Molekylære mekanismer ved akutte og kroniske smerter

Medisin og vitenskap Tema: Smerte
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Smerte er en livsviktig sans, som i noen tilfeller kan forandre karakter og medføre en langvarig, uhensiktsmessig og invalidiserende tilstand som er vanskelig å behandle. Den nevrobiologiske forståelsen av hvordan smertesansen fungerer ved normale og patologiske tilstander har økt sterkt de siste tiår, mye på grunn av forbedrede analyseteknikker.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Vi har gått igjennom tilgjengelig litteratur som omhandler de molekylære transduksjonsmekanismene i nociseptorene og molekylære og cellulære mekanismer for prosessering av smertestimuli i ryggmargen.

    Funn og fortolkning.

    Funn og fortolkning.

    Studier av mekanismene for hvordan sensoriske nevroner kan initiere hyperalgesi (overfølsomhet for smerte) og allodyni (berøringsutløst smerte) har avdekket mange prinsipper. Mangfoldet av molekylære nøkkelspillere ved normale og patologiske smertetilstander viser hvor sofistikert smertesansen er. En overflod av angrepspunkter for nye analgetika og behandlingsteknikker er avdekket.

    Abstract

    Background.

    Pain is a sense necessary for survival and has a complex neurobiological basis. In recent years a powerful battery of techniques has been developed to unravel the mechanisms by which painful stimuli are transduced and processed both in the acute and pathological state.

    Material and analysis.

    We review the literature with special emphasis on recent discoveries regarding the molecular transduction mechanisms in nociceptors and novel molecular and cellular mechanisms underlying the spinal processing of painful stimuli.

    Results and interpretation.

    The mechanisms by which sensory neurons initiate hyperalgesia and touch-evoked pain (allodynia) have been addressed particularly successfully in recent studies. The rich variety of key molecular players that have emerged in physiological and pathophysiological pain states reflects the sophistication and uniqueness of this important sense. This is good news for both the pain scientist and the pain clinician since it increases the intellectual challenge and provides a plethora of targets for novel analgesics and treatments.

    Artikkel

    De perifere sensoriske nevronene som registrerer smertefulle stimuli (nociseptorene) og deres forbindelser i ryggmargen er blitt nøye studert de siste tiår. I denne artikkelen vil vi beskrive nye molekyler og cellulære mekanismer som medvirker ved normal og patofysiologisk smerte. Patofysiologisk smerte kan forårsakes av nerve- eller vevsskade, og gir hyperalgesi og allodyni (fig 1). Vi omtaler hendelser i nociseptorene og ved nociseptive synapser i ryggmargen og fremhever interessante angrepspunkter for nye analgetika (1).

    Hensiktsmessig og uhensiktsmessig smerte

    Hensiktsmessig og uhensiktsmessig smerte

    Akutt nocisepsjon er grunnlaget for vår evne til å oppdage og reagere på potensielt vevsødeleggende stimuli. Det å kunne reagere på og fjerne seg fra potensielt skadelige omgivelser er en generell egenskap hos alle dyr (2). Etter en vevsskade vil stimuli som normalt er lite smertefulle kunne utløse intense smerter. Denne hypersensitiviteten for stimulering av skadet og omkringliggende, uskadet vev betegnes som henholdsvis primær og sekundær hyperalgesi. I tillegg kan stimulering som normalt ikke er smertefull, utløse smertefulle sensasjoner. Dette kalles allodyni (fig 1).

    Primær hyperalgesi i skadet vev skyldes sensitivisering av nociseptorene som innerverer området (perifer sensitivisering), mens sekundær hyperalgesi i tilstøtende vev skyldes sensitivisering i ryggmargen (sentral sensitivisering). Allodyni blir på samme måte betraktet som et resultat av både perifer (i skadet område) og sentral sensitivisering (i uskadet område). Utviklingen av hyperalgesi og allodyni etter en skade er hensiktsmessig og gjør oss mer oppmerksom på den skadede delen av kroppen, slik at vi holder denne i ro til den er frisk. I de fleste tilfeller vil allodynien og hyperalgesien forsvinne når vevsskaden er tilhelet, men noen vil få en uhensiktsmessig vedvarende hyperalgesi og/eller allodyni selv etter at den opprinnelige skaden er leget.

