farmakogenetisk testing i klinisk sammenheng svært relevant innenfor psykofarmakologien, noe som har vært belyst i flere artikler i Tidsskriftet tidligere (7, 8).

    Ødeleggende mutasjoner i CYP2D6-genet fører til manglende enzymaktivitet (3, 4). Hos dem som er homozygote for slike inaktiverende mutasjoner (dvs. begge CYP2D6-allelene er ikke-funksjonelle), foregår derfor omsetningen av mange legemidler med redusert hastighet. Disse kalles langsomme legemiddelomsettere. Personer med to normale kopier av CYP2D6-genet kalles normale (homozygote) legemiddelomsettere. Også ved ett inaktivt allel og ett normalallel (heterozygote normale legemiddelomsettere) er enzymaktiviteten vanligvis tilstrekkelig høy til at legemiddelomsetningen er innenfor det definerte normalområdet (2). Noen har tre eller flere aktive CYP2D6-alleler som følge av nedarvet genduplikasjon eller genamplifisering, og dette kan gi økt enzymaktivitet. Disse kalles ultraraske legemiddelomsettere. Det er store etniske forskjeller i fordelingen av de ulike genotypene (9, 10). I Nord-Europa er andelen langsomme legemiddelomsettere 5 – 10 % og andelen ultraraske legemiddelomsettere 1 – 2 %. I Nordøst-Afrika er situasjonen motsatt – der er opptil 30 – 40 % av befolkningen ultraraske legemiddelomsettere og kun 1 % er langsomme. I Øst-Asia er andelen av både langsomme legemiddelomsettere og ultraraske legemiddelomsettere lav, omkring 1 – 2 %.

    Langsomme legemiddelomsettere risikerer å få høyere serumkonsentrasjon enn forventet i forhold til medikamentdosen og dermed mer bivirkninger. Ultraraske legemiddelomsettere, derimot, kan ha lav serumkonsentrasjon i forhold til doseringen og vil oftere få redusert effekt av medikamentet (6). Imidlertid kan man også se det motsatte i de tilfellene der CYP2D6 er involvert i metabolismen av et inaktivt «prodrug» til aktiv metabolitt. Dette gjelder bl.a. kodein og tamoksifen (4, 11). Konsekvensen av å være langsom legemiddelomsetter blir da redusert, eller manglende, effekt av det aktuelle medikamentet.

    Ved å tilpasse den medikamentelle behandlingen til pasientens CYP2D6-genotype er det antatt at omfanget av utilsiktede bivirkninger og terapisvikt kan reduseres, og mange anbefaler derfor økt bruk av farmakogenetisk testing i klinisk praksis (2, 3, 5, 7). Slik CYP2D6-genotyping tilbys i dag ved en rekke offentlige laboratorier i Norge. Kommersielle aktører har også stor interesse av at genotypingen øker i omfang og kan ved hjelp av mikromatriseteknologi tilby tester for mange genetiske varianter samtidig (2). Det foreligger imidlertid fortsatt mangelfull dokumentasjon på kostnad-nytte-forhold ved farmakogenetisk testing i en praktisk klinisk hverdag (12) – (14).

    Vår udokumenterte erfaring ved utsvaring av rutinemessige CYP2D6-analyser har indikert at nytteverdien er begrenset. Målet med denne studien har dermed vært å undersøke mer systematisk utfallet av CYP2D6-genotyping i klinisk praksis. Ideelt sett skulle man forvente å påvise en betydelig større andel langsomme og ultraraske legemiddelomsettere blant de undersøkte pasientene enn i normalbefolkningen. Vi ønsket også å finne ut om indikasjonsstillingen i rekvisisjonen samsvarte med, og kunne predikere, sannsynligheten for å finne en genotype tilsvarende unormal legemiddelomsetning hos pasientene.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Pasientmateriale

