Når er genotyping aktuelt?
Bivirkninger og terapisvikt er ofte angitt som indikasjoner for CYP-genotyping. Bivirkninger og terapisvikt forårsaket av CYP-mutasjoner vil alltid skyldes endringer i serumkonsentrasjonen, dvs. farmakokinetiske forhold. En serumkonsentrasjonsmåling kan ofte utelukke klinisk relevante CYP-mutasjoner. Bivirkninger og terapisvikt er derfor i første omgang heller indikasjon for serumkonsentrasjonsmåling enn for CYP-genotyping.
Sviktende etterlevelse (compliance) er et stort problem ved psykofarmakologisk behandling. Erfaringsmessig er dette oftere årsak til lav serumkonsentrasjon enn ultrarask omsetning i CYP2D6. Det anbefales derfor at sviktende etterlevelse alltid vurderes som årsak til terapisvikten når det foreligger lav serumkonsentrasjon.
En uventet serumkonsentrasjon i forhold til dose kan tyde på at pasienten har en unormal omsetningshastighet. Høy serumkonsentrasjon i forhold til legemiddeldose tyder på langsom omsetning, mens lav serumkonsentrasjon i forhold til legemiddeldose kan tyde på ultrarask omsetning. Metabolitter medbestemmes ofte ved serumkonsentrasjonsmåling. Ved normal legemiddelomsetning er et gitt forhold mellom serumkonsentrasjonen av legemiddel og serumkonsentrasjonen av metabolitt normalt. Mer legemiddel i forhold til metabolitt (høy legemiddel-metabolitt-ratio) tyder på langsom omsetning, mens mindre legemiddel i forhold til metabolitt (lav legemiddel-metabolitt-ratio) tyder på ultrarask omsetning. Unormale funn ved serumkonsentrasjonsmålinger som indikerer langsom eller ultrarask omsetningshastighet, er indikasjon for CYP-genotyping dersom funnet ikke kan forklares ut fra hemmende eller induserende forhold.
Før det rekvireres CYP-genotyping må det undersøkes om det aktuelle legemidlet metaboliseres via CYP-enzymer som kan genotypes (tab 1). Mange psykofarmaka, for eksempel olanzapin og klozapin, metaboliseres hovedsakelig av enzymer som ikke kan genotypes. CYP-genotyping vil gi liten informasjon om årsaken til avvikende serumkonsentrasjoner av disse legemidlene. Mange psykofarmaka metaboliseres av mer enn ett CYP-enzym. Ved bruk av legemidler som metaboliseres via flere CYP-enzymer, vil betydningen av mutasjon i ett CYP-enzym være redusert.
Tabell 1
Metabolisme av psykofarmaka via CYP-systemet. CYP-genotyping er aktuelt ved bruk av legemidler som hovedsakelig metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 og/eller CYP2D6. For legemidler som metaboliseres via flere CYP-enzymer er det antatt viktigste CYP-enzymet angitt først
Antipsykotika |
CYP-enzym |
Amisulprid |
Ingen |
Aripiprazol |
CYP2D6, CYP3A4 |
Haloperidol |
CYP2D6, CYP3A4 |
Klozapin |
CYP1A2 |
Olanzapin |
CYP1A2 |
Perfenazin |
CYP2D6 |
Quetiapin |
CYP3A4 |
Risperidon |
CYP2D6, CYP3A4 |
Ziprasidon |
CYP3A4 |
Zuklopentixol |
CYP2D6 |
|
|
Antidepressiver |
Amitriptylin |
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
Citalopram |
CYP2C19 |
Duloksetin |
CYP1A2, CYP2D6 |
Escitalopram |
CYP2C19 |
Fluoksetin |
CYP2D6 |
Fluvoksamin |
CYP1A2, CYP2D6 |
Klomipramin |
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
Mianserin |
CYP2D6, CYP1A2 |
Mirtazapin |
CYP3A4, CYP2D6 |
Nortriptylin |
CYP2D6 |
Paroxetin |
CYP2D6 |
Sertralin |
CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 |
Venlafaxin |
CYP2D6, CYP3A4 |
|
|
Stemningsstabiliserende midler |
Gabapentin |
Ingen |
Karbamazepin |
CYP3A4 |
Lamotrigin |
Ingen |
Litium |
Ingen |
Topiramat |
Ingen |
Valproat |
Ingen |
|
|
Benzodiazepiner |
Alprazolam |
CYP3A4 |
Diazepam |
CYP2C19, CYP3A4 |
Flunitrazepam |
CYP2C19, CYP3A4 |
Klonazepam |
CYP3A4 |
Nitrazepam |
CYP2D6, CYP3A4 |
Oksazepam |
Ingen |
Zopiklon |
CYP3A4 |
Zolpidem |
CYP3A4 |
Ved bivirkninger og terapisvikt er ofte serumkonsentrasjonen normal, dvs. i forventet konsentrasjonsområde ved den aktuelle legemiddeldosen. Bivirkningene eller terapisvikten har da andre årsaker enn CYP-mutasjoner, som for eksempel forhold ved reseptorinteraksjoner og reseptorrespons, dvs. farmakodynamiske forhold.
En psykiatrisk diagnose innebærer i mange tilfeller langvarig eller livslang behandling med psykofarmaka. Pasienter med psykiske lidelser bruker ofte flere legemidler samtidig, og det farmakologiske regimet endres som regel i løpet av sykdomsforløpet. CYP-genotyping på bakgrunn av diagnose kan derfor også vurderes i forkant av behandling med psykofarmaka som grunnlag for valg av preparat og oppstartsdose (8).