Antitumormidler rettet mot tyrosinkinaser

Tormod K. Guren, Thoralf Christoffersen, G. Hege Thoresen, Finn Wisløff, Olav Dajani, Kjell M. Tveit Om forfatterne

En type nye antitumormidler, utviklet for å oppnå mer målrettet terapi, er medikamenter som angriper spesifikke tyrosinkinaser, dvs. enzymer som fosforylerer proteiner på aminosyren tyrosin. Noen av de tyrosinkinasene som disse medikamentene virker på, er intracellulære. Andre er transmembranale, de såkalte reseptortyrosinkinaser (RTK), og de er i tillegg til å ha enzymaktivitet også reseptorer for vekstfaktorer (1, 2). Enkelte av de nye midlene er allerede kommet i klinisk bruk, andre er under utprøvning. Vi skal her kort diskutere grunnlaget for å bruke slike medikamenter og de foreløpige kliniske resultatene.

Tyrosinkinaser som angrepspunkt for terapi

Tyrosinkinasene er av flere grunner naturlige mål for forsøk på mer selektiv terapi ved malign sykdom. Fosforylering på spesifikke tyrosingrupper i sentrale signalproteiner har vist seg å være fundamentalt i prosesser som fremmer bl.a. celleproliferasjon, cellemotilitet, celleoverlevelse og angiogenese. Både de membranale (reseptortype) og de intracellulære tyrosinkinasene har nøkkelposisjoner i cellen (1). Hvis de er hyperaktive som følge av mutasjon eller er til stede i unormalt høyt antall, kan de danne grunnlag for malign transformasjon, med ekspansiv vekst, infiltrasjon og metastasering (fig 1). Reseptortyrosinkinasene har en ekstracellulær ligandbindende del og en intracellulær del med enzymaktivitet (fig 2a, b). Når de stimuleres, som regel av en vekstfaktor (gjennom en sekvens av prosesser, som vist i figur 2), binder og aktiverer de ulike spesifikke cytoplasmatiske signalproteiner, som i sin tur initierer signalveier og regulerer et stort antall viktige cellefunksjoner (1, 3). Det finnes mer enn 500 tyrosinkinaser i cellene. Av disse er det over 50 reseptortyrosinkinaser, grovt fordelt på 20 familier. Reseptortyrosinkinaser og deres vekstfaktorligander er overuttrykt i mange svulster (1). De som foreløpig har vært mest aktuelle i terapeutisk sammenheng, er medlemmer av EGF-reseptorfamilien og reseptorene for platederivert vekstfaktor (PDGF) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), c-Kit, i tillegg til den intracellulære tyrosinkinasen Bcr-Abl (tab 1).

Cellulære funksjoner av betydning for tumorceller som kan reguleres via signalering fra reseptortyrosinkinaser (RTK) eller ikke-reseptortyrosinkinaser (TK)

Mekanismer for aktivering av intracellulær signalering fra og medikamentell inhibisjon av reseptortyrosinkinaser. a) og b)Aktivering av reseptortyrosinkinaser skjer ved en trinnvis prosess. Ligandindusert reseptordimerisering. Resiprok autofosforylering på tyrosingrupper fører til aktivering av tyrosinkinasen og danner bindingsseter med selektiv affinitet for spesifikke intracellulære signalproteiner. c) Antistoff hindrer ligandbinding og reseptoraktivering og kan lede til nedregulering.d) Lavmolekylære tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) med spesifisitet for området rundt det ATP-bindende setet i enzymet binder til dette med høy affinitet og blokkerer interaksjon med ATP

Tabell 1  Tyrosinkinaser i ulike krefttyper

Reseptortyrosinkinase (RTK)

Patofysiologisk aktiveringsmekanisme

Krefttyper

EGFR (ErbB1)

Mutasjoner (EGFR-vIII)

Gliomer

Mutasjoner i TK-domenet

Ikke-småcellet lungekreft

Overekspresjon og/eller veksfaktormediert aktivering

Hode-hals-kreft, lunge-, bryst-, prostata- og kolorektalkreft m.fl.

HER2 (ErbB2)

Overekspresjon (bl.a. ved genamplifkasjon)

Brystkreft, ovariekreft, lungekreft m.fl.

c-Kit

Mutasjon (konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet)

Gastrointesinale stromale svulster (GIST)

PDGFR

Mutasjoner

Fibrosarkomer, kronisk myelomonocytt leukemi (KMML)

Ikke-reseptortyrosinkinase

Bcr-Abl

Mutasjoner (translokasjon)

Kronisk myelogen leukemi (KML)

Farmakologiske strategier og mekanismer

Medikamentell behandling rettet mot tyrosinkinaser tar sikte på å blokkere funksjonen til ett eller flere av disse enzymene, for å kunne hemme vekst og metastasering og om mulig oppnå tumorregresjon (4, 5). I prekliniske studier på dyr er slike effekter demonstrert, og det er også vist at medikamenter mot tyrosinkinaser kan gi synergisme med kjemo- og stråleterapi (6 – 9).