    Pasientmateriale

    Prøvedatabasen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin ved Haukeland universitetssykehus ble brukt for retrospektivt å identifisere alle rekvisisjoner med forespørsel om gentesting for CYP2D6 f.o.m. 29.6. 1998 t.o.m. 28.12. 2009. 328 prøver ble vurdert – 325 ble inkludert, mens tre ble ekskludert pga. tvetydig resultat av CYP2D6-genotypingen (fig 1). Basert på en samlet vurdering av opplysningene i rekvisisjonen ble den aktuelle problemstilling registrert som mistanke om enten langsom legemiddelomsetning eller ultrarask legemiddelomsetning. Der opplysningene var utilstrekkelige eller motstridende, ble problemstillingen registrert som «uklar». I tillegg ble medikamenter, dose og serumkonsentrasjon registrert – i de tilfellene det forelå opplysninger om dette. Rekvisisjonene ble deretter kategorisert i tre ulike grupper basert på de registrerte dataene (tab 1). Resultatet av genotypingen var ikke kjent for den som utførte klassifiseringen av gruppetilhørighet. Kategorisering av problemstilling og indikasjonsgrupper ble primært utført av en av forfatterne (HHV), inndelingen ble deretter kontrollert av prosjektleder (VMS). Det ble oppnådd enighet om kategoriseringen i alle tilfeller. Rekvisisjoner i gruppe 1 hadde fenotype forenlig med unormal legemiddelomsetning, i tillegg hadde pasientene brukt minst ett medikament hvor CYP2D6 er av vesentlig betydning for nedbrytningen (e-tab 2) (6, 15, 16). Gruppe 2 besto også av rekvisisjoner med opplysninger om fenotype forenlig med unormal legemiddelomsetning, men medikamentet som var oppgitt, nedbrytes kun i moderat eller ingen grad av CYP2D6 eller medikament var ikke oppgitt. Rekvisisjoner med få, ingen eller helt motstridende opplysninger ble kategorisert til gruppe 3.

    Tabell 2  

    Oversikt over hvordan oppgitte medikamenter ble plassert i henholdsvis indikasjonsgruppene 1 og 2¹

    Gruppe 1

    Gruppe 2

    Medikamenter hvor CYP2D6-metabolisme har stor betydning for klinisk legemiddelrespons

    Medikamenter hvor CYP2D6 har moderat eller ingen betydning for omsetning

    Amitriptylin

    Citalopram

    Aripiprazol

    Escitalopram

    Fluoksetin

    Flupentiksol

    Fluvoksamin

    Foscarnet

    Haloperidol

    Karbamazepin

    Imipramin

    Klozapin

    Klomipramin

    Kvetiapin

    Klorpromazin

    Lamotrigin

    Klorprotiksen

    Levomepromazin

    Kodein²

    Litium

    Mianserin

    Mirtazapin

    Nefazodon

    Olanzapin

    Nortriptylin

    Sertralin

    Paroksetin

    Valproat

    Perfenazin

    Ziprasidon

    Risperidon

    Tioridazin

     

    Trimipramin

     

    Venlafaksin

     

    Zuklopentiksol

     

    [i]

    [i] ¹  Denne klassifiseringen er basert på tilgjengelig farmakokinetisk informasjon og kunnskap (6, 15, 16), som for noen av de aktuelle medikamentene er tvetydig eller ufullstendig

    ²  Kodein er et «prodrug» som må omsettes via CYP2D6 for å ha klinisk effekt 

    Tabell 1  

    Inndeling i indikasjonsgrupper, basert på opplysninger i rekvisisjonsskjema. CYP2D6-genotyping ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland universitetssykehus, i perioden 1998 – 2009

    Gruppe 1:

    Økte bivirkninger eller manglende effekt av et CYP2D6-substrat og/eller avvikende serumnivå

    Gruppe 2:

    Økte bivirkninger eller manglende effekt og/eller avvikende serumnivå. Medikament ikke oppgitt eller det metaboliseres ikke i vesentlig grad av CYP2D6

    Gruppe 3:

    Ikke klassifiserbar

    Kontrollgruppe

    Kontrollgruppe

    For å estimere og kunne sammenlikne med frekvensen av CYP2D6-genotyper i en norsk befolkning ble det benyttet et anonymisert kontrollmateriale opparbeidet ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin i 1998. Kontrollmaterialet besto av blodprøver fra 100 tilfeldige friske blodgivere (50 kvinner og 50 menn) ved Haukeland universitetssykehus.

