Arvelig tarmkreft

Norwegian health care for persons at risk for inherited colorectal cancer is regulated by national legislation on the use of predictive genetic testing and conforms with the international guidelines.

This paper from the Norwegian Group on Inherited Cancer, is a consensus between all medical genetic institutions in Norway who handle hereditary colorectal cancer. The recommendations take locally available technology and health care resources into account and are realistic with regard to what can be done within the structure of the Norwegian health service. It gives an update of known genetic syndromes, including colorectal cancer, and indications for remitting patients to genetic examinations. The medical health care is detailed for each genetic group and includes prophylactic surgery and follow-up aimed at early diagnosis and treatment according to international standards. Genetic examinations include a thorough family history verified by medical files for all affected relatives, and comprehensive genetic testing for known syndromes in question. For hereditary colon cancer syndrome (HNPCC), the approach is to screen one tumour in a family member who is an obligate carrier with immunohistochemistry for lack of mismatch gene products, and – if found – proceed to full mutation analysis of the corresponding gene.

The clinical geneticists are responsible for coordinating health services to those in need. They also have an obligation to collaborate to present the empirical results of the interventions made.

Artikkel

Dette er en konsensusrapport som beskriver enighet mellom alle norske medisinsk-genetiske institusjoner som behandler arvelig tarmkreft. Det redegjøres for hva arvelig tarmkreft er, hvilke genetiske undergrupper som er kjent, indikasjon for henvisning til utredning, hvordan genetisk utredning gjøres og hvordan primærprofylakse og sekundærprofylakse iverksettes. Fremstillingen bygger på de internasjonale retningslinjer som følges. Deler av virksomheten er regulert gjennom bioteknologiloven. Både kunnskap, teknologi og ressurser er under endring uten at det vil endre de hovedprinsipper i pasienthåndteringen som beskrives.

Med arvelig tarmkreft forstås tarmkreft som i all hovedsak er forårsaket av medfødte arvelige egenskaper. Klinisk er den enkelte pasient med arvelig tarmkreft ofte vanskelig å skille fra pasienter med tarmkreft av annen årsak. Arvefaktorene som gir tarmkreft kan også gi kreft i andre organer. I familier med arvelig tarmkreft kan det også være tarmkreft av annen årsak. I de fleste familier med tarmkreft er genfeilene i dag ikke påvist. Slik vil det være i lang tid fremover. Flertallet av familiene er derfor avhengig av helsetilbud ut fra familiehistorie. Samtidig blir gentesting av tidlig debuterende arvelig tarmkreft stadig mer effektiv, og i hovedsak er det fra nå av enkeltpersoner med multiple svulster og uklare opphopninger av tarmkreft i godt voksen alder som vil være uten påvist genfeil. Disse gruppene er imidlertid store, mens alle kjente tidlig debuterende former for arvelig tarmkreft hver for seg er sjeldne.

Indikasjon for henvisning til genetisk utredning (1) – (5) er:

Opphopning av kreftformer i familien som kan gi mistanke om noen av de arvelige kreftsyndromene som er kjent (e-tab 1)
Enkeltpersoner med multiple neoplasier i tarm
Opphopning av tarmkreft før 60 år i slekten

Tabell 1

Gen, klinisk syndrom, sykdomstegn, diagnostikk og tiltak for de viktigste arvelige syndromer med tarmkreft

Gen	Syndromnavn Arveform Prevalens blant tarmkreftpasienter	Sykdomstegn	Diagnostikk	Genfunksjon	Tiltak
APC	Polypose Familiær adenomatøs polypose (FAP) Gardners syndrom Autosomalt dominant arvelig Prevalens < 1 %	> 100 adenomatøse polypper i colon i ung alder Tannmisdannelser Osteom Retinapigmentering Desmoid tumor Polypper i øvre gastrointestinalkanal Thyreoideacancer Hjernesvulst Hepatoblastom	Familiehistorie Koloskopi Røntgen kjeve Oftalmoskopi Mutasjonsanalyse	Wnt pathway Kromosomstabilitet	Rekto-/sigmoido-/koloskopi fra ti år Øvre endoskopi Total kolektomi Polyppektomi øvre gastrointestinalkanal Tidligbehandling øvrige svulster Kjemoprevensjon kun som ledd i studier (COX-hemmere)

