Arvelig tarmkreft

Kronikk
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Norwegian health care for persons at risk for inherited colorectal cancer is regulated by national legislation on the use of predictive genetic testing and conforms with the international guidelines.

    This paper from the Norwegian Group on Inherited Cancer, is a consensus between all medical genetic institutions in Norway who handle hereditary colorectal cancer. The recommendations take locally available technology and health care resources into account and are realistic with regard to what can be done within the structure of the Norwegian health service. It gives an update of known genetic syndromes, including colorectal cancer, and indications for remitting patients to genetic examinations. The medical health care is detailed for each genetic group and includes prophylactic surgery and follow-up aimed at early diagnosis and treatment according to international standards. Genetic examinations include a thorough family history verified by medical files for all affected relatives, and comprehensive genetic testing for known syndromes in question. For hereditary colon cancer syndrome (HNPCC), the approach is to screen one tumour in a family member who is an obligate carrier with immunohistochemistry for lack of mismatch gene products, and – if found – proceed to full mutation analysis of the corresponding gene.

    The clinical geneticists are responsible for coordinating health services to those in need. They also have an obligation to collaborate to present the empirical results of the interventions made.

    Artikkel

    Dette er en konsensusrapport som beskriver enighet mellom alle norske medisinsk-genetiske institusjoner som behandler arvelig tarmkreft. Det redegjøres for hva arvelig tarmkreft er, hvilke genetiske undergrupper som er kjent, indikasjon for henvisning til utredning, hvordan genetisk utredning gjøres og hvordan primærprofylakse og sekundærprofylakse iverksettes. Fremstillingen bygger på de internasjonale retningslinjer som følges. Deler av virksomheten er regulert gjennom bioteknologiloven. Både kunnskap, teknologi og ressurser er under endring uten at det vil endre de hovedprinsipper i pasienthåndteringen som beskrives.

    Med arvelig tarmkreft forstås tarmkreft som i all hovedsak er forårsaket av medfødte arvelige egenskaper. Klinisk er den enkelte pasient med arvelig tarmkreft ofte vanskelig å skille fra pasienter med tarmkreft av annen årsak. Arvefaktorene som gir tarmkreft kan også gi kreft i andre organer. I familier med arvelig tarmkreft kan det også være tarmkreft av annen årsak. I de fleste familier med tarmkreft er genfeilene i dag ikke påvist. Slik vil det være i lang tid fremover. Flertallet av familiene er derfor avhengig av helsetilbud ut fra familiehistorie. Samtidig blir gentesting av tidlig debuterende arvelig tarmkreft stadig mer effektiv, og i hovedsak er det fra nå av enkeltpersoner med multiple svulster og uklare opphopninger av tarmkreft i godt voksen alder som vil være uten påvist genfeil. Disse gruppene er imidlertid store, mens alle kjente tidlig debuterende former for arvelig tarmkreft hver for seg er sjeldne.

    Indikasjon for henvisning til genetisk utredning (1) – (5) er:

    • Opphopning av kreftformer i familien som kan gi mistanke om noen av de arvelige kreftsyndromene som er kjent (e-tab 1)

    • Enkeltpersoner med multiple neoplasier i tarm

    • Opphopning av tarmkreft før 60 år i slekten

    Tabell 1

    Gen, klinisk syndrom, sykdomstegn, diagnostikk og tiltak for de viktigste arvelige syndromer med tarmkreft

    Gen

    Syndromnavn

    Arveform

    Prevalens blant tarmkreftpasienter

    Sykdomstegn

    Diagnostikk

    Genfunksjon

    Tiltak

    APC

    Polypose

    Familiær adenomatøs polypose (FAP)

    Gardners syndrom

    Autosomalt dominant arvelig

    Prevalens < 1 %

    > 100 adenomatøse polypper i colon i ung alder

    Tannmisdannelser

    Osteom

    Retinapigmentering

    Desmoid tumor

    Polypper i øvre gastrointestinalkanal

    Thyreoideacancer

    Hjernesvulst

    Hepatoblastom

    Familiehistorie

    Koloskopi

    Røntgen kjeve

    Oftalmoskopi

    Mutasjonsanalyse

    Wnt pathway

    Kromosomstabilitet

    Rekto-/sigmoido-/koloskopi fra ti år

    Øvre endoskopi

    Total kolektomi

    Polyppektomi øvre gastrointestinalkanal

    Tidligbehandling øvrige svulster

    Kjemoprevensjon kun som ledd i studier (COX-hemmere)

