Lyme-borreliose hos voksne

Unn Ljøstad, Åse Mygland Om forfatterne
Artikkel

Lyme-borreliose er en infeksjon forårsaket av den flåttbårne spiroketbakterien Borrelia burgdorferi. Den kan ramme forskjellige organsystemer og har et stort spekter av kliniske manifestasjoner. Ved typiske sykdomsbilder og entydige laboratoriesvar er sykdommen lett å diagnostisere og behandle, men når de kliniske funnene er atypiske og laboratorieprøvene uklare, kan det være en utfordring. Omfang og betydning av uspesifikke persisterende symptomer etter behandling for Lyme-borreliose er omdiskutert. I denne artikkelen gis en oversikt over klinisk bilde, diagnostikk, behandling og prognose ved Lyme-borreliose hos voksne.

Materiale og metode

Artikkelen er basert på en ikke-systematisk gjennomgang av litteratur funnet ved søk i Cochrane og Medline med søkeordene «Lyme borreliosis», «erythema migrans» og «neuroborreliosis», samt egen erfaring i diagnostikk og oppfølging av nevroborreliosepasienter.

Historikk

I 1922 beskrev Garin & Bujadoux en assosiasjon mellom flåttbitt og meningoradikulitt (1). Konstellasjonen lymfocytær meningitt og smertefull radikulitt ble nærmere beskrevet av Bannwarth og er siden blitt kalt Garin-Bujadoux-Bannwarth-syndromet. Navnet Lyme-sykdom oppsto etter rapporter om sammenheng mellom flåttbitt, erythema migrans og et klinisk bilde med nedsatt allmenntilstand og artritt hos barn i Lyme i Connecticut i 1976 (2). Spiroketen B burgdorferi ble isolert og erkjent som årsak til Lyme-borreliose i 1982 (3).

Epidemiologi

I Norge har systemisk Lyme-borreliose vært nominativt meldingspliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) siden 1991 (tab 1). To retrospektive undersøkelser har vist årlig insidens av nevroborreliose på henholdsvis ca. 9 per 100 000 innbyggere (alle aldre) i Møre og Romsdal i 1998 (4) og 10 per 100 000 innbyggere over 18 år i Vest-Agder i perioden 1994 – 99 (5). Forekomsten av Lyme-borreliose er høyest i høstmånedene, og øker i år med mild vinter og varm, fuktig sommer (6). Det er vist at kvinner over 40 år rammes oftest av flåttbitt og erythema migrans (7), mens data fra Norge tyder på at menn i større grad meldes med disseminerte former av Lyme-borreliose (8). I en undersøkelse fra et svensk høyendemisk område fant man 4 % risiko for å bli flåttbitt per ti timer utendørs og 0,5 % risiko for borreliainfeksjon per flåttbitt (9).

Tabell 1  Meldte tilfeller av disseminert Lyme-borreliose i 1997 – 2006 etter bostedsfylke ved diagnosetidspunkt (alle aldre). Tall fra Meldingssystem for smittsomme sykdommer, Nasjonalt folkehelseinstitutt (www.msis.no)

