Genetiske årsaker til fedme

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn

    Bakgrunn

    . Overvekt og fedme er et økende helseproblem. Både arv og miljø bidrar til fedmeutvikling. I denne artikkelen gis en oversikt over de genetiske aspektene ved fedme.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Litteratursøk er utført i PubMed og OMIM.

    Resultater og fortolkning.

    Resultater og fortolkning.

    Tvillingstudier og familieundersøkelser har vist at kroppsvekten er under streng genetisk kontroll. De siste tiårs miljøendringer har ført til at individer med genetisk disposisjon er mer utsatt enn tidligere for å utvikle fedme. Den molekylærgenetiske forståelsen av multifaktoriell fedme er mangelfull. Flere monogene tilstander som gir uttalt fedme i ung alder er avdekket de siste årene, og endret appetittregulering er fellestrekk for disse. Tilstandene er sjeldne, med unntak av mutasjoner i melanokortin-4-reseptor (MC4R), som finnes hos ca. 5 % av pasientene med sykelig overvekt (BMI > 40 kg/m²). Monogene former for fedme har gitt verdifull kunnskap om appetittregulering og fedmeutvikling, men bare én av disse, leptinmangel, kan behandles kausalt. I tillegg finnes det flere veldefinerte syndromer som er assosiert med overvekt og fedme.

    Abstract

    Background.

    Overweight and obesity represent an increasing health problem. Both genetic and environmental factors contribute to the development of obesity. This article summarises the genetic aspects of these conditions.

    Material and methods.

    A literature search was conducted using PubMed and OMIM. Both original and review articles were included.

    Results and interpretation.

    The genetic influence on body weight is shown by twin and family studies. Environmental changes in recent decades have promoted the development of obesity in individuals at risk because of their genetic composition. Our understanding of the molecular pathways underlying common obesity is limited. During the last decade a handful of monogenic disorders leading to early, severe obesity in humans have been identified. All affect the central regulation of appetite. These conditions are rare, except for mutations in the melanocortin 4 receptor that account for about 5 % of morbidly obese patients (BMI > 40 kg/m). The identification of monogenic forms of obesity has contributed valuable insight into the regulation of appetite and development of obesity, although causal treatment only exists for leptin deficiency. In addition, several well defined Mendelian syndromes are associated with overweight and obesity. The molecular genetic cause is known for some of these syndromes, but how appetite and energy balance are affected is still unclear.

    Artikkel

    På alle kontinenter er overvekt og fedme et økende problem. Overvekt er ifølge Verdens helseorganisasjon definert som kroppsmasseindeks (BMI) over 25 kg/m² hos voksne, mens fedme tilsvarer BMI over 30 kg/m². I USA var 65 % av den voksne befolkningen overvektige i 2002, 31 % fylte kriteriene for fedme (1). I Vest-Europa ligger tallene på 10 – 20 % for menn og 10 – 25 % for kvinner. Over en treårsperiode fra 1995 til 1998 økte forekomsten av fedme blant norske 40-åringer fra 10 % til 14 % hos menn og fra 9 % til 12 % for kvinner (2). Dette er ikke lenger et problem bare i vestlige land, fedme er i ferd med å erstatte underernæring som en av de største helsetruslene over hele verden (3). Også hos barn og ungdom observeres økt hyppighet av overvekt og fedme, både i industrialiserte land og i utviklingsland. Fedme er assosiert med kroniske lidelser som type 2-diabetes, hypertensjon, hjerte- og karsykdom, ikke-alkoholisk fettlever, gallestein, søvnapné, skjelettplager, urinsyregikt, østrogenavhengige kreftformer, infertilitet, stressinkontinens, hernie, varicer, depresjon og sosial isolering (4). Fedme gir også økt dødelighet (3).

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Det ble søkt i PubMed med følgende søkeord i ulike kombinasjoner: «obesity», «genetics», «prevalence», «heritability», «syndrome», «monogenic», «polygenic», «candidate gene». For enkeltgener og syndromer ble det også gjort søk i OMIM. Artikler ble valgt etter følgende kriterier: originalarbeider, nyere oversiktsartikler, anerkjente tidsskrifter og anerkjente forfattere. Referanselister i sentrale artikler ble også gjennomgått. Utvalget artikler som ble gjennomgått, er basert på forfatternes skjønnsmessige vurdering av hvilke som var mest relevante.