Flere medikamentelle strategier blir forsøkt for å angripe spesifikke tyrosinkinaser. Lavmolekylære inhibitorer hemmer tyrosinkinasen ved å binde seg spesifikt til det katalytiske domenet (fig 2c). Mot reseptortyrosinkinasene er det i tillegg utviklet ulike monoklonale antistoffer (kimære, rekombinante) som hindrer ligandbinding og reseptoraktivering (fig 2d) og som også kan føre til internalisering og nedregulering av reseptorene (10). Andre metoder, som bruk av ligander eller antistoffer bundet til toksiner eller radionuklider, antisensoligonukleotider, ribozymer eller siRNA som hemmer translasjon av reseptor, i tillegg til tumorvaksiner, er under utprøvning, men omtales ikke her.

Medikamenter rettet mot EGF-reseptorfamilien

En viktig gruppe vekstfaktorreseptorer hvor man nå prøver ut tyrosinkinasehemmere, er EGF-reseptorfamilien, som har fire medlemmer (ErbB1 – 4, HER1 – 4). Av disse er EGF-reseptor (EGFR, ErbB1) og HER2 (ErbB2, Neu) av særlig interesse for terapeutiske fremstøt (11 – 13).

EGFR er normalt til stede i de fleste av kroppens celler og kan aktiveres av flere ligander (EGF, TGF-α m.fl.). Solide svulster overuttrykker hyppig EGFR. Økt EGFR-aktivitet kan være en følge av overekspresjon av reseptor, autokrin eller parakrin vekstfaktorstimulering og i noen sjeldne, men viktige tilfeller mutasjon som gir forhøyet og konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet (tab 1) (10, 14, 15). Det er vist at et høyt ekspresjonsnivå av EGFR i karsinomer generelt er en negativ prognostisk markør. Koekspresjon med andre medlemmer i EGFR-familien (f.eks. HER2) gir spesielt dårlig sykdomsprognose. Prekliniske data har vist at farmakologiske midler rettet mot EGFR har effekt mot tumorceller både in vitro og in vivo i svulstbærende dyr (4). Derfor knytter det seg stor interesse til behandling av svulster hos mennesker med medikamenter som interfererer med EGFR. Resultater fra tidlige kliniske studier indikerer at disse stoffene, både lavmolekylære tyrosinkinaseinhibitorer og antistoffer, har antitumoreffekt og stort sett er godt tolerert som monoterapi og i kombinasjon med tradisjonell kjemoterapi og strålebehandling.

HER2 binder ikke noen kjent vekstfaktor eller annen ligand. Aktiveringen skjer i stedet ved heterodimerisering med andre reseptorer i EGF-reseptorfamilien (EGFR, HER3 og HER4). Ved overuttrykk kan HER2 også aktiveres ved homodimerisering (16). De aktiverte HER2-holdige kompleksene stimulerer flere signalveier. De kan medvirke til mekanismer som øker celleoverlevelse og regulerer kontakt med ekstracellulære komponenter som bidrar til tumordanning og metastatisk potensial (17, 18). HER2 er overuttrykt i flere karsinomer. I om lag en firedel av brystkrefttilfellene er HER2 overuttrykt. Disse pasientene representerer en subgruppe med dårlig prognose, og de er ofte er behandlingsresistente mot konvensjonelle kjemoterapiregimer (17, 19).

Antistoffer mot HER2: trastuzumab og pertuzumab

Det første medikamentet rettet mot en reseptortyrosinkinase som kom i klinisk bruk, var trastuzumab (Herceptin), et modifisert, humant, monoklonalt antistoff rettet mot HER2. Det binder til den ekstracellulære delen av HER2-molekylet og hemmer dets funksjon (18). I tillegg ser det ut til at antistoffmediert immunreaksjon utgjør en del av midlets antitumoreffekt (20).

