Antibiotikaresistens i utviklingsland

Bjørn Blomberg Om forfatteren
Artikkel

Bruk av antibiotika har medverka til den kraftige reduksjonen av dødsfall frå infeksjonar i den industrialiserte verda. I global samanheng tar likevel infeksjonssjukdomar framleis livet av 64 % (6,2 millionar) av dei om lag 9,7 millionar barna som døyr kvart år, og halvparten av desse dødsfalla skjer i Afrika og ein tredel i India (1, 2). Mens industrialiserte land set store ressursar inn på å overvake og forsøke å hindre utviklinga av antibiotikaresistens, er det lite søkjelys på dette i utviklingsland.

Materiale og metode

Dette er ein oversiktsartikkel basert på gjennomgang av eit skjønnsmessig utval av artiklar framskaffa via søk på PubMed og andre databasar, samt gjennom eiga erfaring gjennom forsking på temaet.

Resistensovervaking i utviklingsland

Dei fleste utviklingslanda har grovt underbemanna helsevesen, og overvaking av antibiotikaresistens er ei av mange oppgåver som ofte blir nedprioriterte. Preventivt og kurativt arbeid mot hiv i Afrika er svært viktig, men dreg menneskelege og økonomiske ressursar ut av andre delar av helsevesenet, inkludert bakteriologi og resistenstesting. Tilgjengeleg informasjon om antibiotikaresistens er som regel avgrensa til tilfeldige studiar frå større sjukehus i storbyar. Men studiar frå urbane strøk er truleg lite relevante for størstedelen av befolkninga som bur på landsbygda. Både i Nepal (3) og Tanzania (4) er bakterieisolat frå landsbygda mindre resistente enn dei frå byane.

Septikemi er vanskeleg å diagnostisere på grunn av manglande laboratoriefasilitetar, og i dei få tilfella der ein klarar å verifisere diagnosen ved blodkultur, kan ein få upålitelege resistensresultat på grunn av bruk av heimelaga antibiotikalappar av tvilsam kvalitet, mangel på reagensar og utilstrekkeleg kvalitetssikring i laboratoria (5). Verdas helseorganisasjon (WHO) distribuerer gratis WHONET, eit dataprogram for resistensovervaking som er i bruk i over 800 laboratoria i verda, men berre i fire land i Afrika (6). I Tanzania fann vi at elektronisk overvaking av resistens med WHONET var ein rimeleg måte å kvalitetssikre og systematisere resistensdata på, slik at ein kan oppdage klinisk viktige resistensproblem som treng vidare undersøking (5).

Spesielle resistensproblem i utviklingsland

Som i det rike Vesten, varierer førekomsten av meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) sterkt i utviklingsland, frå moderate 2 – 10 % i Dar-es-Salaam, Tanzania (5, 7) til heile 66 % i Dakar, Senegal (8). Vankomycinresistente enterokokkar er under oppsegling i Asia (9) og Sør-Afrika (10) og er påvist hos kveg og kylling i Botswana (11), men har vore lite studert elles i Afrika. Tanzanianske barn med sepsis hadde oppvekst i blodkultur av vankomycinfølsomme enterokokkar som likevel var resistente mot den empiriske sepsisbehandlinga med ampicillin og gentamicin (høggradig resistens) (7).

Multiresistente gramnegative bakteriar er blant dei alvorlegaste resistensproblema i utviklingsland. Sepsis forårsaka av Klebsiella pneumoniae tar livet av 300 000 nyfødde kvart år og rundt 70 % av systemiske klebsiellainfeksjonar er motstandsdyktige mot ampicillin og gentamicin, den WHO-anbefalte behandlinga for neonatal sepsis (12). Blant tanzanianske barn med sepsis hadde 24 % av Escherichia coli og 17 % av klebsiellaisolat ekstendert spektrum betalaktamase-produksjon (ESBL) kopla med resistent mot praktisk talt alle andre tilgjengelege antibiotika (7, 13). Allereie midt på 1990-tallet var ESBL-resistens til stades i Sør-Afrika (14), og dei siste åra har ei rekke andre afrikanske land rapportert ESBL-produserande gramnegative bakteriar, inkludert Etiopia (15), Kenya (16), Malawi (17), Den sentralafrikanske republikken (18), Kamerun (19), Nigeria (20, 21), Benin (22) og Senegal (23). I afrikanske land finn ein spesielle ESBL-genotypar som TEM-63 som er sjeldan i resten av verda, men også CTX-M-15 som finst i store delar av verda, inkludert Noreg. ESBL-produserande Haemophilus spp. (TEM-15) blei påvist for første gang i eit isolat av H parainfluenzae dyrka frå ei underernært seks år gamal jente i Sør-Afrika så langt tilbake som i 1999 (24).