    Hvor arvelig er overvekt og fedme?

    Hvor arvelig er overvekt og fedme?

    Graden av arvelighet bedømmes ofte ved hjelp av heritabilitetsestimater. Heritabilitet er et statistisk mål som uttrykker betydningen av den genetiske komponenten for den fenotypiske variasjonen. Heritabiliteten varierer mellom 0 og 1, hvor 0 indikerer at gener er uten betydning for variasjonen av et trekk og 1 indikerer at trekket er utelukkende genetisk bestemt. Heritabiliteten kan beregnes ut fra tvillingstudier, adopsjonsstudier og familiestudier, og slike studier viser en betydelig arvelig komponent for BMI (1). Tvillingstudier, som tradisjonelt benyttes til å beregne heritabilitet, konkluderer med tall mellom 0,5 og 0,9, med opphopning av verdier rundt 0,7 i større materialer (5). En undersøkelse der eneggede tvillinger ble gitt energioverskudd på 1 000 kcal i 100 dager viste at vektøkningen varierte lite innen tvillingparene, mens man observerte betydelige forskjeller mellom parene (6). Tilsvarende observasjoner ble gjort for tvillingpar i energiunderskudd. I tillegg til å demonstrere arvens betydning for kroppsvekten viste disse studiene at det er forskjeller i evnen til å forbrenne eller akkumulere overskuddsenergi som fett. Det er miljøet, ikke genene, som har endret seg de siste tiårene. I våre dager vil noen, på grunn av sine gener, være mer utsatt for å utvikle overvekt og fedme. Man kan si at miljøet eller livsstilen fører til vektoppgang i en befolkning, mens genetikken kan forklare en god del av de individuelle forskjellene. Noen observasjoner tyder også på at populasjoner som historisk sett har vært mest utsatt for sult, er mest utsatt for å utvikle fedme i en moderne livsstil med nærmest ubegrenset tilgang på mat og med lite fysisk aktivitet (7). Den store gruppen utgjøres av multifaktoriell arv, hvor samspillet mellom arv og miljø fører til overvekt. Det finnes også noen sjeldne varianter av monogen arvelig fedme, hvor genene spiller en hovedrolle. I flere syndromer inngår overvekt som del av et sammensatt klinisk bilde.

    Syndromer med overvekt

    Syndromer med overvekt

    Dersom overvekt finnes samtidig med en rekke andre anomalier eller utviklingsforstyrrelser, kan det være del av et syndrom. Prader-Willis syndrom er det hyppigste av disse, med en insidens på en per 25 000 (8). Over 40 syndromer har eller kan ha overvekt som en del av det kliniske bildet (9). Samlet sett er syndromene likevel årsak til en svært liten andel av overvekts- og fedmetilfellene. For mange av overvektssyndromene er sykdomsgenet foreløpig ikke sikkert fastslått, men ett eller flere kandidatgener er funnet for de fleste. Selv i tilfeller hvor man kjenner sykdomsgenet, kjenner man ikke alltid årsaken til overvektsutviklingen på molekylært plan. Noen slike syndromer med mendelsk arvegang er vist i tabell 1. Også andre typer syndromer, som Downs syndrom, kan være assosiert med overvekt.

    Tabell 1

    Oversikt over noen syndromer som er assosiert med overvekt og fedme (AD: autosomalt dominant, AR: autosomalt recessivt, X: X-bundet)

    Syndrom

    Arv

    Andre kliniske tegn

    Gen

    Kromosom

    Prader-Willis syndrom

    AD

    Hypotoni, overvekt, mental retardasjon, hypogonadisme, moderat kortvoksthet, små hender og føtter

    Ukjent

    15q11-q12

    Albrights osteodystrofi

    AD

    Osteodystrofi, pseudohypoparatyreoidisme med hypokalsemi, kort og tett kropp, rundt ansikt, korte fingrer, særlig 4. og 5. metakarp, osteoporose

    GNAS1STK25

    20q132q37

    Bardet-Biedls syndrom

    AR

    Mental retardasjon, overvekt, retinal dystrofi, nedsatt nyrefunksjon, hypogonadisme, polydaktyli/syndaktyli