Fylke

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Østfold

12

8

3

5

1

3

11

13

18

Akershus

4

6

5

3

1

5

1

12

7

13

Oslo

3

3

2

5

4

1

1

12

9

10

Hedmark

1

2

3

1

Oppland

1

2

4

Buskerud

6

3

2

4

2

3

6

3

8

6

Vestfold

10

5

12

11

9

6

5

29

25

13

Telemark

11

26

22

18

15

18

22

23

33

70

Aust-Agder

25

16

16

12

14

7

24

32

27

16

Vest-Agder

52

48

56

39

31

27

33

49

60

47

Rogaland

3

12

13

15

20

13

19

31

30

39

Hordaland

11

3

7

3

2

6

6

23

20

Sogn og Fjordane

4

9

6

6

4

5

5

10

15

25

Møre og Romsdal

7

21

8

10

21

16

9

20

14

21

Sør-Trøndelag

3

6

4

6

1

6

3

3

4

7

Nord-Trøndelag

1

1

3

2

3

Nordland

2

3

3

1

3

1

Troms

1

1

1

1

2

1

Finnmark

1

Totalt

143

179

153

141

125

111

144

251

280

311

Flåtten

Lyme-borreliose overføres til menneske med flått som vektor. Den viktigste vektoren i Europa, Ixodes ricinus, har en livssyklus på gjennomsnittlig tre år og med tre stadier: larve, nymfe og voksen. Larver og nymfer trenger et blodmåltid for å utvikles til neste stadium, og voksen hunnflått trenger blod for å legge egg. Blodet hentes fra gnagere, fugler, harer og hjortedyr. Det er vist at I ricinus blir infisert med B afzelii hovedsakelig fra smågnagere, og med B garinii fra fugler (10). Hjortedyr smitter ikke flåtten med borreliabakterier. Tvert imot har man funnet en komplementmediert borreliacidal effekt i hjortedyrsera (11). På steder med mye rådyr kan det derfor være lav prevalens av borrelia i flåtten, men smitterisikoen kan fortsatt være stor, fordi hjortedyrene er viktige for flåttens reproduksjon. Prevalens av borreliainfeksjon i Norge er 40 – 60 % for voksne flått, 20 – 30 % for nymfer og 0 % for larver (12).

Bakterien og human patogenese

Borrelia burgdorferi sensu lato-komplekset består av minst 12 ulike genotyper, hvorav minst tre – B afzelii, B garinii og B burgdorferi sensu stricto – er humanpatogene. Genomet til B burgdorferi, som ble sekvensert i 1997 (13), har en uvanlig organisering med et lite lineært kromosom og flere lineære og sirkulære plasmider. Bakterien har evne til å unnslippe immunsystemet hos vert og vektor ved kontinuerlig å omordne sitt DNA og endre overflateproteiner (såkalt antigen variasjon). De fleste borreliatypene har mindre evne til å unnslippe immunsystemet hos mennesket enn hos andre verter (14).

Etter inokulasjon migrerer bakterien ut fra bittstedet ekstracellulært og ekstravaskulært og kan gi et sentrifugalt spredende erytem svarende til bakteriens vandring. En amerikansk studie viste at 44 % av 213 voksne pasienter med ubehandlet erythema migrans hadde spiroketemi (15), mange asymptomatisk. Hematogen spredning og videre vevsinvasjon varierer med bakteriens genotype, sannsynligvis også med vertens egenskaper. Et lite antall spiroketer kan gi kraftig lokal inflammasjon med aktivering av makrofager, T-celler, plasmaceller, B-celler og lokal produksjon av antistoffer og cytokiner (16). Dyrestudier har vist at B burgdorferi har særlig affinitet til meninger, nerverøtter og sensoriske ganglier, men ikke til parenkymet i sentralnervesystemet (17).

De ulike genotypene har ulik vevsaffinitet. B burgdorferi sensu stricto assosieres oftest med artritt, særlig i Nord-Amerika, der det er den eneste kjente årsaken til Lyme-borreliose. B garinii assosieres med nevroborreliose, og B afzelii med kronisk hudinfeksjon (acrodermatitis chronica atrophicans). Overlapping forekommer, og alle arter forårsaker erythema migrans.

Klinisk bilde

Klinisk deles sykdommen inn i lokalisert (stadium 1) og disseminert stadium. Disseminert stadium deles inn i tidlig og sen fase (stadium 2 og 3). Sykdommen kan debutere med symptomer fra et hvilket som helst stadium. Kun 30 – 50 % av nevroborreliosepasientene i Norge og Danmark har hatt erkjent erythema migrans (5, 18). Mange gjennomgår asymptomatisk infeksjon.

Stadium 1

Erythema migrans er et utslett som migrerer ut fra bittstedet. Det oppstår 2 – 30 dager etter flåttbitt og er sjelden under 5 cm i diameter. Infeksjoner med B afzelii gir ofte ringformet utslett og B garinii homogent utslett (19). Erythema migrans kan av og til ledsages av lette allmennsymptomer. Naturlig forløp er ukjent, men av 16 svenske pasienter med ubehandlet erythema migrans utviklet to meningitt og en artritt (20).

Borrelia lymphocytoma er en uvanlig form for tidlig lokalisert Lyme-borreliose, oftest lokalisert til øreflippen, brystvorte eller scrotum som en blårød, smertefri papel på huden.

