Endogent Cushings syndrom

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Ubehandlet endogent Cushings syndrom er en alvorlig tilstand med oversykelighet og overdødelighet. Nye diagnostiske muligheter gjør dagens utredning mer treffsikker. Vi beskriver hvilke undersøkelser som bør gjøres ved mistanke om syndromet. Behandlingen nevnes kort.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Artikkelen er basert på nyere internasjonal litteratur og forfatternes egne erfaringer.

    Resultater og fortolkning.

    Resultater og fortolkning.

    Endogent Cushings syndrom skyldes forhøyet kortisolnivå. Årsaken kan være overproduksjon av adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller binyrebarksykdom. Tilstanden bør særlig vurderes ved kombinasjoner av symptomer som sentral fedme, muskelsvakhet, striae og menstruasjonsforstyrrelser. Osteoporose og impotens er også viktige symptomer. Diagnostikken er ofte utfordrende. Man har vanligvis benyttet kortisol i døgnurin eller kort deksametasonhemningstest som første undersøkelse. Måling av kortisol i spytt omkring midnatt synes lovende som et alternativ. Endelig diagnose stilles oftest etter en kombinasjon av dynamiske tester. Primærbehandling av endogent Cushings syndrom er kirurgi.

    Abstract

    Background.

    Untreated endogenous Cushing’s syndrome is a serious condition with high morbidity and mortality. New diagnostic procedures make today’s assessment more accurate. We describe which tests should be done when there is suspicion of the syndrome. Treatment options are mentioned.

    Material and methods.

    The paper is based on current international literature and reflects the experience of the authors.

    Results and interpretation.

    Endogenous Cushing’s syndrome is caused by elevated cortisol levels. The reason can be overproduction of ACTH or an adrenocortical pathology. It should be considered when combinations of symptoms like central obesity, proximal muscle weakness, striae and menstrual irregularities are seen. Osteoporosis and impotence are other important symptoms. Diagnosis of Cushing’s syndrome is often challenging. Measurement of urinary free cortisol or overnight dexamethasone suppression test has usually been performed initially. Midnight salivary cortisol seems promising as an alternative. The final diagnosis is often made after a combined evaluation of dynamic tests. The first-line treatment of endogenous Cushing’s syndrome is surgery.

    Artikkel

    Endogent Cushings syndrom er en samling av symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Alle leger bør vite når diagnosen skal mistenkes og kjenne til initiale prøver. Ved henvisning bør det gå frem når på dagen prøvene er tatt, hvilke laboratorier som er brukt og deres referanseområder. Endelig diagnostikk og behandling er en spesialistoppgave. Basert på nyere litteratur og egen erfaring, beskriver vi i denne artikkelen hvilke undersøkelser som bør gjøres ved mistanke om endogent Cushings syndrom og omtaler kort aktuell behandling.

    Symptomer og funn

    Symptomer og funn

    Det er stor variasjon i symptombildet ved Cushings syndrom (ramme 1) (1). Utvikling av hyperkortisolisme er oftest snikende. Pasientens alder samt graden og varigheten av hyperkortisolisme betyr mye for symptomene (2). Siden man har kortisolreseptorer i en rekke vev, finnes et mangfold av symptomer. Reseptorer i hjernen forklarer de nevropsykiatriske symptomer. Reseptorer i muskulatur forklarer muskelsvinnet og den proksimale myopatien. Nedsatt glukosetoleranse, diabetes mellitus og hyperlipidemi skyldes kortisoleffekter i muskler, fettvev og lever.