    BBS1 – 7

    Alströms syndrom

    AR

    Retinal dysrtofi, lysfobi, nevrosensorisk døvhet, overvekt, diabetes, hypogonadisme

    ALMS1

    2p13

    Cohens syndrom

    AR

    Mikrokefali, korioretinopati, lange, kjegleformede fingrer, hypotoni, åpen munn, granulocytopeni, forsinket pubertet

    COH1

    8q22

    Borjeson-Forssman-Lehmanns syndrom

    X

    Mental retardasjon, hypotoni, mikrokefali, overvekt, grove ansiktstrekk, store ører, dyptliggende øyne, ptose, nystagmus, hypogonadisme, små genitalier, forsinket pubertet, epilepsi

    PHF6

    Xq26

    MEHMOsyndromet

    X

    Mental retardasjon – Epilepsi – Hypogonadisme – Mikrokefali – Overvekt. I tillegg kortvoksthet, «enkle» ører, store øreflipper. Forventet levealder under to år

    Ukjent

    Xp22

    SimpsonGolabi-Behmels syndrom

    X

    Storvokst, kraniofaciale defekter, grove ansiktstrekk, stor tunge, ørerynker, viscerale abnormiteter

    GPC3Ukjent

    Xq26Xp22

    Wilson-Turners syndrom

    X

    Mental retardasjon, gynekomasti, små føtter, pes cavus, kraftige øyebryn, kjegleformede fingrer, litt grove ansiktstrekk

    Ukjent

    Xq21

    Monogene former for fedme

    Monogene former for fedme

    Siden 1997 er det rapportert fem gener hvor mutasjoner kan føre til monogene former for fedme hos menneske. Melanokortin-4-reseptor (MC4R) er den hyppigste av disse og finnes hos ca. 5 % av voksne med BMI > 40 kg/m² og barn med betydelig fedme (BMI > 3,5 standardavvik over gjennomsnittet) før ti års alder (10, 11). De fire andre genene hvor mutasjoner kan gi fedme er leptin, leptinreseptor, proopiomelanokortin (POMC) og prohormonkonvertase 1 (PC1). Disse deltar alle i appetittreguleringen i hypothalamus, i en rekke av reaksjoner som ofte kalles leptinaksen. Leptin produseres i hovedsak i fettvev og gir signal til sentralnervesystemet om kroppens energistatus. De resterende fire proteinene uttrykkes i hypothalamus (fig 1) (10). Normal fødselsvekt, men økt appetitt og matsøkende atferd allerede i de første levemånedene er felles for pasienter med mutasjon i ett av disse genene. Skader i hypothalamus kan gi liknende svikt i appetittreguleringen.

    Det er flere grunner til å studere slike tilstander nærmere. For det første lider affiserte pasienter i betydelig grad grunnet hemmet livsutfoldelse og stigmatisering fra omgivelsene. De har dessuten mer ekstrem overvekt enn pasienter med multifaktoriell fedme og dermed større risiko for fedmeassosiert sykdom. Dernest kan de gi økt kunnskap om normal- og patofysiologi ved fedmeutvikling. Slik kunnskap kan føre til ny behandling, ikke bare for personer med disse sjeldne arvelige lidelsene, men også for andre overvektspasienter.

    Ramme 1 indikerer tilfeller hvor man kan overveie monogene former for fedme. Hos disse pasientene er det mulig å utføre genetiske tester for å diagnostisere eventuelle mutasjoner i de aktuelle genene. Sekvensering av MC4R, som er den hyppigste, tilbys nå som rutinediagnostikk ved Avdeling for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus. De andre fedmegenene kan også undersøkes etter nærmere avtale.