MYH	Atypisk polypose Autosomalt recessivt Sannsynlig ikke helseproblemer hos bærere Prevalens < 1 %	Polyposeliknende med debut i høyere alder og færre polypper Fullt sykdomsspekter ikke beskrevet	Familiehistorie Koloskopi Mutasjonsanalyse (to europeiske foundermutasjoner)	A/G-mismatchendonuklease	Endoskopi Polyppektomi Ev. kolektomi

STK11 (LKB1)	Peutz-Jeghers syndrom Dominant arvelig Prevalens < 1 %	Hamartomatøse polypper i tarm i ungdomsår Mukokutane pigmentflekker Ovarialcancer Cervixcancer Sertolicellesvulst i testis Brystkreft	Familiehistorie Klinisk/histopatologisk diagnose Mutasjonsanalyse	Proteinkinase	Endoskopi Polyppektomi Ev. kolektomi

SMAD4 BMPR1A	Juvenil polypose Dominant arvelig Prevalens < 1 %	Adenomatøse polypper i tarm i ungdomsår Tarmblødning Invaginasjon	Familiehistorie Klinisk/histopatologisk diagnose Mutasjonsanalyse	TGF-reseptor- ligandinteraksjoner	Endoskopi Polyppektomi Ev. kolektomi

MLH1	HNPCC Arvelig tarmendometrie cancer Lynch I Autosomalt dominant Prevalens om lag 1 %	Coloncancer Endometriecancer Urinveiscancer Cancer i øvre gastrointestinalkanal Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie¹ Koloskopi MSI² Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotidreparasjon	Koloskopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll fra 25 år Ev. urinsediment og ultralyd nyre Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

MSH2	HNPCC Arvelig tarmendometrie cancer Lynch II Autosomalt dominant Prevalens om lag 1 %	Coloncancer Endometriecancer Ovarialcancer Urinveiscancer Cancer i øvre gastrointestinalkanal Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie¹ Koloskopi MSI² Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotidreparasjon	Koloskopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll fra 25 år Ev. urinsediment og ultralyd nyre Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer Profylaktisk hysterektomi?

MSH6	HNPCC Arvelig endometrie cancer Arvelig tarmendometrie cancer Lynch II Autosomalt dominant Prevalens ≤ 1 %	Endometriecancer Coloncancer Urinveiscancer? Cancer i øvre gastrointestinalkanal? Pancreascancer? Hjernesvulst?	Familiehistorie¹ Koloskopi MSS² (ved testsystem for dinukleotid MSI) Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Mononukleotidreparasjon	Endometriekontroll fra 25 år Koloskopi hvert annet år fra 25 år Ev. urinsediment og ultralyd nyre Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer Profylaktisk hysterektomi?

PMS2	HNPCC Arvelig tarmendometrie cancer Lynch I Autosomalt dominant Prevalens ≤ 1 %	Coloncancer Endometriecancer Urinveiscancer Cancer i øvre gastrointestinalkanal Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie¹ Koloskopi MSI?² Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotidreparasjon	Koloskopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll fra 25 år Ev. urinsediment og ultralyd nyre Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

PMS1	Sannsynlig sjeldne årsaker til HNPCC-liknende tilstander	Som ved MLH1?	Familiehistorie¹	Dinukleotidreparasjon	Som ved MLH1

CHEK2	Regnes som brystkreftgen, men tarmkreft i CHEK2-slekter er beskrevet Prevalens 1 %?	Lite beskrevet Uklar fenotypefrekvens og penetrans	Familiehistorie Mutasjonsanalyse	Kinase	Symptomatisk ut fra familiehistorie

? (Flere gen)³	Dominant arvelig coloncancer senere i livet Prevalens om lag 10 %	Sannsynlig forskjellig fra HNPCC ved senere debut og ved mindre assosiasjon til endometriecancer og de øvrige HNPCC-assosierte fenotyper	Familiehistorie Normale genprodukt av MMR-gen i svulstene	?	Koloskopi hvert femte år fra 40 års alder Oppfølging for andre svulster som synes arvelige i slekten dersom de kan forebygges eller helbredes. Tiltak bør avgrenses til familier hvor gjennomsnittsalder ved sykdom er < 70 år eller sykdom før 60 år.
[i]

[i] ¹ Reviderte Amsterdam-kriterier for HNPCC er et utgangspunkt, men disse har både redusert sensitivitet og spesifisitet. Kriteriene er: Minst tre syke i minst to generasjoner hvor minst én er under 50 år og hvor én er førstegradsslektning til de to andre. Som syk regnes: tarmkreft (inkludert endetarm, tykktarm, tynntarm), endometriekreft og kreft i ureter/nyrebekken.