    MYH

    Atypisk polypose

    Autosomalt recessivt

    Sannsynlig ikke helseproblemer hos bærere

    Prevalens < 1 %

    Polyposeliknende med debut i høyere alder og færre polypper

    Fullt sykdomsspekter ikke beskrevet

    Familiehistorie

    Koloskopi

    Mutasjonsanalyse (to europeiske foundermutasjoner)

    A/G-mismatchendonuklease

    Endoskopi

    Polyppektomi

    Ev. kolektomi

    STK11 (LKB1)

    Peutz-Jeghers syndrom

    Dominant arvelig

    Prevalens < 1 %

    Hamartomatøse polypper i tarm i ungdomsår

    Mukokutane pigmentflekker

    Ovarialcancer

    Cervixcancer

    Sertolicellesvulst i testis

    Brystkreft

    Familiehistorie

    Klinisk/histopatologisk diagnose

    Mutasjonsanalyse

    Proteinkinase

    Endoskopi

    Polyppektomi

    Ev. kolektomi

    SMAD4

    BMPR1A

    Juvenil polypose

    Dominant arvelig

    Prevalens < 1 %

    Adenomatøse polypper i tarm i ungdomsår

    Tarmblødning

    Invaginasjon

    Familiehistorie

    Klinisk/histopatologisk diagnose

    Mutasjonsanalyse

    TGF-reseptor- ligandinteraksjoner

    Endoskopi

    Polyppektomi

    Ev. kolektomi

    MLH1

    HNPCC

    Arvelig tarmendometrie cancer

    Lynch I

    Autosomalt dominant

    Prevalens om lag 1 %

    Coloncancer

    Endometriecancer

    Urinveiscancer

    Cancer i øvre gastrointestinalkanal

    Pancreascancer

    Hjernesvulst

    Familiehistorie¹

    Koloskopi

    MSI²

    Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst

    Mutasjonsanalyse

    Dinukleotidreparasjon

    Koloskopi hvert annet år fra 25 år

    Endometriekontroll fra 25 år

    Ev. urinsediment og ultralyd nyre

    Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

    MSH2

    HNPCC

    Arvelig tarmendometrie cancer

    Lynch II

    Autosomalt dominant

    Prevalens om lag 1 %

    Coloncancer

    Endometriecancer

    Ovarialcancer

    Urinveiscancer

    Cancer i øvre gastrointestinalkanal

    Pancreascancer

    Hjernesvulst

    Familiehistorie¹

    Koloskopi

    MSI²

    Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst

    Mutasjonsanalyse

    Dinukleotidreparasjon

    Koloskopi hvert annet år fra 25 år

    Endometriekontroll fra 25 år

    Ev. urinsediment og ultralyd nyre

    Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

    Profylaktisk hysterektomi?

    MSH6

    HNPCC

    Arvelig endometrie cancer

    Arvelig tarmendometrie cancer

    Lynch II

    Autosomalt dominant

    Prevalens ≤ 1 %

    Endometriecancer

    Coloncancer

    Urinveiscancer?

    Cancer i øvre gastrointestinalkanal?

    Pancreascancer?

    Hjernesvulst?

    Familiehistorie¹

    Koloskopi

    MSS² (ved testsystem for dinukleotid MSI)

    Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst

    Mutasjonsanalyse

    Mononukleotidreparasjon

    Endometriekontroll fra 25 år

    Koloskopi hvert annet år fra 25 år

    Ev. urinsediment og ultralyd nyre

    Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

    Profylaktisk hysterektomi?

    PMS2

    HNPCC

    Arvelig tarmendometrie cancer

    Lynch I

    Autosomalt dominant

    Prevalens ≤ 1 %

    Coloncancer

    Endometriecancer

    Urinveiscancer

    Cancer i øvre gastrointestinalkanal

    Pancreascancer

    Hjernesvulst

    Familiehistorie¹

    Koloskopi

    MSI?²

    Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst

    Mutasjonsanalyse

    Dinukleotidreparasjon

    Koloskopi hvert annet år fra 25 år

    Endometriekontroll fra 25 år

    Ev. urinsediment og ultralyd nyre

    Ev. subtotal kolektomi ved multiple tumorer

    PMS1

    Sannsynlig sjeldne årsaker til HNPCC-liknende tilstander

    Som ved MLH1?

    Familiehistorie¹

    Dinukleotidreparasjon

    Som ved MLH1

    CHEK2

    Regnes som brystkreftgen, men tarmkreft i CHEK2-slekter er beskrevet

    Prevalens 1 %?