Trastuzumab har særlig fått plass i behandlingen av metastatisk brystkreft med overuttrykt HER2, og har gitt responser både som enkeltstoff og i kombinasjon med kjemoterapi (21 – 26). Tillegg av trastuzumab til standard kjemoterapi øker den objektive responsraten, utsetter progrediering, forlenger totaloverlevelsen (med ca. fem måneder) og bedrer den generelle livskvaliteten (22, 27). Mye tyder nå på at trastuzumab kan ha verdi som ledd i adjuvant behandling av HER2-positiv brystkreft. En interimanalyse av flere fase 3-studier viser at tillegg av trastuzumab til adjuvant kjemoterapi ved tidlig stadium av HER2-positiv sykdom halverer residivfrekvensen (28). Nylig er det også rapportert at trastuzumab i kombinasjon med preoperativ kjemoterapi ved HER2-positiv brystkreft øker responsraten (29). Selv om observasjonstiden er begrenset, er resultatene oppsiktsvekkende – det er de første som viser at et antistoff rettet mot en reseptortyrosinkinase i kombinasjon med kjemoterapi kan gi kurasjon.

Heterodimerisering med andre medlemmer av EGF-reseptorfamilien medierer intracellellulær signalering, og det er i prekliniske modeller rapportert additive effekter ved å kombinere trastuzumab med f.eks. en inhibitor av EGFR-tyrosinkinase (30). Nylig er det lansert et antistoff, pertuzumab (Omnitarg, rhuMAb-2C4), som binder til en annen HER2-epitop enn trastuzumab og blokkerer dimerisering mellom HER2 og øvrige medlemmer i EGF-reseptorfamilien (31). På denne måten vil antistoffet kunne hindre signalering fra HER2-heterodimerer og potensielt også kunne ha effekt på svulster som ikke overuttrykker HER2. Pertuzumab er nå involvert i fase 2-studier for flere svulsttyper (32).

Antistoff mot EGFR: cetuximab

Cetuximab (Erbitux, IMC-C225), et rekombinant, modifisert, mus-Fv/human-Fc-kimært immunglobulin, er basert på det murine antistoffet c225, som ble utviklet i 1980-årene av Mendelsohn og medarbeidere (4). Det binder seg med høy affinitet til det ekstracellulære, ligandbindende setet på EGFR og konkurrerer med de naturlige ligandene. Det er i tidlige studier vist at cetuximab har antitumoreffekt ved flere tumorgrupper (33). Ved hode-hals-kreft har kombinasjon cetuximab og cisplatinholdig kjemoterapi økt responsraten, men foreløpig er det ikke vist bedring i progredieringsfri overlevelse (34). Ved metastatisk kolorektalkreft har stoffet hatt en responsrate på om lag 10 % som monoterapi i tredje linje og på vel 20 % i kombinasjon med irinotecan hos pasienter med progrediering på irinotecanbasert kjemoterapi (35, 36). Cetuximab er nå registrert for irinotecanresistent kolorektalkreft i flere land. Selv om det i de fleste studiene er behandlet pasienter med svulster som uttrykker EGFR, er det ikke sett noen korrelasjon mellom klinisk respons og grad av EGFR-ekspresjon. Nylig er det imidlertid knyttet en slik sammenheng til amplifikasjon av EGFR-genet (37). I tillegg til cetuximab er andre antistoffer rettet mot EGFR under utvikling og i utprøvninger i tidlig fase (tab 2).

Tabell 2  Eksempler på medikamenter rettet mot tyrosinkinaser

Klasse

Medikament

Angrepspunkt

Eksempler på etablert anvendelse eller større kliniske studier

Antistoff

Trastuzumab (Herceptin)

HER2

HER2-positiv brystkreft (fortrinnsvis i kombinasjon med kjemoterapi)

Pertuzumab (Omnitarg)

HER2

Metastatisk brystkreft

Cetuximab (Erbitux)

EGFR

Metastatisk kolorektalkreft, ikke-småcellet lungekreft, hode-hals-kreft

ABX-EGF

EGFR

Metastatisk kolorektalkreft, nyrekreft

EMD72000; RH3; MDX-447

EGFR

Tidlige studier

Lavmolekylære tyrosinkinaseinhibitorer

Reversible

Imatinib (Glivec)

Bcr/Abl

Kronisk myelogen leukemi (KML)

Gefitinib (Iressa)

EGFR

Registrert i enkelte land for monoterapi ved kjemoterapiresistent ikke-småcellet lungekreft. Hode-hals-kreft

Erlotinib (Tarceva)

EGFR

Registrert i USA for monoterapi ved kjemoterapiresistent ikke-småcellet lungekreft. Pancreaskreft