    CYP2D6-genotyping

    CYP2D6-genotyping

    Alle prøvene ble undersøkt for de ikke-funksjonelle allelene CYP2D6*3 (2549delA), CYP2D6*4 (1846G>A), CYP2D6*5 (delesjon av hele CYP2D6-genet) og CYP2D6*6 (1707delT) ved hjelp av tidligere beskrevne metoder (17, 18). Det er forventet at man i en nordeuropeisk befolkning vil avdekke minst 95 % av langsomme legemiddelomsettere via CYP2D6 ved å undersøke for disse fire allelene (9, 19). Ultrarask legemiddelomsetter-assosierte duplikasjoner av CYP2D6-genet ble undersøkt ved hjelp av lang-PCR (20). Ved påvisning av to ikke-funksjonelle alleler ble genotypen angitt som langsom legemiddelomsetter. Hos personer med ett ikke-funksjonelt allel og ett normalallel ble genotypen angitt som heterozygot normal rask legemiddelomsetter. Ved to normalalleler var genotypen homozygot normal rask legemiddelomsetter. Personer med ett ikke-funksjonelt allel og ett ultrarask legemiddelomsetter-assosiert duplisert allel ble også klassifisert som («homozygot») normal rask legemiddelomsetter. Ved ett duplisert allel og ett normalallel ble kategorien ultrarask legemiddelomsetter.

    Etikk

    Etikk

    Regional etisk komité Vest (REK Vest) anser dette prosjektet som en kvalitetssikringsstudie som ikke er fremleggingspliktig for komiteen. Prosjektet er også diskutert med personvernombudet i Helse Bergen, som mente det ikke var meldepliktig.

    Statistikk

    Statistikk

    Statistiske beregninger ble gjort ved hjelp av tosidig Fishers eksakte test, og grenseverdien for statistisk signifikans ble satt ved p ≤ 0,05.

    Resultater

    Resultater

    Av de 325 rekvisisjonene som inngikk i studien, ble 169 plassert i gruppe 1, 96 i gruppe 2 og 60 i gruppe 3 (fig 1).

    236 pasienter (72,6 %) ble behandlet med psykofarmaka: 106 (32,6 %) brukte, eller hadde brukt, minst ett navngitt antipsykotisk medikament, 69 (21,2 %) minst ett navngitt antidepressivt medikament, 25 (7,7 %) en kombinasjon av antipsykotika og antidepressiver og 36 pasienter (11,1 %) brukte et ikke navngitt psykiatrisk medikament. Totalt var 290 rekvisisjoner (90,2 %) knyttet til psykiatrien ved at pasientene enten sto på psykofarmaka (n = 236; 72,6 %), var oppgitt med en psykiatrisk diagnose (n = 154; 47,4 %), prøven var rekvirert av psykiater eller annen lege ved en psykiatrisk institusjon (n = 242; 74,5 %) eller ved en kombinasjon av disse forhold.

    Allelfrekvenser og genotypefordeling i de ulike gruppene går frem av tabell 3. 4,0 % av pasientene var genotypisk ultraraske legemiddelomsettere, mens det var ingen slike i kontrollgruppen (p = 0,045). På gruppenivå var andelen ultraraske legemiddelomsettere høyere i gruppe 1 (5,3 %) enn i kontrollgruppen (0 %) (p = 0,029). I gruppe 2 og gruppe 3 var den andelen ikke statistisk signifikant forskjellig fra kontrollgruppens. Andelen langsomme legemiddelomsettere var 8,3 % i pasientgruppen totalt sett og 6,0 % i kontrollgruppen (p = 0,528). Av undergruppene hadde gruppe 1 høyest andel langsomme legemiddelomsettere (10,7 %), men dette var ikke statistisk signifikant forskjellig fra kontrollgruppen (p = 0,269). Det var ikke statistisk signifikant forskjell i andel unormal genotype mellom pasienter med (n = 115) og pasienter uten registrert avvikende serumkonsentrasjonsmåling (data ikke vist).