    Ramme 1

    Symptomer og funn ved Cushings syndrom, basert på Boscaro og medarbeidere (1)

    Hyppige (over ca. 2/3 av pasientene)

    • Sentral fedme

    • Rundt ansikt

    • Rødme i kinn

    • Diabetes mellitus, eller nedsatt glukosetoleranse

    • Gonadal dysfunksjon

    • Hirsutisme, akne

    • Hypertensjon

    Vanlige (ca.1/3 – 2/3  av pasientene)

    • Proksimal muskelsvakhet

    • Atrofisk hud og lett for å få blåmerker, striae

    • Depresjon og følelsesmessig labilitet

    • Osteoporose

    Mindre vanlige (under ca. 1/3)

    • Ødemer

    • Polydipsi, polyuri

    • Soppinfeksjoner

    Sentral fedme er det vanligste symptomet. Atrofisk hud, striae og proksimal muskelsvakhet ser man sjelden ved andre tilstander (1). Tidlig osteoporoseutvikling gjør at diagnosen må mistenkes. Nevropsykiatriske problemer ses hos over halvparten av pasientene. Depresjon er særlig vanlig (3), og noen undersøkelser har vist økt suicidalitet hos pasienter med Cushings syndrom. Hos barn er vektøkning og samtidig redusert lengdevekst sentrale symptomer (4). Høyt kortisolnivå kan gi hypogonadotrop hypogonadisme med redusert testosteronproduksjon hos menn og lavt østrogennivå hos kvinner. Menn kan få redusert libido. Kvinner kan få menstruasjonsforstyrrelser og nedsatt fertilitet (5). Polycystisk ovarie-syndrom ses ofte (6). Ved ACTH-avhengig årsak til Cushings syndrom hos kvinner, vil ofte androgener være forhøyet, og de kan få hirsutisme. Man må mistenke binyrebarkkarsinom om kvinner viriliseres (7).

    Pseudotilstander

    Pseudotilstander

    Andre tilstander enn Cushings syndrom kan gi hyperkortisolisme. Det er fysiologisk å ha høyt kortisolnivå ved alvorlig fysisk stress, som for eksempel ved alvorlig sykdom. Psykologisk stress og depresjoner kan også gi høye kortisolverdier.

    Endret døgnrytme, som ved skiftarbeid, kan gi hyperkortisolisme. Det samme gjelder alvorlig overvekt og kronisk alkoholisme. Kortisolverdiene vil vanligvis være kun lett forhøyede ved pseudo-Cushing-tilstander. De fysiske symptomene vil være mindre uttalte enn ved Cushings syndrom (8).

    Utredning

    Utredning

    Normalt har man høyest kortisolnivå rett før oppvåkning og lavest rett etter midnatt. Endringer i dette mønsteret er vanlig hos pasienter med Cushings syndrom, og er ofte den første biokjemiske endringen som kan påvises. Morgenverdier av kortisol kan være normale, og bør alltid sammenholdes med kortisol målt kl 20. Hyperkortisolismen kan variere og man må ofte gjenta tester (fig 1).

    Initiale tester

    Initiale tester

    For å fange opp flest mulig av de syke, bør de innledende tester ha høy sensitivitet. Tre undersøkelser er særlig aktuelle: kortisol i døgnurin, kortisol i spytt ved midnatt og kort deksametasonhemningstest (tab 1) (9) – (18).

    Tabell 1

    Endogent Cushings syndrom versus ikke-endogent Cushings syndrom

    Test

    Sensitivitet

    Spesifisitet

    Referanse

    Kortisol i døgnurin

    90 – 100 %

    94 – 98 %

    9, 10

    Kortisol i spytt, midnatt

    93 – 100 %

    93 – 96 %

    11, 12

    Kort deksametasonhemningstest¹

    93 – 96 %

    97 %

    13, 14

    Kortisol i serum, midnatt²

    96 %

    100 %

    15

    Lavdose deksametasonhemningstest³

    80 – 97 %

    97 – 100 %

    16, 17, 18

    [i]

    [i] ¹  Ved grense på 55 nmol/l for kortisol i serum kl 8

    ²  Ved grense på 207 nmol/l for kortisol i serum nær midnatt

    ³  Det er benyttet ulike grenseverdier og ulike tidspunkt for prøvetaking. Sensitivitet og spesifisitet er basert på relativt små materialer