² MSI: Mikrosatellitt dinukleotid-instabilitet. MSS: Mikrosatellitt dinukleotidstabilitet

³ Cowdens syndrom (PTEN-genfeil) gir neoplasmer i tarmen, men sjelden infiltrerende kreft og er derfor ikke nevnt separat

Familieutredning

Familieutredning gjøres av klinisk genetiker (ramme 1). Ved opphopning av kreft i slekten inkluderes systematisk kvalitetskontroll av alle oppgitte diagnoser og søk etter informasjon for differensialdiagnose mellom mulige arvelige syndromer. Uthenting av informasjon fra journaler eller Kreftregisteret krever skriftlig samtykke fra den syke eller skriftlig samtykke fra etterlatte når den syke er død. Dette gjøres vanligvis først. Full gentesting (sekvensering) gjøres normalt bare etter omfattende dokumentasjon av sannsynlighet for arvelig sykdom. Mutasjonsundersøkelser er styrt av eget lovverk (bioteknologiloven) (6). All gentesting krever informert samtykke. Prediktiv gentesting krever genetisk veiledning ved spesialist og skriftlig informert samtykke. Resultat av familieutredninger er ved revisjon av bioteknologiloven i 2004 sidestilt med resultat av DNA- mutasjonsanalyser vedrørende vern mot uvedkommende innsyn.

Ramme 1

Utredning og håndtering av risikopersoner

Ved mistanke om arvelig sykdom hos pasient eller pasientens slekt henvises denne til klinisk genetiker
Genetisk utredning inkluderer full slektshistorie, kvalitetssikring av alle opplysninger, diagnose av alle svulster i slekten (bekreftet av histologi) og aktivt søk etter opplysninger som kan avklare hvilket arvelig syndrom som foreligger
Alle opplysninger som innhentes, er basert på skriftlig informert samtykke fra hver enkelt levende i slekten, ev. skriftlig informert samtykke fra etterlatte
Innhenting av tumormateriale for gentesting (immunhistokjemi, ev. også mikrosatellittinstabilitet) fra syke (levende eller døde), helst både syk og obligat bærer. Krever skriftlig samtykke.
Alle levende syke og obligate bærere blir identifisert, og det innhentes blodprøver fra disse for mutasjonsanalyse. Krever skriftlig samtykke.
Alle fakta og sannsynlig(e) forklaring(er) gjennomgås i en samtale. Man identifiserer alle risikopersoner i nær slekt som har behov for helsetilbud, og pasienten blir anbefalt å invitere den enkelte til å kontakte genetikeren
Det avtales med hver enkelt om alle opplysninger kan arkiveres og brukes til å hjelpe alle slektninger som trenger det. Nøyaktig avtale om hvem (undersøkende lege, henvisende lege, eller andre) som skal ha informasjon, inngås. Det presiseres at risikopersoner som henvises til helsetiltak, uoppfordret bør gi alle nødvendige opplysninger til undersøkende lege.
Hver enkelt risikoperson henvises til forhåndsavtalte helsetilbud. Henvisningen skal inneholde bekreftelse på at pasienten faller innenfor den forhåndsavtalte indikasjon for det helsetilbud det henvises til. Opplysninger som identifiserer slektninger, bør i utgangspunktet ikke gis. Resultater av gentester gis alltid skriftlig til pasienten med anmodning om å uoppfordret informere undersøkende lege. Alternativt kan resultat av gentest gis direkte til undersøkende lege med pasientens skriftlige samtykke
Epikrise sendes til henvisende genetiker for hver enkelt undersøkelse
Vurdering gjøres i tverrfaglige team ved funn som reiser spørsmål om indikasjon for kolektomi etc.
Klinisk genetiker henviser pasienten til nødvendige tiltak og bør kontrollere at pasienten får det avtalte helsetilbudet over tid
Pasienten bør ha skriftlig sammendrag av informasjon som er gitt ved genetisk veiledning og skal ha kopi av samtykker som er undertegnet. Pasienten skal ha en klar forståelse av tiltak og invitasjon til å ta kontakt med veileder dersom tiltakene ikke fungerer som forutsatt
Undersøkende lege har ansvaret for å avklare og behandle alle unormale funn
Ved påvist kreft har behandlende lege alt ansvar for hele pasienten. Når pasienten eventuelt er helbredet, må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle når den kliniske genetiker skal overta ansvaret for oppfølging (stor fare for at omsorg glipper når kontroll etter helbredet kreft avsluttes). Mens behandling for kreft pågår, må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle om det er rimelig å fortsette, og hvem som eventuelt har ansvaret for å opprettholde program for tidligdiagnostikk av nye svulster i andre organ.
Arvelig tarmkreft behandles i hovedsak som annen tarmkreft. Prognosen er også lik, kanskje bedre for den arvelige typen. Ved påvist neoplasi er det økt risiko for metakron uavhengig neoplasi. Det er mulig manglende effekt av visse typer cellegift ved MMR-indusert sykdom. Indikasjon for subtotal kolektomi ved multiple polypper i HNPCC-slekter er eksempel på problemstillinger hvor alle saker inntil videre bør vurderes enkeltvis i den tverrfaglige gruppen, og hvor det er viktig å påse at de forskjellige medlemmene av samme familie får likeverdig tilbud uavhengig av bosted.