    Tabell 3  

    CYP2D6-genotyping ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland universitetssykehus, i perioden 1998 – 2009. Fordeling av pasienter i de ulike indikasjonsgruppene og frekvens av CYP2D6-alleler og genotyper

    Allelfrekvens

    Genotype

    Indikasjonsgruppe

    Antall pasienter

    Ikke-funksjonelt allel (%)

    Normalallel (%)

    Duplisert allel (%)

    Langsom legemiddel-omsetter

    Heterozygot normal legemiddel-omsetter

    Homozygot normal legemiddel-omsetter

    Ultrarask legemiddel-omsetter

    Antall (%)

    Antall (%)

    Antall (%)

    Antall (%)

    Gruppe 1

    169

    22,8

    74,0

    3,3

    18 (10,7)

    39 (23,1)

    103 (60,9)

    9 (5,3)

    Gruppe 2

    96

    21,9

    77,1

    1,0

    4 (4,2)

    34 (35,4)

    56 (58,3)

    2 (2,1)

    Gruppe 3

    60

    25,8

    71,7

    2,5

    5 (8,3)

    20 (33,3)

    33 (55,0)

    2 (3,3)

    Totalt

    325

    23,1

    74,5

    2,5

    27 (8,3)

    93 (28,6)

    192 (59,1)

    13 (4,0)

    Kontrollpersoner

    100

    28,5

    71,0

    0,5

    6 (6,0)

    44 (44,0)

    50 (50,0)

    0 (0,0)

    Kliniske problemstillinger i rekvisisjonen var spørsmål om langsom legemiddelomsetning i 132 prøver (40,6 %) og om ultrarask legemiddelomsetning i 136 prøver (41,8 %), mens for 57 av prøvene (17,5 %) gikk det ikke klart frem om rekvirenten mistenkte langsom eller ultrarask legemiddelomsetning (tab 4a). Ut fra prøvene med problemstillingen langsom legemiddelomsetning (n = 132) fant vi totalt sett 17 pasienter (12,9 %) med klassifikasjonen genotypisk langsom legemiddelomsetter, sammenliknet med sju pasienter (5,1 %) der problemstillingen var ultrarask legemiddelomsetning (p = 0,032) og 6,0 % av kontrollpersonene (p = 0,119) (tab 4a). Prøvene med problemstillingen ultrarask legemiddelomsetning (n = 136) var tatt hos sju (5,1 %) som var genotypisk ultraraske legemiddelomsettere, sammenliknet med tre (2,3 %) av pasientene med problemstillingen langsom legemiddelomsetning (p = 0,335) og ingen (0 %) i kontrollgruppen (p = 0,022).

    Tabell 4 a)

    Resultat av CYP2D6-genotyping i forhold til klinisk problemstilling ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland universitetssykehus, i perioden 1998 – 2009

    Resultat

    Gruppe

    Problemstilling

    Langsom legemiddel-omsetter

    Heterozygot normal legemiddelomsetter

    Homozgot normal legemiddelomsetter

    Ultrarask legemiddelomsetter

    Sum

    1

    Langsom legemiddelomsetning

    11

     

    22

     

    47

     

    2

     

    82

    Ultrarask legemiddelomsetning

    7

     

    16

    51

     

    5

    79

    Uklar

     

     

    1

     

    5

     

    2

     

    8

    2

    Langsom legemiddelomsetning

    4

     

    15

    22

     

    41

    Ultrarask legemiddelomsetning

     

    19

    32

     

    2

    53

    Uklar

     

    2

     

    2

    3

    Langsom legemiddelomsetning

    2

     

    2

     

    4

     

    1

     

    9

    Ultrarask legemiddelomsetning

     