Som ved andre invasive bakterielle infeksjonar er førekomsten av tyfoidfeber dårleg kartlagt i utviklingsland på grunn av manglande fasilitetar for blodkultur. Globalt er det rundt 21 millionar årlege tilfelle med tyfoidfeber som resulterer i over 200 000 dødsfall (25). Multiresistente Salmonella Typhi (resistente mot kloramfenikol, ampicillin, trimetoprim-sulfametoksazol) er eit problem både i Asia (26) og Afrika (27), og har vore hefta med letalitet opp mot 10 %, som er nokså likt resultatet for ubehandla tyfoidfeber (28). Ettersom S Typhi blir resistent mot stadig nye medikament, inkludert ciprofloksacin, er det no rapportar som tydar på tilbakevendande sensitivitet for det gamle førstehandsmedikamentet kloramfenikol (29). Mens ikke-tyfoide salmonella i industrialiserte land stort sett forårsakar sjølvkurerande gastroenterittar, er desse mikrobane i mange afrikanske land blitt den vanlegaste årsaka til bakteremi, spesielt blant barn og hivpositive vaksne (30) og også ei hyppig årsak til hjernehinnebetennelse hos barn (31 – 33). Det er derfor svært urovekkande at fleire studiar frå Afrika rapporterer ikke-tyfoide salmonella med multiresistens som inkluderer ESBL-produksjon (13, 23, 34 – 36).

Blant alle infeksjonar, tar pneumoni livet av flest barn globalt, svarande til 19 % av alle barnedødsfall (1). Pneumokokkar med nedsett sensitivitet for penicillin er eit stort problem i USA og delar av Europa og er no på frammarsj i Afrika, ikkje minst blant hivpositive pasientar (37 – 39). Fluorokinolonresistente gonokokkar har lenge vore eit problem i Asia (40), og ser no ut til auke i Afrika også (41).

Multiresistent (MDR) tuberkulose er motstandsdyktig mot både isoniazid og rifampicin og svært vanskeleg og dyr å behandle. Fleire afrikanske land, som Benin og Tanzania, har vore føregangsland i å hindre resistensutvikling i tuberkelbasillar ved strikt bruk av behandling med fire medikament under direkte vegleiing av helsearbeidarar, samt bruk av kombinasjonstablettar for å hindre monoterapi (42) og har i dag lav førekomst av behandlingsresistent tuberkulose. Land som har hatt ineffektive tuberkulosebehandlingsprogram, ikkje minst tidlegare austblokkland, har svære problem med MDR-tuberkulose. Hivepidemien fører med seg ein dramatisk auke i tuberkuloseførekomsten som overbelastar behandlingsapparatet så mykje at det går ut over kvaliteten. Nyleg blei det blant hivpositive i Sør-Afrika påvist eit utbrot av såkalt XDR-tuberkulose (utvida multiresistent tuberkulose) som også er resistent mot fluorokinoloner og eit eller fleire injeksjonspreparat mot tuberkulose (43).

Konsekvensar av antibiotikaresistens i utviklingsland

I rike land er det dokumentert at infeksjon med resistente mikrobar kan gi auka morbiditet, lengre liggetid, auka kostnader og, for visse problemmikrobar som meticillinresistente S aureus (MRSA) og vankomycinresistente enterokokkar, auka letalitet. I utviklingsland er det generelt minimalt med data på konsekvensar av antibiotikaresistens. Tanzanianske barn med septikemi forårsaka av multiresistente, ESBL-produserande gramnegative bakteriar som Klebsiella og E coli hadde ein dramatisk auka letalitet på over 70 % (7, 13), og i den studien tok sepsis livet av fleire pasientar enn malaria, sannsynlegvis fordi bakterieisolata var resistente mot nesten alle tilgjengelege antibiotika, mens standard kininbehandling for malaria stadig var effektivt. I klinisk praksis i utviklingsland er blodkultur og resistenstesting sjeldan tilgjengeleg, og mange tilfelle av sepsis med multiresistente gramnegative organismar vil ikkje bli oppdaga og vil gjerne bli feilklassifiserte som fatal malaria. I dei få tilfella der ein klarar å diagnostisere multiresistent gramnegativ sepsis, vil mangel på reservemedikament, som karbapenemer, resultere i auka letalitet heller enn auka kostnad.