    Under eksperimentelle forhold kan allodyni observeres hos mennesker i og omkring et område hvor afferente nevroner er blitt stimulert kjemisk eller elektrisk (3). Allodyni er mest uttalt etter nerveskade, og er ofte langvarig, intermitterende og responderer lite på analgetika. Det er vanskelig å forklare mekanisk hyperalgesi i områder utenfor det skadede området (sekundær hyperalgesi) bare med forandret sensitivitet i perifere reseptorer. En undersøkelse støtter antakelsen om at et nociseptivt stimulus kan gi forandringer i den sentrale prosesseringen av afferent informasjon, som igjen kan lede til hyperalgesi og allodyni (3).

    Humane studier tyder på at et utløsende nociseptivt stimulus er tilstrekkelig til å forårsake langvarige sentrale forandringer som varer i timer og gir sekundær hyperalgesi. Videre opptrer allodynisk smerte ved stimulering av lavterskel mekanoreseptorer, og man har tenkt seg at pågående aktivitet i perifere nociseptive fibrer er nødvendig for å vedlikeholde en sentral allodynisk tilstand (4).

    Temperatur

    Temperatur

    Store fremskritt er blitt gjort når det gjelder forståelse av transduksjonsmekanismene i nociseptorene. Ionekanalen som er best studert, er reseptoren for smertefull varme (43 – 53 °C) og capsaicin, (ikke-selektiv kationkanal i plasmamembranen, TRPV1) (5). Ved vevsskade og inflammasjon skjer sensitivisering av nociseptorene raskt og gir perifer sensitivisering. TRPV1 kan få økt følsomhet for temperatur ved en direkte interaksjon med ekstracellulære protoner (H+) og lipidmetabolitter som anandamid. TRPV1-aktiviteten ser også ut til å kunne økes ved at endogene substanser som nervevekstfaktor og bradykinin bindes til sine respektive reseptorer i nociseptormembranen og stimulerer fosfolipase C-signalveier. Dette vil igjen kunne føre til hydrolyse av lipider i plasmamembranen og påfølgende stimulering av proteinkinase C (fig 2) (6).

    Den eksakte molekylære mekanismen for hvordan TRPV1 blir sensitivisert av endogene hyperalgetiske signaler som for eksempel nervevekstfaktor (7) utskilt fra lokalmiljøet ved skade, er omdiskutert (8) – (11). TRPV1 er absolutt nødvendig for nervevekstfaktoravhengig termisk hyperalgesi (11). Dette bekrefter at sensitivisering av perifere nociseptorer for varme ved inflammasjon er hovedmekanismen for hyperalgesi overfor varme. Videre har to forskningsgrupper identifisert et annet medlem at TRP-familien av ionekanaler som reagerer på kalde temperaturer og på mentol (12, 13).

    Mekanotransduksjon

    Mekanotransduksjon

    Det er mindre kjent hvordan nociseptorene reagerer på mekaniske stimuli. Den eneste ionekanalen som er vist å være nødvendig for normal mekanisk sensibilitet hos virveldyr kalles DRASIC (14). Genetisk screening av fluer og makk tyder på at mekanotransduksjon er en prosess som krever flere interagerende proteiner, inklusive ekstracellulær matriks (15, 16).

    Smerter utløst av lette, strykende bevegelser ved allodynitilstander er oftest blitt forklart med aktivering av tykke myeliniserte Aβ-fiber-mekanoreseptorer. En annen gruppe av mekanoreseptorer, D-hår-reseptorene, har tynne myeliniserte aksoner som kan formidle stryking. Disse nevronene karakteriseres ved at de utrykker et gen for en spenningsstyrt T-type kalsiumkanal, CaV3.2, og blokkering av denne kanalen kan selektivt redusere D-hårenes respons på mekaniske stimuli (17). I tillegg til å ha markører for disse mekanoreseptorene, kan denne og andre T-type kalsiumkanaler være mål for nye analgetika mot nevropatisk eller visceral smerte (18, 19).