    Lite beskrevet

    Uklar fenotypefrekvens og penetrans

    Familiehistorie

    Mutasjonsanalyse

    Kinase

    Symptomatisk ut fra familiehistorie

    ? (Flere gen)³

    Dominant arvelig coloncancer senere i livet

    Prevalens om lag 10 %

    Sannsynlig forskjellig fra HNPCC ved senere debut og ved mindre assosiasjon til endometriecancer og de øvrige HNPCC-assosierte fenotyper

    Familiehistorie

    Normale genprodukt av MMR-gen i svulstene

    ?

    Koloskopi hvert femte år fra 40 års alder

    Oppfølging for andre svulster som synes arvelige i slekten dersom de kan forebygges eller helbredes.

    Tiltak bør avgrenses til familier hvor gjennomsnittsalder ved sykdom er < 70 år eller sykdom før 60 år.

    [i]

    [i] ¹  Reviderte Amsterdam-kriterier for HNPCC er et utgangspunkt, men disse har både redusert sensitivitet og spesifisitet. Kriteriene er: Minst tre syke i minst to generasjoner hvor minst én er under 50 år og hvor én er førstegradsslektning til de to andre. Som syk regnes: tarmkreft (inkludert endetarm, tykktarm, tynntarm), endometriekreft og kreft i ureter/nyrebekken.

    ²  MSI: Mikrosatellitt dinukleotid-instabilitet. MSS: Mikrosatellitt dinukleotidstabilitet

    ³  Cowdens syndrom (PTEN-genfeil) gir neoplasmer i tarmen, men sjelden infiltrerende kreft og er derfor ikke nevnt separat

    Familieutredning

    Familieutredning

    Familieutredning gjøres av klinisk genetiker (ramme 1). Ved opphopning av kreft i slekten inkluderes systematisk kvalitetskontroll av alle oppgitte diagnoser og søk etter informasjon for differensialdiagnose mellom mulige arvelige syndromer. Uthenting av informasjon fra journaler eller Kreftregisteret krever skriftlig samtykke fra den syke eller skriftlig samtykke fra etterlatte når den syke er død. Dette gjøres vanligvis først. Full gentesting (sekvensering) gjøres normalt bare etter omfattende dokumentasjon av sannsynlighet for arvelig sykdom. Mutasjonsundersøkelser er styrt av eget lovverk (bioteknologiloven) (6). All gentesting krever informert samtykke. Prediktiv gentesting krever genetisk veiledning ved spesialist og skriftlig informert samtykke. Resultat av familieutredninger er ved revisjon av bioteknologiloven i 2004 sidestilt med resultat av DNA- mutasjonsanalyser vedrørende vern mot uvedkommende innsyn.

    Ramme 1

    Utredning og håndtering av risikopersoner

    1. Ved mistanke om arvelig sykdom hos pasient eller pasientens slekt henvises denne til klinisk genetiker

    2. Genetisk utredning inkluderer full slektshistorie, kvalitetssikring av alle opplysninger, diagnose av alle svulster i slekten (bekreftet av histologi) og aktivt søk etter opplysninger som kan avklare hvilket arvelig syndrom som foreligger

    3. Alle opplysninger som innhentes, er basert på skriftlig informert samtykke fra hver enkelt levende i slekten, ev. skriftlig informert samtykke fra etterlatte

    4. Innhenting av tumormateriale for gentesting (immunhistokjemi, ev. også mikrosatellittinstabilitet) fra syke (levende eller døde), helst både syk og obligat bærer. Krever skriftlig samtykke.

    5. Alle levende syke og obligate bærere blir identifisert, og det innhentes blodprøver fra disse for mutasjonsanalyse. Krever skriftlig samtykke.

    6. Alle fakta og sannsynlig(e) forklaring(er) gjennomgås i en samtale. Man identifiserer alle risikopersoner i nær slekt som har behov for helsetilbud, og pasienten blir anbefalt å invitere den enkelte til å kontakte genetikeren

    7. Det avtales med hver enkelt om alle opplysninger kan arkiveres og brukes til å hjelpe alle slektninger som trenger det. Nøyaktig avtale om hvem (undersøkende lege, henvisende lege, eller andre) som skal ha informasjon, inngås. Det presiseres at risikopersoner som henvises til helsetiltak, uoppfordret bør gi alle nødvendige opplysninger til undersøkende lege.