Multiresistens i tuberkulose er forbunde med om lag 100 gangar auke i kostnad, stor auke i letalitet, fleire kroniske pasientar og auka smittepress (44). Ved XDR-tuberkulose er utsiktene enda verre, med rapportert letalitet på 98 % (52/53) under utbrotet i Kwa-Zulu Natal trass i iherdige forsøk på å behandle både tuberkulosen og hivinfeksjonen (43).

Årsaker til resistensproblema i utviklingsland

Overforbruk og feilbruk av antibiotika fører til eit seleksjonspress som medverkar til at antibiotikaresistente mikrobar får ein evolusjonsmessig fordel. Mange fattige land har lover som regulerer sal av antibiotika på same måte som i vestlege land, men ikkje mekanismar til å følgje opp at lovene blir etterlevde i praksis. Fattigdom spelar ei stor rolle i spreiinga av resistente mikrobar. Ei fattig afrikansk mor med eit sjukt barn, vil ofte ha for lite pengar til både legekonsultasjon og medisin, og vil då naturleg nok ofte prioritere å kjøpe medisinar heller enn å betale for legeråd, som ho likevel ikkje kan følgje. Dette kan føre til bruk av feil type antibiotika på feil indikasjon og i feil dose. Fattigdomen vil ofte også føre til at ein kjøper for lite medisin, slik at ein får suboptimal dosering, for korte antibiotikakurar og dermed sterkare seleksjon av resistente bakteriar.

Feil føreskriving av antibiotika i sjukehus er spesielt uheldig fordi eit høgt antibiotikapress gjer at resistente bakteriar lett spreier seg mellom inneliggande pasientar. Feil antibiotikaføreskriving kan skuldast manglande diagnostiske hjelpemiddel, men også at legar ikkje følgjer retningslinjer. Ein studie frå India viste at 100 legar skreiv ut 80 ulike behandlingsregime for tuberkulose, og dei fleste føreskrivingane var feil (45).

Sal av medikament av dårleg kvalitet og reine forfalskingar er ein gigantindustri med global omsetning på fleire hundre milliardar kroner (46). Forfalska medikament utgjer rundt ein tredel av medikamentsalet i enkelte land i Afrika (46 – 48). Forfalska medisinske produkt kan føre til dødsfall direkte fordi dei inneheld toksiske substansar, eller indirekte på grunn av manglande virkestoff. Bruk av antibiotika som inneheld for liten konsentrasjon av medikament vil kunne føre til suboptimalt bakteriedrap og seleksjon av resistente mutantar.

For å forenkle behandlinga av hiv og tuberkulose, auke pasientmedverknaden og unngå resistensutvikling anbefalast bruk av kombinasjonstablettar (42), men det har vore kvalitetsproblem ved nokre av desse produkta (49). Bruk av kombinasjonspreparat av dårleg kvalitet kan potensielt føre til utvikling av resistens mot fleire medikament samtidig.

Dårleg mathygiene, usikre kloakkanlegg og utrygt drikkevatn er utbreidd i fattige land og kan medverke til å spreie resistente enteropatogene mikrobar. Overbefolkning og tronge buforhold kan resultere i auka smitte med tuberkelbasillar og andre luftborne patogenar. Varmt klima kan gi betre vekstkår for ei rekke mikrobar, og sjukehusutstyr, forbruksartiklar og infusjonsvæsker kan vere kontaminerte med resistente bakteriar (50). Mange afrikanske sjukehus er så overfylte med pasientar med hiv og opportunistiske infeksjonar, inkludert tuberkulose, at det ikkje er mogleg å skilje dei med aktiv tuberkulose frå andre pasientar. Under slike tilhøve er det overhengande fare for smitte med tuberkulose, spesielt til hivpositive, men også til andre pasientar og til helsepersonell. Under utbrotet med XDR-tuberkulose i Sør-Afrika blei to av personalet smitta og begge døydde (43). Ein reknar med at nosokomial spreiing kan komme til å stå for over halvparten av nye XDR-tuberkulosetilfelle dei neste åra (51).

Hiv og antibiotikaresistens

Med 33 millionar hivpositive i verda, vil sjølv ein moderat samanheng mellom hiv og antibiotikaresistens vere av stor betydning. Behandling av kjønnssjukdom kan redusere førekomsten av hiv i samfunnet (52). Det er derfor risiko for at aukande antibiotikaresistens ved gonoré i Afrika og Asia (40, 41) vil kunne føre til terapisvikt og medverke til å oppretthalde høg frekvens av hivsmitte.