GW20016

EGFR

HER2

Tidlige studier

ZD6474

VEGFR2

EGFR

Tidlige studer

Irreversible

Cl-1033

EGFR

HER2

HER4

Tidlige studier

EKD-569

EGFR

Tidlige studier

Lavmolekylære inhibitorer av EGFR tyrosinkinasen: gefitinib, erlotinib

En rekke lavmolekylære tyrosinkinaseinhibitorer er utviklet med det mål selektivt å hemme EGFR-tyrosinkinasen. De binder seg til det katalytiske domene og hindrer aktivitet og signalering (38) (fig 2d). Slike midler, f.eks. gefitinib (Iressa) og erlotinib (Tarceva), har vist responser i tidlige faser av utprøvning (39 – 43) (tab 2), og det har derfor vært knyttet stor interesse til effekten av stoffene ved en rekke tumorgrupper der EGFR har vært antatt å ha betydning for patogenesen. Gefitinib har i en fase 2-studie vist en responsrate på om lag 10 % ved hode-hals-kreft (platteepitelkarsinom) med sykdomsprogrediering under eller residiv kort tid etter avsluttet kjemoterapi (44). Ved kjemoterapiresistent ikke-småcellet lungekreft viser nå placebokontrollerte fase 3-studier med erlotinib og gefitinib en responsrate på om lag 10 % (45, 46), mens det så langt bare er behandling med erlotinib som har vist signifikant effekt på overlevelse (om lag to måneder) (45, 46). Imidlertid har disse EGFR-tyrosinkinaseinhibitorene ikke gitt tilleggseffekt ved kombinasjon med kjemoterapi i første linje ved ikke-småcellet lungekreft (15, 47 – 50).

Inntil nylig har det ikke vært noen kjente prediktive markører for klinisk respons på EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer. Ved retrospektive undersøkelser av tumormateriale fra lungekreftpasienter som hadde høy og langvarig respons på behandling med gefitinib og erlotinib, ble det påvist tilstedeværelse av somatiske mutasjoner (punktmutasjoner og små delesjoner) i delene av EGFR-genet som koder for kinasedomenet (51 – 53). I cellemodeller har de muterte reseptorene vist økt affinitet for lavmolekylære kinaseinhibitorer, og de synes fortrinnsvis å være knyttet til antiapoptotisk signalering (54). Disse mutasjonene er anslått til å foreligge hos snaut 10 % av pasienter med ikke-småcellet lungekreft i USA, høyere forekomst er rapportert i østasiatiske land (15, 55). Mutasjonene forekommer hyppigere i svulster fra pasienter som aldri har røykt, ved adenokarsinomer og hos kvinner (15, 55), og det antas derfor at de kan ha en kausal rolle i disse tilfellene. Mutasjoner er så langt kun i sjeldne tilfeller påvist i kreftceller utgått fra andre organer enn lunge. Det er lite som tyder på at mutasjonene kan knyttes til effekten av antistoffet cetuximab (51, 56).

Inhibisjon av Bcr/Abl-, c-Kit- og PDGFR-tyrosinkinasene

Det potensialet som ligger i terapi rettet mot tyrosinkinaser, er foreløpig tydeligst demonstrert ved imatinib (Glivec), en reversibel lavmolekylær tyrosinkinaseinhibitor. Prekliniske data har vist at stoffet er en potent og selektiv hemmer av en gruppe tyrosinkinaser som har stor molekylær strukturlikhet, blant annet Abelson-kinasen (ABL) og reseptortyrosinkinasene c-Kit og platederivert vekstfaktorreseptor (PDGFR). Disse tyrosinkinasene spiller en avgjørende rolle i patofysiologien ved bl.a. kronisk myelogen leukemi (KML), gastrointestinale stromale svulster (GIST) og enkelte andre mesenkymale neoplasmer og myeloproliferative sykdommer.

Imatinib ved kronisk myelogen leukemi

Pasienter med denne sykdommen har et abnormt lite kromosom 22, det såkalte Philadelphia-kromosom. Det oppstår ved en translokasjon mellom kromosom 9 og 22, med danning av et nytt hybridgen, BCR-ABL. Dette koder for et fusjonsprotein, Bcr-Abl, som har høy, ukontrollert tyrosinkinaseaktivitet. Denne kan hemmes med imatinib. Imatinib gav hematologisk respons med normalisering av hemoglobin, leukocytter og blodplater hos mer enn 90 % og partiell (> 65 % Philadelphia-kromosomnegative metafaser) eller komplett (100 % negative metafaser) cytogenetisk respons hos 60 % av pasienter som ikke tålte eller var resistente overfor standardbehandling med interferon (57). I en kontrollert, randomisert studie gav imatinib, tatt som en 400 mg kapsel én gang daglig, hematologisk respons hos 95 % av pasientene med nydiagnostisert kronisk myelogen leukemi i løpet av tre måneder (58) og partiell eller komplett cytogenetisk respons hos over 80 % av pasientene etter 42 måneders median oppfølging (59). 40 % av pasientene oppnådde en reduksjon av ABL-transkriptet på minst 3 log etter 12 måneder. Ingen av disse pasientene hadde fått tilbakefall av sykdommen. Dette var langt bedre resultater enn i kontrollarmen, der pasientene fikk interferon pluss ara-C. Det er ikke mulig å sammenlikne overlevelsen hos imatinibpasientene med overlevelsen hos kontrollpasientene, fordi svært mange ønsket å forlate kontrollarmen på grunn av bivirkninger eller mangel på effekt. Det er i alle tilfeller for tidlig å si hvilken innvirkning disse lovende resultater vil ha på langtidsoverlevelsen ved kronisk myelogen leukemi, men imatinib er nå blitt standardbehandling, også i Norge (60).