    2

    2

     

    4

    Uklar

    3

     

    16

    27

     

    1

    47

    Totalt

    Langsom legemiddelomsetning

    17

    (12,9 %)

    39

    (29,5 %)

    73

    (55,3 %)

    3

    (2,3 %)

    132

    Ultrarask legemiddelomsetning

    7

    (5,1 %)

    37

    (27,2 %)

    85

    (62,5 %)

    7

    (5,1 %)

    136

    Uklar

    3

    (5,3 %)

    17

    (29,8 %)

    34

    (59,6 %)

    3

    (5,3 %)

    57

    Sum

     

    27

    (8,3 %)

    93

    (28,6 %)

    192

    (59,1 %)

    13

    (4,0 %)

    325

    Dersom man tar utgangspunkt i svaret på CYP2D6-genotypingen (tab 4b), ser man at det blant 27 pasienter med langsom legemiddelomsetter-genotype var 17 (63,0 %) som hadde langsom legemiddelomsetter-problemstilling. Denne andelen var høyere enn i pasientgruppen som helhet, hvor 132 av 325 (40,6 %) hadde langsom legemiddelomsetter-problemstilling (p = 0,027). Videre var det sju (25,9 %) av pasientene med langsom legemiddelomsetter-genotype som hadde ultrarask legemiddelomsetter-problemstilling i rekvisisjonen, og det var tre pasienter med uklar problemstilling (11,1 %). Blant totalt 13 pasienter med ultrarask legemiddelomsetter-genotype var det sju (53,8 %) som hadde ultrarask legemiddelomsetter-problemstilling. Denne andelen var ikke statistisk signifikant høyere enn andelen med ultrarask legemiddelomsetter-problemstilling i hele pasientgruppen (41,8 %). Av de resterende seks pasientene med ultrarask legemiddelomsetter-genotype, hadde tre (23,1 %) langsom legemiddelomsetter-problemstilling og tre (23,1 %) uklar problemstilling.

    Tabell 4 b)

    Klinisk problemstilling i forhold til de ulike resultatene av CYP2D6-genotypingen

    Problemstilling

    Langsom legemiddelomsetning

    Ultrarask legemiddelomsetning

    Uklar

    Sum

    Resultat

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Langsom legemiddelomsetter

    17

    (63,0)

    7

    (25,9)

    3

    (11,1)

    27

    (100)

    Heterozygot normal legemiddelomsetter

    39

    (41,9)

    37

    (39,8)

    17

    (18,3)

    93

    (100)

    Homozygot normal legemiddelomsetter

    73

    (38,0)

    85

    (44,3)

    34

    (17,7)

    192

    (100)

    Ultrarask legemiddelomsetter

    3

    (23,1)

    7

    (53,8)

    3

    (23,1)

    13

    (100)

    Sum

    132

    (40,6)

    136

    (41,8)

    57

    (17,5)

    325

    (100)

    Diskusjon

    Diskusjon

    Fordelingen av CYP2D6-alleler og genotyper er som forventet for en nordeuropeisk populasjon (9, 10). Vi finner en statistisk signifikant høyere andel ultraraske legemiddelomsettere blant dem som har fått utført CYP2D6-testing enn i kontrollgruppen. Det er også en tendens til at andelen langsomme legemiddelomsettere er høyere i pasientgruppen enn i kontrollgruppen, men denne forskjellen er ikke statistisk signifikant. Et hovedfunn i vår undersøkelse er dermed at de fleste pasienter som har fått utført CYP2D6-testing ut fra klinisk mistanke om endret legemiddelomsetning, i realiteten har normal CYP2D6-genotype (både heterozygote og homozygote normale legemiddelomsettere). Dette er noe overraskende, siden pasientmaterialet utgjør en selektert gruppe med problemer når det gjelder legemiddelbehandling. En sannsynlig forklaring er at mange andre faktorer enn CYP2D6-genotype har vesentlig betydning for den individuelle variasjonen i medikamentrespons – det kan være omsetning via andre enzymer, men også faktorer som bl.a. alder, kjønn, vekt, lever- og nyrefunksjon, ernæringsstatus, røyking og interaksjoner med andre medikamenter (21). Den lave funnprosenten av unormal CYP2D6-genotype i dette pasientmaterialet fra ordinær klinisk praksis kan tyde på at bruken av farmakogenetisk testing ikke er optimal.