Hivinfeksjon aukar risikoen for ulike infeksjonar dramatisk, og vil dermed føre til økt antibiotikabruk. Men manglande laboratoriekapasitet resulterer i at mange febrile hivpasientar aldri får stilt ein riktig diagnose, og at mange får uriktig behandling med antibiotika eller antimalariamedikament. Det auka antibiotikapresset vil medverke til auka seleksjon av antibiotikaresistente mikrobar.

Profylaktisk behandling med trimetoprim-sulfametoksazol mot Pneumocystis jiroveci (tidligere kalt P carinii)-pneumoni er assosiert med resistens mot dette middelet i pneumokokkar, S aureus, E coli og Klebsiella spp. (38, 53). I Afrika er trimetoprim-sulfametoksazol framleis eit mykje brukt medikament, og det er uheldig å miste effekten av dette billige og relativt breispektra medikamentet. I den tanzanianske sepsisstudien, var resistens mot trimetoprim-sulfametoksazol i gramnegative bakteriar lokalisert på eit plasmid saman med genet for ESBL-type resistens (SHV-12) og resistens mot gentamicin, doksycyklin og kloramfenikol (54). Dette reiser det skremmande perspektivet at trimetoprim-sulfametoksazolprofylakse kanskje gir eit seleksjonspress som kan føre til auka førekomst av multiresistente ESBL-produserande gramnegative bakteriar. Ein fersk studie frå Sør-Afrika tyder på at ESBL-resistens og andre resistensproblem er spesielt hyppig hos hivpositive barn (55).

Tiltak for å redusere resistensproblemet i utviklingsland

Overforbruk og feilbruk av antibiotika er blant dei viktigaste årsakene til auken i antibiotikaresistens. Derfor bør ein restriktiv antibiotikabruk vere fundamental i ei rekke tiltak som kan medverke til å avgrense resistensproblemet i utviklingsland (tab 1). Beviset for at restriktiv antibiotikabruk beskyttar mot resistens ser ein i Europa der Skandinavia og Nederland med ein restriktive antibiotikapolitikk har mykje mindre resistensproblem enn landa i Sør-Europa som har meir liberal bruk av antibiotika. Ein kan påverke til meir fornuftig antibiotikabruk ved folkeopplysingsarbeid og ved styrka vektlegging av resistensspørsmål i helseutdanninga. Lovgiving og regulering av sal av antibiotika er viktig også i utviklingsland, men vil neppe ha effekt der folk er så fattige at dei ikkje har tilgang til adekvat helsehjelp. Årsaka til overforbruket og feilbruken av antibiotika skuldast for ein stor del at folk ikkje har tilgang på adekvat diagnostikk og derfor bruker antibiotika empirisk. Derfor må ein restriktiv antibiotikapolitikk føljast opp med styrka mikrobiologisk diagnostikk. I laboratoria med kvalitetsmessig resistenstesting av kliniske bakterieisolat kostar det lite ekstra å implementere eit elektronisk overvakingssystem som WHONET (5) som kan bidra til å betre empirisk behandling. Resistenstesting på indikasjonen terapisvikt vil overestimere resistensproblema og enkelte resistensproblem som ikkje kan kartleggast skikkeleg utan meir avanserte metodar. Det er derfor behov for populasjonsbaserte studiar i tillegg til pågåande resistensovervaking.

Tabell 1  Tiltak som kan motverke resistensutvikling i utviklingsland

Problem

Tiltak

Manglande kartlegging av problemet

Implementering av overvakingsprogram for antibiotikaresistens

Fokuserte studiar mot spesielle resistensproblem (ESBL¹, MRSA, MDR²-tuberkulose) og sjukdomar der empirisk behandling er viktig (sepsis, meningitt)

Styrking av mikrobiologisk laboratoriekapasitet

Overforbruk og feil bruk av antibiotika

Betre diagnostikk av bakterielle infeksjonar

Redusere unødig antibiotikabruk i medisinen

Økt fokus på antibiotikabruk i legeutdanning

Etterutdanning av helsepersonell

Opplysingsarbeid retta mot publikum

Lovgiving som avgrensar uautorisert bruk av antibiotika

Behandle alle hivpasientar med CD4-tall under 200 for å minimalisere unødig bruk av antibiotika, inkludert trimetoprim-sulfametoksazolprofylakse

Betre folks tilgang til kvalitetsmessig helsehjelp og styrke kunnskapsbasert og reseptføreskrive antibiotikabruk

Kamp mot fattigdom

Forby/redusere bruk av antibiotika som vekstfaktor i dyreoppdrett

Dårleg kvalitet av medikament

Styrke lokale reguleringsmyndigheiter og deira tilgang på laboratoriefasilitetar

Internasjonalt arbeid for å styrke kvalitetskontroll

Internasjonal rettsleg forfølging av useriøse aktørar i den farmasøytiske marknaden