Stadium 2

Akutt nevroborreliose er den vanligste formen for disseminert Lyme-sykdom i Norge. Sykdommen kan ramme alle deler av nervesystemet, men det mest typiske kliniske bildet hos voksne er lymfocytær meningitt, kranial nevritt (oftest 7. hjernenerve) og smertefull radikulitt. Andre sjeldnere rapporterte manifestasjoner er perifere nevropatier, pleksopatier eller affeksjon av sentralnervesystemet i form av demens, myelopati, afasi, parkinsonisme eller sykdomsbilde som likner amyotrofisk lateralsklerose. Isolerte symptomer som hodepine, økt trøttbarhet, parestesier eller lett nakkestivhet uten ledsagende objektive nevrologiske utfall eller inflammasjonstegn i spinalvæsken kan ikke betegnes som nevroborreliose. I en norsk undersøkelse er det vist at perifer facialisparese hos voksne uten andre nevrologiske fenomener eller nedsatt allmenntilstand sjelden er forårsaket av borreliainfeksjon (21), og i en annen har man funnet at det samme gjelder for isolert kronisk distal symmetrisk polynevropati (22).

Lyme-artritt er vanlig i USA, men sjeldnere i Europa. Typisk bilde er hyppig tilbakevendende kortvarige episoder med mono- eller oligoartritt i store ledd (oftest kne).

Ved Lyme-karditt er alvorlig hjerteaffeksjon ekstremt sjeldent, men forbigående AV-blokk og myoperikarditt kan forekomme.

Andre rapporterte kliniske bilder i stadium 2 er uttalte allmennsymptomer, multiple erythema migrans, uveitt, panoftalmitt, hepatitt og myositt.

Stadium 3

Denne betegnelsen brukes om ubehandlede infeksjoner som har vart i måneder eller år. Den vanligste formen i Europa er hudsykdommen acrodermatitis chronica atrophicans som debuterer som en blåaktig misfarging på ekstensorsiden av ekstremitetene. Senere utvikles ofte epidermal atrofi med tynn og papiraktig hud, av og til ledsaget av lokalisert sensorisk nevropati. Borreliaartritter kan også bli kroniske, mens kronisk hjerteaffeksjon med dilatert kardiomyopati er uhyre sjelden. Kronisk nevroborreliose er ikke entydig definert, men betegnelsen brukes ofte ved sykdomsvarighet over seks måneder og progredierende encefalomyelitt.

Laboratoriediagnostikk

Ifølge både europeiske og amerikanske kriterier kreves støttende laboratoriefunn for sikker diagnostikk av Lyme-borreliose i stadium 2 og 3 (23, 24). Tolking av laboratoriefunn kan være en utfordring i praksis.

PCR og dyrking

Direkte påvisning av borreliaspiroketen regnes som diagnostisk gullstandard, men nytten av dette i klinisk hverdag er liten. Dyrking og polymerasekjedereaksjon (PCR) har best sensitivitet i hudbiopsier fra pasienter med erythema migrans (opptil 80 %) og acrodermatitis chronica atrophicans (60 %), men disse diagnosene stilles først og fremst ut ifra det kliniske bildet, og behovet for supplerende undersøkelser er lite. Ved Lyme-artritt kan PCR-undersøkelse av synovialvæsken være nyttig, med en sensitivitet på opptil 70 %. Direkte identifisering av borreliabakterier har lav sensitivitet i urin og spinalvæske (10 – 20 %) (25). I Norge gjøres ikke PCR-test rutinemessig i borreliadiagnostikken, men ved Sykehuset i Vestfold gjøres det på enkelte prøver (egenutviklet metode).

Borreliaantistoffer

Antistoffer påvises ved hjelp av enzymimmunoassaymetodikk med kommersielle analysesett som benytter ulike antigener. Det er ikke store forskjeller i sensitivitet og spesifisitet mellom de ulike testmetodene som brukes i Norge, men mangel på standardisering kan være forvirrende.