I utgangspunktet gjøres søk etter ukjent genfeil bare hos syke. Prediktiv testing av friske forutsetter vanligvis at genfeil er påvist hos syk slektning. Når familiens mutasjon er funnet, er det enkelt å undersøke om slektninger har den. Slik gentesting ved kjent genfeil i familien foregår i dag ved en rekke norske laboratorier.

Den hyppigste formen for arvelig tarmkreft hvor man i dag kjenner den arvelige årsaken, kalles hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC) (7, 8). Slik sykdom forårsakes av manglende funksjon av «mismatch»-reparasjonsgen. I svulstene er det bortfall av genprodukt fra det muterte gen. Dette kan påvises ved immunhistokjemi (9). Gentesting for ikke-polypøs kolorektalcancer starter derfor med å undersøke parafinsnitt fra svulst hos obligat bærer for dette. Ved bortfall av genprodukt i svulsten, foretas mutasjonsanalyse av dette genet.

Prediktive gentester medfører et nytt nivå av presisjon med økt krav til aktsomhet mot feiltolkninger, systemfeil og lekkasjer som overfører opplysningene til uvedkommende. Mutasjonsanalyser kan gi falskt negative svar grunnet to forhold: Teknologiske begrensninger som gjør at feilen ikke påvises med den metode som benyttes, eller at genfeilen er i andre gen enn de man så langt kjenner til. I hovedsak er det derfor slik at resultat av gentester ikke har praktisk verdi før man har funnet familiens genfeil. Opphopning av kreft i en familie skyldes ofte mer enn én årsak, og det kan være mer enn én arvelig kreftform i samme familie. Dette berører ikke positiv prediktiv verdi av gentest ved påvist genfeil i familien, men det gjør at negativ prediktiv verdi av gentest kan være vanskelig å vurdere. Både i familier med og uten kjent genfeil kan derfor testresultater som viser «normale forhold», være vanskelig å tolke, og man skal være varsom med å fjerne helsetilbud fra personer som ut fra familiehistorie har høy risiko.

Genetisk heterogenitet

Hvert eneste kreftgen gir sitt særlige kreftsyndrom når det oppstår en genfeil, og fenotypene er i tillegg delvis avhengig av hvordan genene går i stykker. I realiteten foreligger det en rekke arvelige syndromer med ulik årsak og med overlappende sykdomsbilder. Dette kalles genetisk heterogenitet.

I e-tabell 1 gis det en oversikt over tarmkreftsyndromer vi i dag kjenner etter arvelig årsak, hyppighet, assosierte fenotyper, alder ved sykdom og type hovedtiltak for risikopersoner og syke i slekten. Verken denne kortfattede teksten eller tabellen er ment som fullstendig informasjon om de tilstander som omtales. Den ansvarlige legen/det samarbeidende teamet må ha fullstendige og oppdaterte kunnskaper om alle aktuelle diagnoser og differensialdiagnoser når en pasient/familie utredes og behandles.

Behandling

Primærprofylakse

Kjemoprevensjon (COX-hemmere) er under forskningsmessig utprøvning. Ingen medikamenter er godkjent. Det er en tiltakende diskusjon om profylaktisk salpingo-ooforektomi ved MSH2-mutasjon internasjonalt, men denne diskusjonen har i liten grad vært ført i Norge.

Ved arvelige tarmkreftsyndromer som inkluderer arvelig endometriecancer, bør man være oppmerksom på at antiøstrogen (tamoksifen) og visse typer hormontilskudd ved menopause øker risikoen for denne kreftformen.