    8. Hver enkelt risikoperson henvises til forhåndsavtalte helsetilbud. Henvisningen skal inneholde bekreftelse på at pasienten faller innenfor den forhåndsavtalte indikasjon for det helsetilbud det henvises til. Opplysninger som identifiserer slektninger, bør i utgangspunktet ikke gis. Resultater av gentester gis alltid skriftlig til pasienten med anmodning om å uoppfordret informere undersøkende lege. Alternativt kan resultat av gentest gis direkte til undersøkende lege med pasientens skriftlige samtykke

    9. Epikrise sendes til henvisende genetiker for hver enkelt undersøkelse

    10. Vurdering gjøres i tverrfaglige team ved funn som reiser spørsmål om indikasjon for kolektomi etc.

    11. Klinisk genetiker henviser pasienten til nødvendige tiltak og bør kontrollere at pasienten får det avtalte helsetilbudet over tid

    12. Pasienten bør ha skriftlig sammendrag av informasjon som er gitt ved genetisk veiledning og skal ha kopi av samtykker som er undertegnet. Pasienten skal ha en klar forståelse av tiltak og invitasjon til å ta kontakt med veileder dersom tiltakene ikke fungerer som forutsatt

    13. Undersøkende lege har ansvaret for å avklare og behandle alle unormale funn

    14. Ved påvist kreft har behandlende lege alt ansvar for hele pasienten. Når pasienten eventuelt er helbredet, må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle når den kliniske genetiker skal overta ansvaret for oppfølging (stor fare for at omsorg glipper når kontroll etter helbredet kreft avsluttes). Mens behandling for kreft pågår, må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle om det er rimelig å fortsette, og hvem som eventuelt har ansvaret for å opprettholde program for tidligdiagnostikk av nye svulster i andre organ.

    15. Arvelig tarmkreft behandles i hovedsak som annen tarmkreft. Prognosen er også lik, kanskje bedre for den arvelige typen. Ved påvist neoplasi er det økt risiko for metakron uavhengig neoplasi. Det er mulig manglende effekt av visse typer cellegift ved MMR-indusert sykdom. Indikasjon for subtotal kolektomi ved multiple polypper i HNPCC-slekter er eksempel på problemstillinger hvor alle saker inntil videre bør vurderes enkeltvis i den tverrfaglige gruppen, og hvor det er viktig å påse at de forskjellige medlemmene av samme familie får likeverdig tilbud uavhengig av bosted.

    I utgangspunktet gjøres søk etter ukjent genfeil bare hos syke. Prediktiv testing av friske forutsetter vanligvis at genfeil er påvist hos syk slektning. Når familiens mutasjon er funnet, er det enkelt å undersøke om slektninger har den. Slik gentesting ved kjent genfeil i familien foregår i dag ved en rekke norske laboratorier.

    Den hyppigste formen for arvelig tarmkreft hvor man i dag kjenner den arvelige årsaken, kalles hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC) (7, 8). Slik sykdom forårsakes av manglende funksjon av «mismatch»-reparasjonsgen. I svulstene er det bortfall av genprodukt fra det muterte gen. Dette kan påvises ved immunhistokjemi (9). Gentesting for ikke-polypøs kolorektalcancer starter derfor med å undersøke parafinsnitt fra svulst hos obligat bærer for dette. Ved bortfall av genprodukt i svulsten, foretas mutasjonsanalyse av dette genet.

    Prediktive gentester medfører et nytt nivå av presisjon med økt krav til aktsomhet mot feiltolkninger, systemfeil og lekkasjer som overfører opplysningene til uvedkommende. Mutasjonsanalyser kan gi falskt negative svar grunnet to forhold: Teknologiske begrensninger som gjør at feilen ikke påvises med den metode som benyttes, eller at genfeilen er i andre gen enn de man så langt kjenner til. I hovedsak er det derfor slik at resultat av gentester ikke har praktisk verdi før man har funnet familiens genfeil. Opphopning av kreft i en familie skyldes ofte mer enn én årsak, og det kan være mer enn én arvelig kreftform i samme familie. Dette berører ikke positiv prediktiv verdi av gentest ved påvist genfeil i familien, men det gjør at negativ prediktiv verdi av gentest kan være vanskelig å vurdere. Både i familier med og uten kjent genfeil kan derfor testresultater som viser «normale forhold», være vanskelig å tolke, og man skal være varsom med å fjerne helsetilbud fra personer som ut fra familiehistorie har høy risiko.