For å bedre spesifisiteten av antistoffpåvisning bruker noen en totrinnsmetode med en bekreftende Western blot-test etter positiv ELISA-prøve. I Skandinavia brukes dette lite, fordi gevinsten regnes som liten i forhold til kostnadene. En ny enzymimmunoassaymetode basert på et enkelt syntetisk peptid (C6) avledet av VlsE-proteinet (variable major protein-like sequence), har vist lovende resultater og er i ferd med å bli godkjent som erstatning for totrinnsmetoden (26, 27).

Påviste borreliaantistoffer i spinalvæsken kan skyldes lekkasje fra serum og er da ikke uttrykk for nevroborreliose. For å fastslå om antistoffene er produsert intratekalt brukes ratiobestemmelse med korreksjon for defekt blod-hjerne-barriere. Ved mistanke om nevroborreliose er spinalpunksjon nødvendig, fordi antistoffer av og til kan påvises tidligere i cerebrospinalvæsken enn i serum. I Europa er intratekal borreliaantistoffproduksjon obligatorisk ved nevroborreliose, unntatt ved sykdomsvarighet under seks uker (24).

Det er flere begrensende faktorer når det gjelder fortolkning av borreliaantistoffer i klinisk diagnostikk. Antistoffene kan mangle både i serum og spinalvæske i tidlig sykdomsfase (28, 29), og dersom antibiotikabehandling innsettes tidlig, kan dette trolig hindre humoral immunrespons. I dag er deteksjonsraten av borreliaantistoffer i serum 20 – 50 % i stadium 1, 70 – 90 % i stadium 2 og 100 % i stadium 3 av Lyme-borreliose (30).

Borrelia-IgM-antistoffer kan forekomme naturlig eller induseres av andre infeksiøse eller autoimmune sykdommer (31). I høyendemiske områder er det høy seroprevalens av antistoffer i befolkningen. I Vest-Agder er det funnet borreliaantistoffer i 15 – 20 % av blodgiversera. Videre vet vi at både IgM- og IgG- antistoffer produseres i serum og spinalvæske i flere år etter vellykket antibiotikabehandling (32).

Ifølge European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis (EUCALB) kan endring i antistofftiter være et diagnostisk hjelpemiddel (24). Dette har imidlertid aldri vært systematisk evaluert, og det er ikke klare retningslinjer for hva som er signifikant endring.

Generelt kan man si at positiv prediktiv verdi av påviste borreliaantistoffer avtar betydelig hvis klinisk mistanke om borreliose er lav. Antistofftesting bør derfor ikke brukes som en screening ved uklare sykdomsbilder. Testen kan heller ikke brukes til å evaluere effekt av behandling, og diagnostisk nytteverdi ved erythema migrans er lav fordi kun halvparten har antistoffer. Såkalt seronegativ kronisk Lyme-borreliose er ekstremt sjelden, og manglende antistoffer i serum ved mistanke om borreliose i stadium 3 bør medføre grundige differensialdiagnostiske overveielser.

Andre indirekte metoder

Påvisning av cytokinet CXCL 13 i cerebrospinalvæsken kan være nyttig i tidlig fase av akutt nevroborreliose når antistoffer ennå ikke er påvisbare (33). Det finnes metoder for påvisning av borreliaspesifikke T-celler, men klinisk diagnostisk nytteverdi er ikke godt nok undersøkt (34).

Profylakse

Forebygging av flåttbitt og rask fjerning ved bitt er de viktigste preventive midlene. Smitterisikoen øker jo lenger flåtten sitter fast, og den regnes som svært begrenset de første 24 timene (35). Flåtten fjernes ved å ta tak så nærme huden som mulig og dra rett ut. Rester av munnpartiet kan stå igjen uten fare.

En rekombinant OspA (outer surface protein A)-basert vaksine ble lansert i 1998 i USA, men grunnet lav etterspørsel og rapporter om bivirkninger, ble den trukket tilbake fra markedet tidlig i 2002. Utvikling av Lyme-borrreliose kan til en viss grad forebygges av én enkelt dose med 200 mg doksysyklin gitt innen 72 timer etter et flåttbitt (36). Verdien av slik antibiotikaprofylakse begrenses imidlertid av potensielle bivirkninger og faren for utvikling av antibiotikaresistens. Antibiotikaprofylakse etter flåttbitt er ikke anbefalt i Norge.