Allogen stamcelletransplantasjon er fortsatt den eneste behandlingsform som med sikkerhet kan kurere sykdommen, men dette er beheftet med en behandlingsrelatert dødelighet på 10 – 20 %. Det må derfor for hver enkelt ny pasient foretas en vanskelig avveining mellom transplantasjon og imatinibbehandling. Alder, prognostisk skåre på diagnosetidspunktet, donorsituasjon og respons på imatinib er avgjørende momenter. Det er viktig å kunne identifisere pasienter med suboptimal respons på imatinib. Disse bør da tilbys allogen transplantasjon dersom det finnes en akseptabel donor. Pasienter som etter tre måneders behandling ikke har fått hematologisk respons eller ikke viser tegn til cytogenetisk respons etter seks måneder eller minst partiell cytogenetisk respons etter 12 måneder, har høy risiko for sykdomsprogrediering og bør om mulig transplanteres med søskengiver eller ubeslektet giver.

Imatinibresistens har foreløpig ikke vært noe stort problem hos pasienter med nydiagnostisert kronisk myelogen leukemi. I senere stadier av sykdommen (akselerert fase og blastkrise) forekommer dette oftere. Det skyldes punktmutasjoner i det aktive domenet på Bcr-Abl-tyrosinkinasen. Noen punktmutasjoner hindrer binding av imatinib til den ATP-bindende grop. Behandling med imatinib kan gi seleksjon av allerede muterte kloner. For pasienter med nydiagnostisert sykdom som under imatinibbehandling får amplifisering av transkriptet (minst dobling), er det høy risiko for forekomst av mutasjoner. Ved enkelte av mutasjonene kan ny sykdomskontroll oppnås ved å øke imatinibdosen. Ved bruk av nye tyrosinkinasehemmere, som er under utprøvning, kan man få effekt mot de fleste imatinibresistente mutanter (61). I nær fremtid vil standardbehandlingen av kronisk myelogen leukemi kanskje være en cocktail av tyrosinkinasehemmere.

Enkelte pasienter med akutt lymfatisk leukemi har Philadelphia-kromosom og er Bcr-Abl-positive. Forekomsten øker med alderen og er forbundet med dårlig prognose. Frekvensen av punktmutasjoner er høy, og imatinib gitt alene har i beste fall bare forbigående effekt.

Imatinib kan også ha effekt i enkelte tilfeller av kronisk myeloproliferative sykdommer som er Philadelphia-kromosom- og BCR-ABL-negative, inkludert kronisk myelomonocyttleukemi, idiopatisk hypereosinofilt syndrom og systemisk mastcellesykdom (62). I slike tilfeller ser det ut til at reseptortyrosinkinaser som PDGFR og c-Kit er involvert i patogenesen, og imatinib hemmer også disse.

Imatinib ved gastrointestinale stromale svulster

Imatinib har også vist seg å være et svært aktivt medikament i behandlingen av mesenkymale stromale gastrointestinale svulster (63). De fleste slike svulster uttrykker reseptortyrosinkinasen c-Kit, og det foreligger ofte somatiske mutasjoner (i ekson 9 og 11) som gir konstitutiv, liganduavhengig tyrosinkinaseaktivitet i c-Kit (64, 65). Ved ikke-radikal kirurgi eller utbredt sykdom er det liten respons på tradisjonell kjemoterapi. Imatinib hemmer c-Kit-tyrosinkinasen. Som enkeltstoffbehandling av pasienter med lokal avansert eller metastatisk svulst har imatinib gitt objektive responsrater hos over halvparten av pasientene, mens ytterligere en tredel oppnådde stabil sykdom (66, 67). Tilstedeværelse av mutasjoner i c-Kit-genet som medfører konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet, har vist sterk korrelasjon med respons på behandling med imatinib (68).