    Indikasjoner på fedme med monogen arv

    • Utvikling av fedme tidlig i barneårene

    • Distinkte fenotypiske forskjeller innenfor samme familie

    • Inngifte (recessiv arvegang for flere av de monogene fedmeformene)

    • Spesiell fenotype, som

      1. økt lengdevekst og hyperinsulinemi hos barn (MC4R)

      2. hypogonadotrop hypogonadisme (leptin/leptinreseptor)

      3. blek hud, rødt hår, lavt nivå av ACTH og kortisol (POMC)

      4. hypoglykemi, med høyt proinsulinnivå og lavt insulinnivå (PC1)

    Aktuelle prøver

    • Leptinserumspeil (mulighet for substitusjonsbehandling ved mangel)

    • MC4R-gentest pga. hyppighet og dominant arv

    • Andre gentester på indikasjon, f.eks. spesiell fenotype eller inngifte

    Leptin

    Leptin

    Genet som koder for leptin, er lokalisert til den lange armen av kromosom 7. Generelt øker nivået av leptin med økende mengde fettmasse. Medfødt leptinmangel var den første monogene fedmeformen som ble beskrevet hos mennesker (12). To søskenbarn i en familie med inngifte hadde begge alvorlig fedme, med svært lave nivåer av leptin i serum. Barna manglet dermed den negative feedback som leptinet normalt utøver på appetitten. Begge var homozygote for samme leserammemutasjon i leptingenet. Pasienter med leptinmangel kan behandles kausalt med rekombinant leptin (fig 2) (13). Behandling av fire barn viste normalisering av vekt og kroppssammensetning grunnet redusert appetitt og lavere matinntak (14). Det ble også en normalisering av insulinverdier, lipidprofil og thyreoideafunksjon. Puberteten begynte i vanlig alder. I en annen rapport dokumenteres substitusjonsbehandling med leptin hos tre voksne beslektede individer med alvorlig fedme (15). Alle tre hadde hypogonadotrop hypogonadisme som ble normalisert under behandlingen. Det indikerer at leptin er nødvendig for normal pubertetsutvikling hos mennesker. Begge forskergruppene fant at leptinet også deltar i regulering av immunforsvaret. Mange håpet at behandling med leptin skulle ha vektreduserende effekt hos personer med multifaktorielle former for fedme, men resultatene har vært skuffende (16).

    Leptinreseptor

    Leptinreseptor

    Genet for leptinreseptor sitter på den korte armen av kromosom 1. Tre ungdommer (jenter) i en familie med inngifte var homozygote for en punktmutasjon i genet som koder for leptinreseptor (17). De hadde en liknende fenotype som ved leptinmangel, med BMI på henholdsvis 72 kg/m², 66 kg/m² og 53 kg/m². Ingen av de tre hadde spontan pubertetsutvikling, og hormonanalyser viste sentralt betinget hypogonadisme. Vi har nylig diagnostisert den første norske pasienten med fedme betinget i homozygot mutasjon i genet for leptinreseptor.

    Proopiomelanokortin

    Proopiomelanokortin

    Genet for dette propeptidet er lokalisert til den korte armen av kromosom 2. Propeptidet er forløper for flere hormoner, deriblant α-melanocyttstimulerende hormon (α-MSH) og adrenokortikotropt hormon (ACTH) (18). Disse melanokortinpeptidene utøver sin virkning gjennom forskjellige melanokortinreseptorer. α-MSH påvirker appetittreguleringen gjennom MC3- og MC4-reseptorer i hypothalamus, mens hormonets regulering av pigmentering i hud og hår medieres gjennom MC1-reseptorer. ACTH regulerer binyrebarkfunksjonen via MC2-reseptorer. De to første pasientene som ble beskrevet med mutasjoner i dette genet, hadde en kombinasjon av tidlig utviklet fedme, rødt hår og ACTH-mangel, og dette ledet mistanken mot POMC-genet (19). Den ene pasienten var homozygot, den andre var sammensatt (compound) heterozygot (dvs. hun hadde to forskjellige mutasjoner i genet som koder for POMC). Begge hadde friske heterozygote foreldre, som ved recessiv arvegang.

    Prohormonkonvertase 1

    Prohormonkonvertase 1

    PC1 tilhører en familie av proteiner som deltar i modifiseringen av prohormoner til biologisk aktive former, som for eksempel prosessering av proinsulin til insulin (20). Genet for PC1 er lokalisert til den lange armen av kromosom 5. Kortikotrope celler i hypothalamus spalter, ved hjelp av PC1, POMC til ACTH, mens melanotrope celler, som også uttrykker PC2, spalter denne videre til α-MSH. To pasienter med fedme og mutasjon i genet for PC1 er beskrevet (20, 21). Begge hadde postprandial hypoglykemi med høyt proinsulinnivå og lavt insulinnivå samt høyt nivå av POMC, lavt ACTH-nivå og hypokortisolemi.