    Selektive ionekanaler på nociseptorene

    Selektive ionekanaler på nociseptorene

    Flere ionekanaler er så å si kun uttrykt på nociseptive sensoriske nevroner, og blir derfor sett på som interessante angrepspunkter for nye analgetika. Et eksempel er en tetrodotoksinresistent spenningsstyrt natriumkanal NaV1.8 (20). Denne ionekanalen kan også sensitiviseres lokalt og øke nociseptorens eksitabilitet ved vevsskade og inflammasjon. Dette kan skje ved at prostaglandiner og andre inflammatoriske produkter aktiverer adenylylsyklase gjennom Gs-koblede reseptorer. Dette foregår delvis via en syklisk adenosinmonofosfat- og proteinkinase A-avhengig fosforylering av NaV1.8 (fig 2). Andre studier tyder på at denne NaV1.8-kanalen kan spille en avgjørende rolle for spontan aktivitet i skadede og uskadede nervefibrer i modeller for nevropatisk smerte (21, 22). Spontan aktivitet i A-fibrer og muligens også i C-fibrer (21, 23) er sannsynligvis avgjørende for å vedlikeholde visse sentrale hypereksitabilitetstilstander. Imidlertid er det antakelig ikke nok bare å danne flere og/eller sensitivisere natriumkanaler for å generere spontan aktivitet i en skadet nerve. Et redusert antall og/eller svekket funksjon av noen typer kaliumkanaler er sannsynligvis også nødvendig (24).

    Sentral sensitivisering

    Sentral sensitivisering

    Sentral plastisitet etter nociseptive impulser spiller en viktig rolle for utvikling av kronisitet i smertesystemene (25). Ved en nerveskade foregår en betydelig reorganisering i dorsalhornet i ryggmargen (26). Woolf og medarbeidere (27) postulerte at knoppskyting av tykke myeliniserte lavterskelafferenter til nocireseptive områder i ryggmargen kunne forklare allodyni etter nerveskade. Imidlertid har en rekke nyere studier sådd tvil om knoppskytingen forekommer etter nerveskade (28) – (30). En studie som benytter en in vitro-modell i et preparat fra mus har vist at en subpopulasjon av myeliniserte nociseptorer med lavere mekanisk terskel også normalt ender i den nocireseptive substantia gelatinosa (lamina II) i tillegg til i andre lamina i ryggmargens bakhorn (31). Det er derfor mulig at anatomisk plastisitet i denne nylig oppdagede subpopulasjonen kan være årsak til plastisitet i lamina II etter aktivering av nociseptorer.

    Sentral sensitivisering involverer både neurokinin 1- og NMDA-reseptorer (25, 32), og nyere undersøkelser har gitt flere detaljer om de cellulære mekanismene for sensitivisering i bakhornet (fig 3). Flere grupper har fokusert på elektrofysiologisk karakterisering av superfisielle og dype bakhornsnevroner både i intakte dyr (33) – (35) og i ryggmargsskiver (19, 36) – (38). Responsen til konvergente nevroner (såkalte WDR (Wide Dynamic Range)-celler som reagerer både på klyp og berøring) i dype deler av bakhornet kunne økes i mange timer etter kortvarig, men høyfrekvent stimulering av perifere C-fibrer (39). Både induksjon og vedlikehold av denne langtidspotensieringen av responsen er NMDA-reseptoravhengig (33, 34).

    Liknende høyfrekvent stimulering av C-fibrer induserer NMDA-reseptoravhengig langtidspotensiering spesifikt i lamina I-projeksjonsnevroner som responderer på substans P (19). Denne plastisiteten samsvarer med økt intracellulær konsentrasjon av kalsium. Kraftig, naturlig (ikke-elektrisk) stimulering kan også indusere liknende langvarig økning av responsene til dype WDR-celler i intakte dyr (40). Videre er det nylig vist at høyfrekvent kutan C-fiberstimulering gjort på mennesker kan indusere langvarige perseptuelle forandringer forenlig med hyperalgesi (41).

    Forandringer i synaptisk inhibisjon innad i bakhornet etter nerveskade eller aktivering av nociseptorene har opptatt mange i den senere tid (36, 38). Ahmadi og medarbeidere (38) beskriver et interessant fenomen hvor glysin frigjort fra synapser som i utgangspunktet er inhibitoriske, kan «renne over» og potensiere NMDA-reseptormediert nevrotransmisjon ved binding til et ikke-mettet glysinbindingssete på NMDA-reseptoren. Vedlikeholdet av sentral sensitivisering avhenger av NMDA-reseptoraktivering (25), og under slike forhold kan økt mengde frigjort glysin ha en paradoksal eksitatorisk effekt. Inhibering av glysinfrigjøring ved å benytte substanser som nocistatin kan redusere NMDA-reseptoraktivering uten de medfølgende motoriske bivirkninger som er observert ved bruk av NMDA-reseptorantagonister.