    Kortisol i døgnurin

    Kortisol i døgnurin

    Urin samles i et døgn. Kun det frie, hormonelt aktive kortisolet filtreres. Resultatet påvirkes ikke av kortisolbindende globulin, i motsetning til kortisolmålinger i blod. Mengden kortisol i døgnurin bestemmes av produksjonen gjennom døgnet, urinmengde, nyrefunksjon og kjønn. Man vil kunne få falskt lave verdier ved kreatininclearance < 30 ml/minutt. Høy diurese kan gi forhøyede verdier (19). Det viser seg ofte vanskelig å gjennomføre urinsamling. Lett forhøyede kortisolverdier i døgnurin er vanlig ved stress, akutt sykdom, ved pseudo-Cushing-tilstander og kan ses ved polycystisk ovarie-syndrom. Verdier over tre ganger øvre referansegrense tyder på Cushings syndrom (16).

    Kortisol i spytt ved midnatt

    Kortisol i spytt ved midnatt

    Pasienten får med et reagensglass og en svamp til å tygge på. Den tas i reagensglasset når den er full av spytt. Det er viktig å unngå munnhuleblødning. Konsentrasjonen av kortisol i spytt gir et bilde av fritt kortisol i plasma. Av foreløpig ukjente grunner, kan p-piller gi falskt forhøyede verdier av kortisol i spytt (20). Hormonlaboratoriene ved Aker universitetssykehus og Haukeland Universitetssjukehus utfører i dag analysen rutinemessig og kan sende prøvetakingsutstyr.

    Kort deksametasonhemningstest

    Kort deksametasonhemningstest

    Pasienten tar, uavhengig av vekt, 1 mg deksametason kl 23, og serumkortisol måles påfølgende morgen kl 8 (21). Kortisol under 55 nmol/l taler imot hyperkortisolisme. Egenproduksjonen av kortisol vil hos friske dempes av tilførte glukokortikoider. Kortisol måles i serum, og mengden kortisolbindende globulin vil derfor påvirke resultatet. Det øker blant annet ved graviditet og av p-piller. Den metabolske clearance av deksametason varierer (22). En del medikamenter, som fenytoin, karbamazepin og glitazoner, vil øke metabolismen av deksametason og kunne gi falskt positiv test.

    Annenlinjeundersøkelser

    Annenlinjeundersøkelser

    De initiale tester fanger opp de aller fleste syke, men også en del friske. I neste runde er det viktig å bruke tester som har høy spesifisitet, og som har god evne til å skille Cushings syndrom fra pseudo-Cushing-tilstander (tab 1). Innleggelse i endokrinologisk avdeling vil oftest være nødvendig.

    Pasienten innlegges i minst to døgn når kortisol ved midnatt skal måles. For å hindre smerte- og stressutløst kortisolstigning, legges en veneflon inn minst en time før prøvetaking ved midnatt. S-kortisol over 207 nmol/l tyder på Cushings syndrom (15).

    Ved lavdose deksametasonhemningstest gis 0,5 mg deksametason hver 6. time i to døgn. S-kortisol måles så om morgenen. Manglende hemning av kortisolproduksjonen tyder på Cushings syndrom. Studiene som ligger til grunn for de oppgitte sensitivitets- og spesifisitetsverdier, er relativt små. Ulike grenseverdier er benyttet (16) – (18).

    Differensialdiagnostikk

    Differensialdiagnostikk

    Når diagnosen Cushings syndrom er sikker, er neste trinn å finne ut om det er ACTH-avhengig eller ACTH-uavhengig årsak (fig 2). Mb. Cushing (ACTH-produserende hypofyseadenom) utgjør 65 – 70 %, og ACTH-produserende tumor utenfor hypofysen utgjør 10 – 15%. De resterende 15 – 20 % skyldes patologi i binyrebark med ACTH-uavhengig årsak (8, 23).

    Vurdering av adrenokortikotropt hormon

    Vurdering av adrenokortikotropt hormon

    ACTH degraderes normalt raskt av plasmaproteaser. For å hindre dette, må blodet tappes på nedkjølte EDTA-glass, plasseres i isvann og raskt leveres til laboratoriet. ACTH-verdier under 2 pmol/l kl 9, med samtidig høye kortisolverdier, tyder på ACTH-uavhengig årsak. Verdier over 4 pmol/l tyder på ACTH-avhengig årsak. Området fra 2 – 4 pmol/l er en gråsone som kan kreve fornyet testing, eventuelt kortikotropinfrigjørende hormon (CRH)-test (8, 23).

