CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling

Hvorfor genotype?

Legemiddelfirmaer dokumenterer og markedsfører sammenhengen mellom dose og effekt, ikke mellom serumkonsentrasjon og effekt. Ved behandling med legemidler som metaboliseres via CYP-systemet vil imidlertid mange pasienter på grunn av CYP-mutasjoner eksponeres for en vesentlig annen mengde legemiddel enn den anvendte dosen skulle tilsi. Behandling av disse pasientene krever ofte dosetilpasninger utover de dokumentert effektive dosene; normalt subterapeutiske doser hos langsomme omsettere og normalt toksiske doser hos ultraraske omsettere. Behandling med ikke-dokumenterte doser kan forsvares hvis det foreligger en objektiv dokumentasjon i tillegg til den kliniske vurderingen. På denne måten kan CYP-genotyping kvalitetssikre det farmakologiske regimet ved psykiatrisk behandling.

Ved stemningslidelser og psykoser kan det gå lang tid fra oppstart av behandling til klinisk bedring. Dette vanskeliggjør den kliniske vurderingen av det farmakologiske regimet. I tillegg forekommer sviktende etterlevelse ofte ved farmakologisk behandling av psykisk sykdom. Serumkonsentrasjonsmålinger avslører i stor grad om pasienten tar sine medikamenter som foreskrevet eller ikke. Ultraraske omsettere vil imidlertid også få svært lave serumkonsentrasjoner i forhold til anvendt legemiddeldose. Denne pasientgruppen kan derfor bli mistenkt for sviktende etterlevelse, og det kan være nyttig å avkrefte eller bekrefte ultrarask omsetning som en årsak til den lave serumkonsentrasjonen. Ultrarask omsetning er kun aktuelt ved lave serumkonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres via CYP2D6.

Hos langsomme og ultraraske omsettere er det særlig vanskelig å forutsi serumkonsentrasjonen av legemidler. Hos langsomme omsettere kan i tillegg doseendringer av ett legemiddel gi uventede endringer i serumkonsentrasjonen av andre legemidler pasienten bruker (9). Disse problemene oppdages ved oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger. Ved rutinemessig screening for CYP-mutasjoner er det derfor mulig å identifisere pasienter som har nytte av systematisk oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger.

Kjennskap til pasientens genotype før behandlingsstart gir mulighet til bedre å tilpasse medikamentvalg og oppstartsdose. Genotypebasert tilpasning av doser gir sammenliknbar eksponering for legemiddel til tross for genetiske forskjeller i legemiddelmetaboliserende enzymer (8, 10). Dette kan redusere tiden fra oppstart med legemiddel til optimal behandling er etablert.

Lavere doser gitt til langsomme omsettere hindrer unødvendig høy eksponering for legemiddel ved oppstart av behandling hos denne pasientgruppen. Dette kan hindre plagsomme bivirkninger. Reduksjon av bivirkninger bedrer etterlevelsen og gir samtidig en direkte økonomisk gevinst i form av færre behandlingstrengende legemiddelbivirkninger. En del bivirkninger er imidlertid uavhengig av serumkonsentrasjonsnivået og forventes å forekomme med samme frekvens også ved lave serumkonsentrasjoner.

Serumkonsentrasjonsmålinger og genotyping gir informasjon om farmakokinetisk variabilitet. Ved samme serumkonsentrasjon kan det foreligge stor variasjon i klinisk respons på grunn av farmakodynamisk variabilitet (reseptorinteraksjoner, reseptorrespons). Serumkonsentrasjonsmålinger og CYP-genotyping kan være nyttige hjelpemidler i den kliniske vurderingen av psykofarmakologisk behandling.