Spreiing av resistente bakteriar

Styrka mathygiene

Trygging av vassforsyningar

Trygging av kloakk og sanitet

Betring av buforhold

Betring av sjukehushygiene

Svekka infeksjonsforsvar

Styrke generell infeksjonsimmunitet i befolkninga ved:

  1. betre ernæringsstatus, inkl. kamp mot fattigdom, sosiale reformer, arbeid for rettane til barn og kvinner

  2. adekvat hivbehandling for alle som treng det

  3. vaksinasjon mot pneumokokkar, tyfoidfeber og Haemophilus influenzae type b

  4. vaksinasjon mot meslingar (unngå sekundær pneumoni)

[i]

[i] ¹  Ekstendert spektrum betalaktamase

²  Multiresistent (multidrug-resistant)

For å få bukt med import og sal av antibiotikapreparat av dårleg kvalitet må offentlege kontrollinstansar og laboratoriekapasitet byggast opp. Rimelege og kvalitetskontrollerte medikament for sjukdomar som tuberkulose kan kjøpast inn gjennom internasjonale ordningar som The Global Drug Facility (56).

Implementering av antiretroviral behandling i Afrika kan førebygge antibiotikaresistens ved å redusere førekomsten av opportunistiske infeksjonar og redusere bruken av antibiotika, spesielt trimetoprim-sulfametoksazol. Millionar av infeksjonstilfelle per år kunne vore hindra og mykje antibiotika spart om ein hadde full vaksinedekning mot meslingar (sekundær bakteriell luftvegsinfeksjon), Haemophilus influenzae type b, pneumokokkar og S Typhi. Betre ernæring vil styrke immuniteten, og betre buforhold, trygg mat, vassforsyning og kloakk vil hjelpe til å redusere smittepresset. Felles for mange av desse tiltaka er at dei er vanskeleg å gjennomføre fordi grunnproblemet er fattigdom. Det vil bli vanskeleg å førebygge antibiotikaresistens i eit langtidsperspektiv utan internasjonal vilje til sterk satsing på overordna globalt arbeid mot fattigdom.

Konklusjon

Antibiotikaresistens er dårleg kartlagt i fattige land, og det trengs meir forsking og overvaking av resistensutviklinga. Tilgjengelege data tyder på at antibiotikaresistens er eit stort problem. Dei viktigaste resistensproblema i utviklingsland er summerte i tabell 2. Blodbaneinfeksjonar med multiresistente mikrobar, spesielt ESBL-produserande gramnegative bakteriar er assosiert med dramatisk høg letalitet og alternative antibiotika er ikkje tilgjengelege. XDR-tuberkulose i afrikanske hivpasientar er nesten synonymt med dødeleg utgang. Ei rekke tiltak kan medverke til å redusere resistensproblemet i utviklingsland, spesielt reduksjon av antibiotikaforbruk ved betra diagnostikk av infeksjonssjukdomar og fokus på antibiotikaresistens i helseutdanning og folkeopplysing. Fattigdomen er ei underliggande årsak til den store infeksjonsbøra i utviklingsland, og betring av levekåra er viktig for ei langsiktig løysing på resistensproblemet.

Tabell 2  Viktige resistensproblem i utviklingsland

Sjukdomsbilete

Organisme

Resistens

Referansar

Sepsis

Klebsiella

Multiresistens, ESBL¹

7, 12, 13, 15 – 17, 19, 20, 54

Sepsis, urinveisinfeksjon

E coli

Multiresistens, ESBL¹

7, 13, 17, 19, 22

Sepsis

S Typhi

Kloramfenikol, ampicillin, trimetoprim-sulfametoksazol (multiresistens), ciprofloksacin

26 – 29

Sepsis, meningitt, gastroenteritt

Ikke-tyfoid salmonella

Multiresistens, ESBL¹

7, 13, 23, 30, 34 – 36, 54

Pneumoni, sepsis, meningitt,

Pneumokokkar

Penicillin

37 – 39

Pneumoni

Tuberkulose

MDR² = isoniazid + rifampicin

XDR³ = MDR² + fluorokinoloner + injeksjonspreparat

43, 44, 51

Kjønnssjukdom

Gonokokkar

Penicillin, fluorokinoloner, tetrasyklin

40, 41

[i]

[i] ¹  Ekstendert spektrum betalaktamase

²  Multiresistent (multidrug-resistant)

³  Utvida multiresistent (extensively drug-resistant)

Anbefalte artikler