    Genetisk heterogenitet

    Genetisk heterogenitet

    Hvert eneste kreftgen gir sitt særlige kreftsyndrom når det oppstår en genfeil, og fenotypene er i tillegg delvis avhengig av hvordan genene går i stykker. I realiteten foreligger det en rekke arvelige syndromer med ulik årsak og med overlappende sykdomsbilder. Dette kalles genetisk heterogenitet.

    I e-tabell 1 gis det en oversikt over tarmkreftsyndromer vi i dag kjenner etter arvelig årsak, hyppighet, assosierte fenotyper, alder ved sykdom og type hovedtiltak for risikopersoner og syke i slekten. Verken denne kortfattede teksten eller tabellen er ment som fullstendig informasjon om de tilstander som omtales. Den ansvarlige legen/det samarbeidende teamet må ha fullstendige og oppdaterte kunnskaper om alle aktuelle diagnoser og differensialdiagnoser når en pasient/familie utredes og behandles.

    Behandling

    Behandling

    Primærprofylakse

    Primærprofylakse

    Kjemoprevensjon (COX-hemmere) er under forskningsmessig utprøvning. Ingen medikamenter er godkjent. Det er en tiltakende diskusjon om profylaktisk salpingo-ooforektomi ved MSH2-mutasjon internasjonalt, men denne diskusjonen har i liten grad vært ført i Norge.

    Ved arvelige tarmkreftsyndromer som inkluderer arvelig endometriecancer, bør man være oppmerksom på at antiøstrogen (tamoksifen) og visse typer hormontilskudd ved menopause øker risikoen for denne kreftformen.

    Sekundærprofylakse

    Sekundærprofylakse

    Med ovenstående unntak er alle tiltak rettet mot tidlig behandling. For å gi tidlig behandling må man påvise tidlige sykdomstegn. Tidlig fase gir ofte ingen symptomer. Derfor gjøres regelmessige undersøkelser av friske risikopersoner (10). Tiltakene er å påvise svulstene og fjerne dem før spredning og å fjerne organer med stor tendens til å utvikle neoplasmer. Kolektomi gjøres bare når det i tarmen er multiple neoplasmer (polypper), for å unngå at de blir til infiltrerende svulster. Både informasjonsprosessen under genetisk veiledning og de kliniske undersøkelser er rettet mot de neoplasmer som er tilgjengelig for helbredende behandling ved tidligdiagnostikk.

    Kontrollopplegg

    Kontrollopplegg

    Praktiske tiltak avspeiler de gamle kliniske diagnosegruppene og godt klinisk skjønn vedrørende den enkelte pasient (11). I utgangspunktet plasseres hver risikoperson i én av tre tiltaksgrupper, som så modifiseres etter samlet informasjon i familien, resultater av gentester og på bakgrunn av funn hos den enkelte. Hovedtiltaksgruppene er:

    • Polypose: Koloskopi fra ti års alder, total kolektomi ved påvist sykdom (12)

    • Hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC): Koloskopi og endometriekontroll fra 25 års alder

    • Sent debuterende arvelig tarmkreft: Koloskopi fra 40 års alder

    De kliniske genetikere har lagt til rette for samlet evaluering av resultater og justering av virksomheten, slik at den flyttes fra antakelser til erfaringsbasert medisin. Dette gjøres nasjonalt og ved å bringe våre resultater inn i de internasjonale nettverk. All klinisk genetisk utredning og oppfølging av risikopersoner skal derfor journalføres med forskningsmessig kvalitet.

    Det er ikke pasientgrunnlag for at alle genetiske avdelinger skal gjøre alt, og det er vanskelig for en enkelt genetiker å beherske alle arvelige sykdommer. Det har i praksis vokst frem arbeidsfordeling hvor enkelte avdelinger og enkelte genetikere i større grad enn andre håndterer enkelte sykdommer, i særlig grad gjelder dette de sjeldne tilstandene hvor all annen behandling er lokalisert til ett eller noen få sykehus. Også for de hyppigere arvelige tilstandene er det forskjellig kunnskap og volum ved de ulike genetiske avdelingene. Det er ønskelig at slik arbeidsfordeling utdypes og formaliseres og at vi bygger på de kompetansemiljøene vi allerede har.

    Styringsgruppen i Norsk gruppe for arvelig kreft hadde i 2004 utenom de navngitte forfatterne følgende medlemmer: Per Arne Andresen, Inga Bjørnevoll, Lars Fredrik Engebretsen, Eli Marie Grindedal, Ketil Heimdal, Christoffer Jonsrud, Lovise O Mæhle.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media