    Melanokortin-4-reseptor

    Melanokortin-4-reseptor

    Genet for MC4R er lokalisert til den lange armen av kromosom 18. Binding av α-MSH til reseptoren medfører metthetsfølelse og redusert fødeinntak. I 1998 ble de to første pasientene med mutasjon i MC4R-genet rapportert (22, 23). Begge var heterozygote for hver sin leserammemutasjon, og begge hadde arvet denne fra en av foreldrene, som ved dominant arvegang. Det er nå beskrevet 42 forskjellige funksjonelle mutasjoner i MC4R-genet hos til sammen 130 pasienter (9). I en studie med barnepasienter fant man, i tillegg til fedme, økt lengdevekst, økt beintetthet og hyperinsulinemi, men normale verdier av veksthormon (11). Det ser ut til at fenotypen blir mindre uttalt med økende alder. Pasienter med fedme pga. MC4R-mutasjoner har normal pubertetsutvikling, et holdepunkt for at leptinets betydning i den sammenheng medieres via andre mekanismer. Siden MC4R er den hyppigste av de monogene fedmeformene, bør klinikeren vurdere å teste svært overvektige pasienter for mutasjoner i dette genet, spesielt dersom overvekten startet tidlig i livet. Det vil gi pasienten en biologisk forklaring på problemet, selv om det i dag ikke finnes kausal behandling. MC4R er et mulig angrepspunkt for behandling av fedme, og flere legemiddelfirmaer forsøker å fremstille en agonist for denne reseptoren (24).

    Multifaktorielle fedmeformer

    Multifaktorielle fedmeformer

    I tillegg til de omtalte leddene i leptinaksen deltar en rekke nevronale, metabolske og humorale signaler i regulering av appetitt og energibalanse. Man kan lete etter kandidatgener for fedme i assosiasjons- eller koblingsstudier. Søk med genetiske markører spredt over hele genomet (genome wide scan) kan også brukes for å lokalisere slike gener. Hyppige genetiske varianter i disse genene, såkalte polymorfismer, kan forklare hvorfor noen er mer utsatt for å utvikle overvekt. Et slikt sårbarhetsgen (susceptibility gene) er ikke tilstrekkelig for å forklare utviklingen alene, men bidrar i samspill med andre gener og miljøfaktorer. Antall kandidatgener er nå over 400 (9). De fleste av de rapporterte effektene er svake, og flere studier har gitt motstridende resultater. Noen kandidatgener som er rapportert i flere uavhengige studier er «uncoupling» protein (UCP), b-adrenerge reseptorer og peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPARg) (1). UCP deltar i oksidativ fosforylering i mitokondriene, og er et eksempel på et kandidatgen som deltar i forbrenningen. Foreløpig har ingen av kandidatgenene noen plass i klinisk utredning av fedme.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Kroppsvekten er under streng genetisk kontroll. Dette demonstreres blant annet i tvillingstudier, hvor det er påvist høy heritabilitet for BMI. De fleste tilfeller av fedme er multifaktorielle tilstander, der miljøet spiller en betydelig rolle. De siste ti årene er det funnet fem sjeldne, monogene former for fedme hos mennesker, og disse gir alle en abnorm appetittregulering. Kjennskap til disse arvelige formene for fedme gir verdifull innsikt i patofysiologien som ligger til grunn for fedmeutvikling. De foreløpige behandlingsresultatene er beskjedne. Et viktig unntak er fedme pga. leptinmangel, en sjelden tilstand som lett kan avsløres med hormonspeil i serum. Mutasjoner i MC4R er den hyppigste årsaken til monogene fedmeformer. Mer kunnskap om molekylærgenetikken kan gi håp om bedre og mer spesifikk behandling i fremtiden.

    Manuskriptet ble godkjent 6.7. 2005.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Serena Tonstad har fått honorar for foredrag fra Roche og fra Abbott. De andre forfatterne har ingen oppgitte interessekonflikter.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media