    Hvis vi ser på data fra de ulike undergruppene, finner vi en ikke-signifikant tendens til at både andelen ultraraske legemiddelomsettere og andelen langsomme omsettere er høyere i gruppe 1 enn i gruppe 2, noe som indikerer at sannsynligheten for å finne unormal CYP2D6-genotype er størst dersom pasienten står på et kjent CYP2D6-substrat og samtidig fremviser en fenotype som er forenlig med endret legemiddelomsetning. Vi fant ingen statistisk signifikant forskjell i andelen med unormal genotype mellom pasienter som hadde og pasienter som ikke hadde fått registrert avvikende serumkonsentrasjonsmåling (data ikke vist).

    Problemstilling ved rekvirering var omtrent likt fordelt mellom mistanke om langsom legemiddelomsetning og mistanke om ultrarask legemiddelomsetning. Tar vi utgangspunkt i resultatet av CYP2D6-genotypingen og kun ser på dem som fikk påvist langsom legemiddelomsetter-genotype, var det samsvar mellom mistanke og resultat i 63,0 % av tilfellene. I en firedel av tilfellene var det imidlertid klinisk mistanke om ultrarask legemiddelomsetning, og funnet av langsom legemiddelomsetter-genotype var dermed uventet og tilsynelatende paradoksalt. Én mulig forklaring på slike situasjoner kan være at enkelte langsomme legemiddelomsettere lar være å ta medikamentet som foreskrevet på grunn av økt opplevelse av bivirkninger. Resultatet blir lavt serumnivå av medikamentet og terapisvikt. Av dem som fikk påvist ultrarask legemiddelomsetter-genotype, hadde kun noe over halvparten en klar ultrarask legemiddelomsetter-problemstilling. Det er dermed relativt dårlig samsvar mellom påvisning av avvikende CYP2D6-genotype og klinisk problemstilling.

    En majoritet av pasientene som ble genotypet, var personer som brukte eller hadde brukt antipsykotika og/eller antidepressiver, og de fleste prøvene var rekvirert av psykiater eller annen lege ved en psykiatrisk institusjon. Dette er i samsvar med internasjonale erfaringer, der CYP2D6-testing særlig benyttes ved psykofarmakologiske problemstillinger (2, 3). Vi hadde også forventet at CYP2D6-genotyping ville være av interesse ved kodeinbehandling, ettersom CYP2D6-mediert omdanning av kodein til morfin er en forutsetning for smertestillende effekt. Det var imidlertid få rekvisisjoner med problemstilling knyttet til kodeinmetabolisme i vårt materiale, noe som tyder på lav etterspørsel eller lite behov for testing i denne gruppen. Det har også vært liten etterspørsel etter genotyping i forbindelse med bruk av andre medikamenter som metaboliseres via CYP2D6, som f.eks. visse betablokkere og antiarytmika (1). Vi har heller ikke i vårt materiale noen forespørsler om CYP2D6-genotyping i forbindelse med behandling med tamoksifen, som normalt bioaktiveres in vivo av CYP2D6 (4). De siste årene er det rapportert at brystkreftpasienter med manglende eller nedsatt CYP2D6-aktivitet kan ha dårligere effekt av tamoksifenbehandling enn dem med normal enzymfunksjon, men nytteeffekten av CYP2D6-gentesting er fortsatt omdiskutert (4, 22).