Klinisk effekt ses også ved andre tilstander der imatinibsensitive tyrosinkinaser er essensielle i patogenesen, som f.eks. dermatofibrosarcoma pertuberans, hvor det foreligger en gentranslokasjon som gir overaktivitet i PDGFR-B-reseptorene (69).

Andre midler rettet mot vekstfaktorer og deres reseptorer

Det er utviklet inhibitorer også for andre vekstfaktorreseptorer med tyrosinkinaseaktivitet, som reseptorene for vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og fibroblastvekstfaktorer (FGF). Målet med å hemme disse vil primært være å angripe stromale svulstceller og derigjennom bl.a. nydanning av kar i svulsten (angiogenese). Foreløpig er det publisert få studier (70, 71).

Antistoffet bevacizumab (Avastin) er rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), som virker på en reseptortyrosinkinase i endotelcellene og ved dette påvirker angiogenesemekanismer (72). Bevacizumab har bl.a. vist lovende resultater i kombinasjon med kjemoterapi ved metastatisk kolorektalkreft (73 – 75).

Diskusjon

Selv om det er et klart celle- og tumorbiologisk grunnlag for å bruke tyrosinkinaser som medikamentelt angrepspunkt i kreftbehandlingen, er det fortsatt uklart hvor stor rolle disse midlene vil få. Vi trenger mye mer klinisk dokumentasjon. Avgjørende er det om den aktuelle tyrosinkinasen har betydning for selve patogenesen. Ved manifest sykdom er de beste resultatene er oppnådd der tyrosinkinasen er mutert og konstitutivt aktiv. Det gjelder ved kronisk myelogen leukemi og gastrointestinale stromale svulster (76) og for en liten subgruppe av lungesvulstene (51 – 53). Tyrosinkinasehemmere er spesielt interessante ved kronisk myelogen leukemi fordi nesten alle pasientene har den samme genetiske lesjon, fusjonsgenet BCR-ABL. Ved adjuvant bruk er de helt nye resultatene med trastuzumab ved HER2-positiv brystkreft oppløftende.

Hvilke bivirkninger har disse midlene? De er utviklet med tanke på spesifikt å ramme viktige mekanismer som bidrar til svulstens maligne fenotype. Det har vært antatt at normale celler har mulighet til å ta i bruk flere parallelle signalveier og derfor er mindre sårbare for inhibisjon av en gitt mekanisme, sammenliknet med maligne celler hvor den aktuelle mekanismen er overuttrykt. Teoretisk er det mulig at medikamenter som hemmer tyrosinkinaser kan ha en maksimal effektiv dose (som gir full inhibisjon av den aktuelle mekanismen) som er lavere enn maksimal tolererbar dose (77). Erfaringsmessig synes disse medikamentene alt i alt å være mindre toksiske enn tradisjonelle cellegifter, spesielt viktig er det at de i liten grad gir beinmargsdepresjon.

Antistoffene kan utløse generelle bivirkninger, f.eks. allergiske og immunologisk betingede reaksjoner. Alvorlige anafylaktiske reaksjoner er beskrevet (39). Medikamentene er for øvrig godt tolerert, og de bivirkningene som rapporteres, kan ofte relateres til medikamentenes spesifikke virkningsmekanisme og vil være en følge av påvirkning av reseptortyrosinkinaser i normale celler. Trastuzumab kan medføre kardiotoksisitet og hjertesvikt, særlig når det er gitt i kombinasjon med antrasykliner (22). For alle EGFR-rettede medikamenter er et akneliknende utslett hyppigst rapporterte bivirkning. Dette er antatt å reflektere hemming av EGFR i huden og er mest uttalt i ansiktet og på overkroppen. I tillegg til hudutslett og forandringer i neglesengen kan enkelte av stoffene gi diaré. Kvalme og oppkast er mindre vanlig. Det er også rapportert økt forekomst av interstitiell pneumonitt hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft som har vært behandlet med gefitinib (78). Imatinib kan gi periorbitalt ødem (som skyldes hemming av normal PDGFR-funksjon på interstitielt vevstrykk), kvalme og muskelkramper.