Naturlig immunitet mot reinfeksjon med B burgdorferi har vært vist hos mus i et begrenset tidsrom (37), men antigen-heterogenisitet ser ut til å hindre immunitet hos mennesker.

Behandling

I dag anbefales antibiotikabehandling til alle manifestasjoner av Lyme-borreliose. De anbefalte behandlingsregimene (ramme 1) regnes som svært effektive (38, 39).

Ramme 1

Norske retningslinjer for behandling av Lyme-borreliose hos voksne. Tall fra Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell (www.legemiddelhandboka.no)

  • 1

    Ukomplisert erythema migrans:

Doksysyklin: 200 mg x 1 (eller 100 mg x 2) i 14 dager, eller amoksicillin 0,5 g x 3 i 14 dager

  • 2

    Multiple erythema migrans og borrelialymfocytom:

Doksysyklin 200 mg x 1 (eller 100 mg x 2) i 14 dager

  • 3

    Acrodermatitis chronica atrophicans:

Doksysyklin 200 mg x 1 (eller 100 mg x 2) i 20 dager

  • 4

    Borreliaartritt:

Det er ingen enighet om behandlingsvarigheten. Minimum behandlingstid er antakelig 20 dager, men mange foretrekker 28 – 30 dager. Doksysyklin 200 mg x 1 (eller 100 mg x 2)

  • 5

    Kardial borreliose (oftest AV-blokk av forskjellig grad):

Behandles i sykehus under monitorering: Ceftriakson intravenøst 2 g x 1 i minst 14 dager eller doksysyklin peroralt 200 mg x 1 (eller 100 mg x 2) i minst 14 dager

  • 6

    Nevroborreliose:

Ceftriakson intravenøst 2 g daglig i 2 – 4 uker (foretrukket middel) eller cefotaksim intravenøst 2 g x 3 i 2 – 4 uker eller benzylpenicillin intravenøst 3 g (5 mill. IE) x 4 i 2 – 4 uker, eller doksysyklin peroralt 200 mg daglig i 2 – 4 uker

I USA anbefales intravenøs behandling med ceftriakson, cefotaksim eller penicillin ved meningitt eller radikulitt, og peroral doksysyklin ved isolerte hjernenervepareser (40). I Europa er det ulike praksiser for behandling av nevroborreliose. Noen studier (klasse II – IV) har vist at peroral doksysyklin er effektivt ved nevroborreliose (41 – 43), men i Norge brukes mest intravenøs penicillin eller ceftriakson i 2 – 3 uker. Det er vist at lengre behandlingstid ikke gir noen tilleggsgevinst (44).

Prognose

Tilstanden post-Lyme-sykdom med persisterende symptomer som økt trøttbarhet, nedsatt allmenntilstand, artralgier, myalgier og kognitive problemer etter behandling for Lyme-borreliose er omdiskutert. To store amerikanske pasient-kontroll-studier indikerer at prognosen etter behandling for Lyme-borreliose er svært god (45, 46), men det var få pasienter med nevroborreliose i studiepopulasjonene. I Norge og Sverige er det funnet at 25 – 60 % av nevroborreliosepasientene rapporterer restsymptomer i form av lette pareser eller uspesifikke plager som asteni, smerter, parestesier og konsentrasjonsproblemer etter fem år, men under halvparten syntes plagene influerte på dagliglivet (5, 47). Svakheten ved disse studiene er manglende kontrollgrupper og liberale diagnostiske kriterier, med fare for overdiagnostikk.

Mekanismen bak kroniske plager er usikker. Forskjellige årsaksteorier som overdiagnostikk, sen antibiotikarespons, sekundær autoimmun aktivering eller irreversibel vevsskade er lansert (48). Noen har vist at borreliabakterien kan utvikles til cysteformer in vitro under spesielle laboratorieskapte omgivelser (49), men det er ikke dokumentert at dette fenomenet har klinisk betydning. Det er heller ikke funnet andre sikre holdepunkter for persisterende borreliainfeksjon hos pasienter med kroniske plager, og det synes klart at tilleggsbehandling med antibiotika ikke hjelper (50). Alt i alt regnes prognosen ved Lyme-borreliose som god, og det er grunn til å formidle dette til pasientene.

Anbefalte artikler