    For tidlig bildediagnostikk kan tilsløre mer enn det avklarer. ACTH gir trofiske langtidseffekter på binyrebarken. Forstørrede binyrer kan man derfor se både ved ACTH-avhengige og ACTH-uavhengige årsaker. Om lag 10 % av alle friske voksne kan få påvist et mikroadenom i hypofysen ved moderne høyoppløselig MR-undersøkelse. De fleste er ikke-hormonproduserende (24).

    Ved lave ACTH-verdier vil neste undersøkelse normalt være CT eller MR av binyrer. De vil skille binyretumorer fra -hyperplasi. Adenomene er vanligst. I noen tilfeller skyldes bilateral hyperplasi at kortisolproduksjonen stimuleres av andre hormoner enn ACTH. Dette bør utredes ved spesialavdeling (25).

    Blant kvinner er forholdet mellom prevalens av Mb. Cushing og ektopisk ACTH-produksjon ca. 10 : 1. For menn er tallet ca. 3 : 1 (26). Både deksametasonhemningstest og CRH-test baserer seg på at ACTH-produksjon utenfor hypofysen vanligvis er mer autonom enn ved Mb. Cushing. Ved CRH-test gis 100 µg kortikotropinfrigjørende hormon intravenøst etter kortisolmåling. Nye prøver tas etter 15 og 30 minutter. Pasienter med Mb. Cushing vil gjerne ha høyere kortisolstigning enn dem med ektopisk ACTH-produksjon. Testen kan være nyttig om den brukes sammen med andre (26). Ved å kombinere resultatene av lavdose deksametasonhemningstest og CRH-test, får man høy diagnostisk treffsikkerhet (27).

    Bildediagnostikk og kromogranin A

    Bildediagnostikk og kromogranin A

    MR-undersøkelse av hypofyse er indisert når pasienten har ACTH-avhengig Cushings syndrom. Ved Mb. Cushing vil inntil 70 % av pasientene ha et påviselig adenom (tab 2) (28) – (30). De aller fleste har mikroadenom, dvs. under 10 mm i største diameter.

    Tabell 2

    Mb. Cushing versus ektopisk ACTH-produksjon ved ACTH-avhengig endogent Cushings syndrom

    Sensitivitet¹

    Spesifisitet²

    Referanse

    Hypokalemi³

    9 %

    50 %

    28

    Hypofysetumor på MR

    69 %

    90 %

    24, 29

    Kombinere resultatene av deksametason hemningstest og CRH-test⁴

    94 %

    97 %

    27

    Sinus petrosus-kateterisering

    95 – 100 %

    100 %

    30

    [i]

    [i] ¹ Sensitiviteten angir hvor stor andel av pasienter med Mb. Cushing som har positiv test eller det angitte funn

    ²  Spesifisiteten angir hvor stor andel av pasienter med ektopisk ACTH-produksjon som har negativ test eller ikke det angitte funn

    ³  Hypokalemi trekker altså i retning av ektopisk ACTH-produksjon

    ⁴  Resultatene av en lavdose deksametasonhemningstest og en CRH-test vurderes samlet. Testene kan gjøres hver for seg. Hvis s-kortisol målt kl 9 etter 48 timer ved deksametasonhemningstest faller med mer enn 30 %, og/eller s-kortisol stiger mer enn 20 % ved CRH-test, tyder det på Mb. Cushing

    Enkelte tumorer, særlig bronkiale karsinoider, kan gi samme resultat ved dynamisk testing som ACTH-produserende hypofyseadenom (31). Ved mistanke om ektopisk ACTH-produserende tumor, bør CT og/eller MR av hals, thorax og abdomen utføres. I tillegg bør man ta kromogranin A, som er den beste tumormarkør for lungekarsinoider (32). Prøven er imidlertid uspesifikk. De ACTH-produserende karsinoidene kan være meget små og gi normal kromogranin A. MR thorax kan av og til påvise tumorer som er oversett ved CT-undersøkelse. Octreotidscintigrafi er nyttig hos noen pasienter, men kan gi falskt positive resultater (33). PET-skanning bør også vurderes (34).