    Allodyni

    Allodyni

    Balansen mellom eksitatorisk og inhibitorisk tilførsel i bakhornet forandres etter nerveskade. Aniongradienten i lamina I-nevroner endres etter perifer nerveskade (36). Kalium/klorid-kotransportere blir nedregulert i postsynaptiske lamina I-nevroner ved nerveskade, og den påfølgende økningen i intracellulær kloridkonsentrasjon medfører at GABA- og glysintilførsel fra internevroner som vanligvis er inhiberende, i stedet fører til depolarisering. Blokkering in vivo eller «knockdown» av en kalium/klorid-ko-e-transporter reverserer allodynisk atferd hos rotter, noe som tyder på at dette er et relevant molekylært angrepspunkt for analgetika mot nevropatiske smerter.

    Aktivering av både astrocytter og mikroglia er blitt observert i bakhornet etter nerveskade (42). Sannsynligvis er mikroglia involvert ved taktil allodyni (43). Nerveskade, men ikke perifer inflammasjon, gjør at mikroglia forandrer fenotype fra en hvilestilstand til å utrykke flere purinreseptorer (aktiveres av ATP) av typen P2X₄. Videre induseres allodyni hos naive dyr ved å injisere mikrogliaceller som er stimulert med ATP intratekalt, mens injeksjon av ikke-stimulerte mikroglia var uten effekt. Det ser derfor ut til at stimulering av P2X₄-purinreseptorene på spinale mikrogliaceller fører til frigjøring av et signalmolekyl som øker forandringene i synaptisk transmisjon som gir allodyni i ryggmargen (fig 3).

    NMDA-reseptoren

    NMDA-reseptoren

    NMDA-reseptorenes rolle i sentral sensitivisering er blitt synliggjort flere ganger de siste årene, i arbeider som viser enten nye modulatorer eller komponenter i NMDA-reseptorkomplekset som er involvert i smerte. Stimulering av tyrosinkinasereseptoren EphB i bakhornet kan gi hyperalgesi gjennom aktivering av NMDA-reseptorer (44). I tillegg gir genetisk ablasjon av de to proteinene PSD95 og PSD93 i den tetteste delen av postsynapsen (post synaptic density) redusert smerteatferd hos mus (45, 46).

    Mange har studert lamina I-projeksjonsnevroner den senere tid, men det er fortsatt generell aksept for at de dype WDR-nevronene sannsynligvis, i hvert fall hos primater, utgjør den viktigste projeksjonen av nociseptive celler fra ryggmargens bakhorn til hjernen, inklusive thalamus og retikulærsubstansen (32, 47, 48). I en studie ble det sett på hvordan de indre membranegenskapene til disse nevronene kan ligge bak styring av sensorisk informasjon i ryggmargen (37). Nevroner i den dype delen av ryggmargens bakhorn utrykker en nociseptivspesifikk og NMDA-reseptoravhengig kortvarig plastisitet. Selv om denne plastisiteten er avhengig av NMDA-reseptoraktivering, har det vært foreslått at den også er avhengig av generering av såkalte platåpotensialer i disse cellene (49). Forekomsten av slike platåpotensialer er tidligere vist å være relativt lav. Nå er det imidlertid nylig funnet at balansen i aktivitet mellom eksitatoriske metabotrope glutamatreseptorer og inhibitoriske metabotrope GABAB-reseptorer i dype bakhornsnevroner bestemmer graden av platåpotensial og på den måten grunnleggende påvirker «input-output»-egenskapene i cellen. Ved basale forhold dominerer inhibisjon, og de fleste celler viser et tonisk, langsomt adapterende fyringsmønster. Forfatterne spekulerer i om et skift til platåtilstanden bidrar til sentral sensitivisering og har en rolle i allodyni, siden WDR-projeksjonsnevroner integrerer både ikke-smertefulle og smertefulle impulser.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Moderne smerteforskere forsøker å avdekke molekylær og cellulær kompleksitet både i transduksjonsmekanismene og i hvordan smertesignalene prosesseres sentralt. Mangfoldet av nye smertemolekyler gir et betydelig håp for smerteklinikeren i form av angrepspunkter for nye analgetika, men det er fortsatt mange sorte hull i forståelsen av normal smerteledning og ikke minst i forståelsen av hvordan kroniske smerter oppstår og vedlikeholdes.

    Manuskriptet ble godkjent 7. 4. 2005.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Lars Jørgen Rygh holdt i 2003 og 2004 foredrag for nevrologer og andre leger som er blitt honorert av legemiddelfirmaet GlaxoSmithKline. Kjell Hole og Arne Tjølsen har ingen interessekonflikter.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media