Kan man identifisere pasienter som har nytte av disse midlene? Ved kronisk myelogen leukemi er det vist at nitid oppfølging av imatinibbehandlede pasienter med hematologiske prøver, cytogenetikk, kvantitativ PCR og mutasjonsanalyse med høy grad av sikkerhet kan vise hvem som vil ha langvarig nytte av imatinib og hvem som bør tilbys annen behandling. Når det gjelder trastuzumab, er klinisk effekt knyttet til overuttrykk av HER2. Dette er seleksjonskriterium for bruk av medikamentet, mens det til nå ikke er sett korrelasjon mellom grad av overuttrykk av EGFR og respons på behandling. Ved ikke-småcellet lungekreft tyder retrospektive undersøkelser på at høy respons på gefitinib og erlotinib er begrenset til de pasientene som har svulster med mutasjoner i kinasedomenet i EGFR. Ved kolorektalkreft kan amplifikasjon av EGFR-genet knyttes til respons på cetuximab. Å finne gode prediktive markører må være en vesentlig oppgave i tiden fremover.

Andre oppgaver vil være å optimalisere dosering og undersøke bedre hvilken effekt tyrosinkinasehemmere har i kombinasjon med andre antitumormedikamenter, både konvensjonelle og nye. Det pågår studier som skal kaste lys over dette.

Hovedbudskap

  • Tyrosinkinaser finnes både som intracellulære enzymer og som reseptorer i cellemembranen

  • Tyrosinkinaser regulerer en rekke cellulære funksjoner som kan være knyttet til svulstutvikling

  • Tyrosinkinaser kan angripes med antistoffer eller lavmolekylære kinasehemmere som ledd i kreftbehandling

Oppgitte interessekonflikter:

Tormod K. Guren har mottatt reisestøtte fra AstraZeneca og Roche og Thoralf Christoffersen har fått tilsvarende fra AstraZeneca. De andre forfatterne har ingen oppgitte interessekonflikter.

Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

Artikkelen ble godkjent 23.6. 2005

1

Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signalling. Nature 2001; 411: 355 – 65.

2

Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2000; 103: 211 – 25.

3

Schlessinger J. Ligand-induced, receptor-mediated dimerization and activation of EGF receptor. Cell 2002; 110: 669 – 72.

4

Mendelsohn J. Targeting the epidermal growth factor receptor for cancer therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 1S-13S.

5

Dancey J, Sausville EA. Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 296 – 313.

6

Ciardiello F, Caputo R, Bianco R et al. Antitumor effect and potentiation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 2000; 6: 2053 – 63.

7

Huang SM, Li J, Armstrong EA et al. Modulation of radiation response and tumor-induced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition by ZD1839 (Iressa). Cancer Res 2002; 62: 4300 – 6.

8

Eller JL, Longo SL, Kyle MM et al. Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab augments radiation effects in glioblastoma multiforme in vitro and in vivo. Neurosurgery 2005; 56: 155 – 62.

9

Baumann M, Krause M. Targeting the epidermal growth factor receptor in radiotherapy: radiobiological mechanisms, preclinical and clinical results. Radiother Oncol 2004; 72: 257 – 66.

10

Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787 – 99.

11

Olayioye MA, Neve RM, Lane HA et al. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. EMBO J 2000; 19: 3159 – 67.

12

Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer. signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 4): S3-S8.

13

Marmor MD, Skaria KB, Yarden Y. Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 903 – 13.

14

Sporn MB, Todaro GJ. Autocrine secretion and malignant transformation of cells. N Engl J Med 1980; 303: 878 – 80.

15

Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol 2005; 23: 2556 – 68.

16

Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 127 – 37.

17

Leyland-Jones B. Trastuzumab: hopes and realities. Lancet Oncol 2002; 3: 137 – 44.

18

Menard S, Pupa SM, Campiglio M et al. Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer. Oncogene 2003; 22: 6570 – 8.

19

De Laurentiis M, Cancello G, Zinno L et al. Targeting HER2 as a therapeutic strategy for breast cancer: a paradigmatic shift of drug development in oncology. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 4): iv7-iv13.

20

Clynes RA, Towers TL, Presta LG et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 2000; 6: 443 – 6.

21

Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639 – 48.

22

Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783 – 92.

23

Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722 – 30.

24

Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy DL et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719 – 26.

25

Montemurro F, Choa G, Faggiuolo R et al. Safety and activity of docetaxel and trastuzumab in HER2 overexpressing metastatic breast cancer: a pilot phase II study. Am J Clin Oncol 2003; 26: 95 – 7.

26

Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH et al. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1071 – 7.

27

Osoba D, Slamon DJ, Burchmore M et al. Effects on quality of life of combined trastuzumab and chemotherapy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3106 – 13.

28

Herceptin combined with chemotherapy improves disease-free survival for patients with early-stage breast cancer. NIH News 25 – 4 – 2005. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov

29

Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, Paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3676 – 85.