    Sinus petrosus-kateterisering

    Sinus petrosus-kateterisering

    Blod fra hypofysen dreneres til sinus cavernosus og derfra til sinus petrosus inferior. Ved å føre katetre via vena femoralis til sinus petrosus inferior, kan man påvise ACTH-produksjonen fra hypofysen direkte. ACTH måles i sinus petrosus inferior bilateralt, før og etter injeksjon med kortikotropinfrigjørende hormon. Samtidig måles ACTH perifert. Testen forutsetter at pasienten har sikker hyperkortisolisme og at katetrene er riktig plassert. I en retrospektiv undersøkelse fant man relativt høyt antall falskt negative, mens man kan stole på sikkert forhøyede, gradienter (35). Både hypoplastisk og pleksiform sinus petrosus inferior kan gi falskt negative resultater (36). Tidligere hypofysekirurgi kan påvirke resultatet. Ved mistanke om falskt negativt resultat, kan samtidig bestemmelse av prolaktin være nyttig (37).

    Undersøkelsen er dyr og teknisk krevende. Den bør bare utføres ved sentre med betydelig endovaskulær kompetanse. I erfarne hender ser man alvorlige komplikasjoner, som hjerneblødning, i 0,2 % av tilfellene. Mindre alvorlige komplikasjoner, som hematom i lyske og forbigående arytmi, forekommer hyppigere. I en konsensusartikkel fra 2003 anbefales det å avstå fra undersøkelsen ved en fokal hypofyselesjon på over 6 mm dersom all dynamisk biokjemisk testing og kliniske funn passer med Mb. Cushing (38). Man ender av og til opp med å måtte vurdere risikoen for feildiagnose opp mot risikoen knyttet til testingen.

    Behandling

    Behandling

    Cushings syndrom behandles primært kirurgisk. Ved binyreadenom gjøres laparoskopisk adrenalektomi. Ved ektopisk ACTH-produksjon gjøres målrettet kirurgi.

    Primærbehandlingen av Mb. Cushing er transsfenoidal hypofysekirurgi. Målet er å fjerne det ACTH-produserende adenomet uten å påføre pasienten hypofysesvikt. Etter operasjon må pasienten få substitusjonsbehandling med kortison, initialt ofte i høye doser, til de oppnår egenproduksjon. Om pasienten får residiv etter hypofyseoperasjon, må man vurdere reoperasjon, konvensjonell strålebehandling, gammaknivbehandling av hypofysen eller bilateral adrenalektomi (39) – (41). Gammaknivbehandling etter mislykket hypofysekirurgi av Mb. Cushing gav i et materiale normalisering av urinkortisol hos 63 % av pasientene etter gjennomsnittlig 12,1 måneder. Pasientene ble fulgt i 44 måneder (median), og 16 % fikk nye hypofysehormonutfall (42).

    Ved kontraindikasjoner mot operasjon, eller i påvente av operasjon, må medikamentell behandling med steroidsynteseblokker (for eksempel ketokonazol eller metopiron) vurderes. Bruken begrenses ofte av bivirkninger.

    Pasienter behandlet for Mb. Cushing bør til endokrinologisk kontroll to til tre måneder postoperativt. Etter behandling av Cushings syndrom bør pasientene følges ved en endokrinologisk spesialavdeling i lang tid med tanke på residiv.

    Manuskriptet ble godkjent 8.12. 2005.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Forfatterne representerer Norsk Neuroendokrin Interessegruppe. Gruppen arbeider for å fremme det tverrfaglige samarbeidet omkring nevroendokrine sykdommer. Til møtevirksomhet har gruppen mottatt støtte fra legemiddelfirmaet Novartis Norge A/S. For øvrig ingen oppgitte interessekonflikter.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media