Sekundærprofylakse

Med ovenstående unntak er alle tiltak rettet mot tidlig behandling. For å gi tidlig behandling må man påvise tidlige sykdomstegn. Tidlig fase gir ofte ingen symptomer. Derfor gjøres regelmessige undersøkelser av friske risikopersoner (10). Tiltakene er å påvise svulstene og fjerne dem før spredning og å fjerne organer med stor tendens til å utvikle neoplasmer. Kolektomi gjøres bare når det i tarmen er multiple neoplasmer (polypper), for å unngå at de blir til infiltrerende svulster. Både informasjonsprosessen under genetisk veiledning og de kliniske undersøkelser er rettet mot de neoplasmer som er tilgjengelig for helbredende behandling ved tidligdiagnostikk.

Kontrollopplegg

Praktiske tiltak avspeiler de gamle kliniske diagnosegruppene og godt klinisk skjønn vedrørende den enkelte pasient (11). I utgangspunktet plasseres hver risikoperson i én av tre tiltaksgrupper, som så modifiseres etter samlet informasjon i familien, resultater av gentester og på bakgrunn av funn hos den enkelte. Hovedtiltaksgruppene er:

Polypose: Koloskopi fra ti års alder, total kolektomi ved påvist sykdom (12)
Hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC): Koloskopi og endometriekontroll fra 25 års alder
Sent debuterende arvelig tarmkreft: Koloskopi fra 40 års alder

De kliniske genetikere har lagt til rette for samlet evaluering av resultater og justering av virksomheten, slik at den flyttes fra antakelser til erfaringsbasert medisin. Dette gjøres nasjonalt og ved å bringe våre resultater inn i de internasjonale nettverk. All klinisk genetisk utredning og oppfølging av risikopersoner skal derfor journalføres med forskningsmessig kvalitet.

Det er ikke pasientgrunnlag for at alle genetiske avdelinger skal gjøre alt, og det er vanskelig for en enkelt genetiker å beherske alle arvelige sykdommer. Det har i praksis vokst frem arbeidsfordeling hvor enkelte avdelinger og enkelte genetikere i større grad enn andre håndterer enkelte sykdommer, i særlig grad gjelder dette de sjeldne tilstandene hvor all annen behandling er lokalisert til ett eller noen få sykehus. Også for de hyppigere arvelige tilstandene er det forskjellig kunnskap og volum ved de ulike genetiske avdelingene. Det er ønskelig at slik arbeidsfordeling utdypes og formaliseres og at vi bygger på de kompetansemiljøene vi allerede har.

Styringsgruppen i Norsk gruppe for arvelig kreft hadde i 2004 utenom de navngitte forfatterne følgende medlemmer: Per Arne Andresen, Inga Bjørnevoll, Lars Fredrik Engebretsen, Eli Marie Grindedal, Ketil Heimdal, Christoffer Jonsrud, Lovise O Mæhle.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Litteratur

1.
Vasen HF, Mecklin JP, Meera Khan P et al. The International Collaborative Group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34: 424 – 5.
2.
Vasen HF, Watson P, Mecklin JP et al. New clinical criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the international collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453 – 6.
3.
Lalloo F, Kerr B, Friedman J et al. Risk assessment and management in cancer genetics. Oxford: Oxford University Press, 2005.
4.
Jones S, Emmerson P, Maynard J et al. Biallelic germline mutations in MYH predispose to multiple colorectal adenoma and somatic G:→T:A mutations. Hum Mol Genet 2002; 11: 2961 – 67.
5.
Norsk Gastrointestinal Cancergruppe (NGICG). Grønnbok. Kapittel 3. http://ngicg.no (7.6.2006).
6.
Lov 5. desember 2003 nr. 100 om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m (bioteknologiloven). www.lovdata.no/all/hl-20031205-100.html (7.6.2006).
7.
Vasen HF, Stormorken A, Menko FH et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers. A study of 138 HNPCC families. J Clin Oncol 2001; 19 : 4074 – 80.
8.
Hendriks YM, Wagner A, Morreau H et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counselling and surveillance. Gastroenterology 2004; 127: 17 – 25.
9.
Stormorken A, Bowitz-Lothe IM, Norén T et al. Immunohistochemistry identifies carriers of mismatch repair gene defects causing hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4705 – 12.
10.
Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyoposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829 – 34.
11.
International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSIGHT). www.insight-group.com (7.6.2006).
12.
Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 385 – 98.

Publisert: 10. august 2006

Utgave 15, 10. august 2006

Tidsskr Nor Lægeforen 10. august 2006

Manuskriptet ble godkjent 7.6. 2006. Medisinsk redaktør Michael Bretthauer.

126

:

1937-9