    Ikke-systematiske oversiktsartikler har indikert at nytten av farmakogenetiske analyser begrenser seg til et fåtall enzymer og medikamenter (21). For psykiatriske pasienter er klinisk genotyping foreløpig relevant for CYP2D6 og CYP2C19, og da kun i tilfeller hvor det har oppstått problemer under behandlingen med noen særskilte medikamenter, slik som trisykliske antidepressiver og visse antipsykotika (2, 3, 21). Nytten av genotyping før oppstart av behandling er ikke dokumentert, og det er nylig stilt spørsmål ved om farmakogenetikk i det hele tatt har noen fremtid innenfor klinisk psykiatri (23).

    Likevel har en rekke laboratorier i Norge et tilbud om farmakogenetiske tester. Våre data tyder på at mange prøver rekvireres uten at det foreligger en velfundert indikasjon for den aktuelle testen. Ved CYP2D6-gentesting må det være et minstekrav at rekvirenten gjør rede for den aktuelle legemiddelbehandlingen og at pasienten står på et medikament hvor CYP2D6-enzymet spiller en sentral rolle i metabolismen. For at kunnskapen som er fremkommet ved farmakogenetisk forskning skal kunne bli nyttiggjort, må gentestingen i større grad tilpasses den kliniske hverdagen. Vi mener at det påhviler laboratoriene et ansvar for å legge til rette for rekvirentene, f.eks. gjennom kursvirksomhet og Internett-basert informasjon, slik at gentesting brukes i de tilfellene det kan forventes å være nyttig og unngås i de tilfellene der nytteverdien a priori antas å være lav. I en tidligere artikkel i Tidsskriftet er det foreslått opprettelse av et nasjonalt fagorgan for laboratoriemedisin i spesialisthelsetjenesten (24). Det kan tenkes at et slikt fagorgan kan bidra til å sikre riktigere bruk også av farmakogenetiske analyser.

    Svakheter

    Svakheter

    En svakhet ved vår undersøkelse er at antallet pasienter er noe begrenset, særlig i forhold til subgruppering av data, noe som gir risiko for type 2-feil (falskt negative resultater). Inndelingen i grupper var basert på foreliggende opplysninger i rekvisisjonen, og i mange tilfeller var disse svært begrenset. Vi var også ofte avhengig av rekvirentens vurdering av såkalt avvikende serumnivå, uten at vi hadde tilgang til de bakenforliggende kliniske opplysninger. Det kan bemerkes at slike vurderinger må ta hensyn til både den absolutte medikamentkonsentrasjonen i forhold til det anbefalte terapeutiske vindu og at det relative forholdet mellom legemiddeldose og serumnivå har betydning. Ved Haukeland universitetssykehus er det ingen etablert praksis for serumkonsentrasjonsmåling av et medikament i forkant av CYP2D6-genotyping. Imidlertid har vi mottatt prøver fra hele landet, og betydningen av forutgående serumkonsentrasjonsmåling var ikke åpenbar i vårt materiale. Det kan likevel tenkes at man vil påvise en høyere andel unormale legemiddelomsettere dersom genotypingen kun utføres på bakgrunn av avvikende funn ved terapeutisk serumkonsentrasjonsmåling. Endelig er det en svakhet at vi ikke har kunnskap om hvorvidt gentestresultatet virket inn på den videre behandling av pasienten. Vi har ikke innhentet tillatelse til å kontakte rekvirentene i ettertid, så den virkelige kliniske nytteverdien av gentestingen kjenner vi ikke.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Undersøkelsen vår viser at CYP2D6-genotyping i en vanlig klinisk praksis gir en relativt lav funnprosent, selv om resultatet av gentestingen for en del enkeltpasienter åpenbart har vært avklarende. Hovedproblemet ser ut til å være mangelfullt dokumentert indikasjonsstilling, med rekvirering av gentesting også når legemidlet bare i liten grad brytes ned av CYP2D6, samt at en rekke ulike ikke-genetiske faktorer kan påvirke medikamentresponsen.

    Utførelsen av prosjektet er delvis finansiert av Helse Vest RHF.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Hildegunn Vetti har mottatt foredragshonorar fra Aventis. De andre forfatterne har ingen oppgitte interessekonflikter.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media