30

Normanno N, Campiglio M, De Luca A et al. Cooperative inhibitory effect of ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cancer cell growth. Ann Oncol 2002; 13: 65 – 72.

31

Agus DB, Akita RW, Fox WD et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2002; 2: 127 – 37.

32

Baselga J. A new anti-ErbB2 strategy in the treatment of cancer: prevention of ligand-dependent ErbB2 receptor heterodimerization. Cancer Cell 2002; 2: 93 – 5.

33

Baselga J, Pfister D, Cooper MR et al. Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin. J Clin Oncol 2000; 18: 904 – 14.

34

Dancey J. Epidermal growth factor receptor inhibitors in clinical development. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1003 – 7.

35

Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004; 22: 1201 – 8.

36

Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337 – 45.

37

Moroni M, Veronese S, Benvenuti S et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005; 6: 279 – 86.

38

Fry DW. Mechanism of action of erbB tyrosine kinase inhibitors. Exp Cell Res 2003; 284: 131 – 9.

39

Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA et al. Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3234 – 43.

40

Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2001; 19: 3267 – 79.

41

Baselga J, Rischin D, Ranson M et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol 2002; 20: 4292 – 302.

42

Herbst RS. Erlotinib (Tarceva): an update on the clinical trial program. Semin Oncol 2003; 30: 34 – 46.

43

Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2237 – 46.

44

Cohen EE, Rosen F, Stadler WM et al. Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2003; 21: 1980 – 7.

45

Sheperd FA, Pereira J, Ciuleanu TE et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical trials group (NCIC CTG) trial. J Clin Oncol 2004; 22: 7022.

46

Thatcher T, Chang A, Parikh P et al. Results of a Phase III placebo-controlled study (ISEL) of gefitinib (IRESSA) plus best supportive care (BSC) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) who had received 1 or 2 prior chemotherapy regimens. Proc Amer Assoc Cancer Res 2005; 46: LB-6.

47

Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial—INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785 – 94.

48

Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE – a phase III trial of erlotinib HCl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004; 22: 7011.

49

Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777 – 84.

50

Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004; 22: 7010.

51

Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129 – 39.

52

Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497 – 500.

53

Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 13306 – 11.

54

Sordella R, Bell DW, Haber DA et al. Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways. Science 2004; 305: 1163 – 7.

55

Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339 – 46.

56

Barber TD, Vogelstein B, Kinzler KW et al. Somatic mutations of EGFR in colorectal cancers and glioblastomas. N Engl J Med 2004; 351: 2883.

57

Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: 645 – 52.

58

O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994 – 1004.

59

Guilhot F. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic responses result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) treated with imatinib (IM) therapy: update from the IRIS study. Blood 2004; 104.

60

Hjort-Hansen H, Gruber F, Gedde-Dahl T. Nasjonalt handlingsprogram for kronisk myelogen leukemi. Oslo: Norsk selskap for hematologi, 2004. http://www.legeforeningen.no (23.6.2005).

61

Shah NP, Tran C, Lee FY et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: 399 – 401.

62

Cortes J, O”Brien S, Quintas A et al. Erythropoietin is effective in improving the anemia induced by imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2004; 100: 2396 – 402.

63

Fletcher CD, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: 459 – 65.

64

Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577 – 80.

65

Rubin BP, Singer S, Tsao C et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001; 61: 8118 – 21.

66

van Oosterom AT, Judson I, Verweij J et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001; 358: 1421 – 3.

67

Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: 472 – 80.

68

Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21: 4342 – 9.

69

Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF et al. Molecular targeting of platelet-derived growth factor B by imatinib mesylate in a patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol 2002; 20: 3586 – 91.

70

Peterson AC, Swiger S, Stadler WM et al. Phase II study of the Flk-1 tyrosine kinase inhibitor SU5416 in advanced melanoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 4048 – 54.

71

Xiong HQ, Herbst R, Faria SC et al. A phase I surrogate endpoint study of SU6668 in patients with solid tumors. Invest New Drugs 2004; 22: 459 – 66.

72

Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 391 – 400.

73

Fernando NH, Hurwitz HI. Inhibition of vascular endothelial growth factor in the treatment of colorectal cancer. Semin Oncol 2003; 30: 39 – 50.

74

Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60 – 5.

75

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335 – 42.

76

Druker BJ. David A. Karnofsky award lecture. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. J Clin Oncol 2003; 21: 239s-45s.

77

Rowinsky EK. The pursuit of optimal outcomes in cancer therapy in a new age of rationally designed target-based anticancer agents. Drugs 2000; 60 (suppl 1): 1 – 14.

78

Inoue A, Saijo Y, Maemondo M et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003; 361: 137 – 9.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler