Antipsykotiske midler mot uro ved demens – medisinsk behandling eller kjemisk atferdsregulering?

Sabine Ruths, Jørund Straand Om forfatterne
Artikkel

Antidepressiver, antipsykotika, anxiolytika og hypnotika er legemidler mot psykiske lidelser og omtales samlet vanligvis som psykofarmaka. I sykehjem utgjør disse medikamentene 18 % av samlet legemiddelbruk og brukes av 59 % av pasientene, oftest som langtidsbehandling (1). Av sykehjemspasienter som blir behandlet med psykofarmaka, bruker 32 % flere slike midler samtidig (2). Innenfor et noenlunde konstant totalforbruk av psykofarmaka i sykehjem de siste 10 – 15 år er andelen antipsykotika blitt mindre, mens andelen antidepressiver har økt (3). Eldre psykofarmaka er gradvis blitt erstattet med nyere medikamenter, som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og såkalte atypiske antipsykotika (3). Det generelle forbruksmønsteret i befolkningen har også gjennomgått denne utviklingen.

Kartlegging av legemiddelbruken ved 23 sykehjem i Bergens-området viste at 31 % av pasientene brukte antidepressiver, 23 % antipsykotika, 15 % anxiolytika og 14 % hypnotika (1). Stor variasjon i psykofarmakabruk mellom ulike sykehjem kan bare delvis forklares ut fra pasientenes alder og kjønn eller institusjonenes størrelse og bemanningsfaktor (1). Viktigste årsak er trolig ulik behandlingskultur (1).

I sykehjem blir antipsykotika hovedsakelig gitt for å modifisere atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer ved demens (APSD) (4). Fordi behandlingen ofte gis på ikke-godkjente indikasjoner og for å kontrollere uønsket atferd, har spørsmålet om dette mer er en form for kjemisk atferdsregulering enn medisinsk behandling vært reist (5).

Problemer knyttet til bruk av psykofarmaka

Fysiologiske forandringer øker eldres sårbarhet for bivirkninger av psykofarmaka. Skrøpelige gamle med demens er spesielt utsatt for uønskede sentralnervøse effekter. Disse manifesterer seg ofte ved økt sedasjon, delirium (forvirringstilstander), ekstrapyramidale symptomer, antikolinerge bivirkninger (ortostatisk hypotensjon, tørr munn, urinretensjon), tardive dyskinesier og dårligere kognisjon. Visse bivirkninger, slik som akatisi, kan dessuten lett feiltolkes som «senil uro» og føre til økt medikamentdose i stedet for seponering. Eldre høydoseantipsykotika, som levomepromazin og tioridazin, har en spesielt ugunstig sikkerhetsprofil og bør derfor unngås hos eldre (6). De nyere «atypiske» antipsykotika gir færre bivirkninger. Selv om legemiddelmyndighetene i flere land har advart mot økt risiko for hjerneslag ved bruk av olanzapin og risperidon, innebærer bruk av de konvensjonelle midlene like stor risiko (7).

Psykofarmaka har store interaksjonspotensialer. Farmakologiske interaksjoner inkluderer konkurranse om felles enzymsystemer og hemmet metabolisering i leveren, og konsekvensen blir ofte økt legemiddeleffekt. Kombinert bruk av flere psykofarmaka eller andre medikamenter som påvirker sentralnervesystemet, som antihistaminer, analgetika, antiepileptika og parkinsonmidler, kan gi både interaksjoner (8) og summasjonseffekter som fører til oversedasjon.

Atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer er hyppigste indikasjon for bruk av antipsykotika i sykehjem (1), men denne behandlingen er gjennomsnittlig mer effektiv enn placebo hos bare hver femte pasient (9, 10). Et paradoks i denne sammenhengen er at konvensjonelle antipsykotika, for eksempel haloperidol, klorpromazin, perfenazin, flupentixol og zuklopentixol, som helst bør unngås pga. større risiko for bivirkninger, faktisk er godkjent for ulike atferdsforstyrrelser (11). Generelt sett er dokumentasjonen dårligere for gamle antipsykotika enn for nyere. Av de atypiske midlene har bare risperidon en viss dokumentert effekt (10), og midlet er nylig godkjent for atferdsforstyrrelser (12). Det bør være en viktig oppgave for Legemiddelverket å rydde opp i utdaterte produktomtaler av antipsykotiske midler.

Kontrollerte undersøkelser har dokumentert at ikke-medikamentelle tiltak har effekt i form av færre atferdsforstyrrelser, men mangelen på sammenliknende studier gjør at det hersker usikkerhet om hvilke tiltak som er mest effektive. Blant legemidler er antipsykotika fortsatt mest brukt og mest undersøkt ved atferdsforstyrrelser og psykiske symptomer.

Behandling med psykofarmaka for slike tilstander innebærer ofte etiske dilemmaer. Pasienter som er urolige eller aggressive når det utføres for eksempel kroppsvask eller somatiske undersøkelser, kan bli mer «medgjørlige» når de sederes. Og enkelte pasienter tar bare medisinen når tablettene blir knust og blandet i maten. Grenseoppgangen mellom nødvendig helsehjelp, snikmedisinering og tvangsbehandling kan i slike tilfeller være vanskelig. Også jusen er uklar på dette området. Lovverket i Norge henger etter og rettssikkerheten er dårlig ivaretatt for demente pasienter som ikke har reell samtykkekompetanse, men som ikke er umyndiggjort.

Tiltak for å redusere bruk av antipsykotika i sykehjem

Ulike tiltak har vært forsøkt for å begrense uhensiktsmessig bruk av antipsykotika i sykehjem. Betydelige reduksjoner er oppnådd gjennom ulike undervisningsprogrammer (13), ved hjelp av legemiddelgjennomgang ved klinisk farmasøyt (14) og legemiddelgjennomgang kombinert med undervisning (15). I USA er retningslinjer for bruk av antipsykotika i sykehjem innført i lovs form, the Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA) (16) (ramme 1).

Ramme 1

Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA): Indikasjoner for bruk av antipsykotika i sykehjem (15)

Hensiktsmessige indikasjoner

  • Psykoser

  • Organisk hjernesykdom (bl.a. demens) med assosierte atferdssymptomer som medfører fare for pasienten eller andre eller som interfererer med behandling og pleie

Uhensiktsmessige indikasjoner

  • Agitasjon som ikke medfører fare

  • Vandring

  • Uro

  • Angst

  • Usosial atferd

  • Søvnproblemer

  • Depresjon

  • Likegyldighet

  • Manglende samarbeidsvilje

De amerikanske retningslinjene stiller krav til objektiv og kvantitativ dokumentasjon av atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer samt forsøk på dosereduksjon (ev. konkret begrunnelse hvorfor dette ikke er blitt gjort) minst én gang hvert halvår. Videre inkluderer de restriksjoner for bruk av benzodiazepiner, både vedrørende indikasjoner, preparatvalg, dosering og behandlingsvarighet. Implementering av disse retningslinjene i amerikanske sykehjem har medført redusert bruk av antipsykotika og hypnotika, mens bruken av anxiolytika har økt (16). Også i USA er det fremdeles store forskjeller sykehjemmene imellom når det gjelder bruk av antipsykotika. I britiske sykehjem ble bare 18 % av antipsykotikabruken vurdert å være hensiktsmessig i henhold til de amerikanske kriteriene (17).

Mens en lovregulering kan sette rammer i form av påbud og forbud, vil undervisning øke kunnskapsnivået og være holdningsskapende. Slik kan man få bedre forståelse av atferdssymptomer hos pasienter med demens. Det er viktig å involvere hele behandlingsteamet i undervisningen, fordi sykehjemslegene er avhengige av pleiernes observasjoner når avgjørelser vedrørende behandling skal tas (5).

Etablert konsensus i Norge og Sverige vedrørende behandling av atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer (18) er i hovedsak sammenfallende med de amerikanske retningslinjene, og representerer så langt beste standard for forskrivning og monitorering av antipsykotika og benzodiazepiner i sykehjem.

Behandlingsdirektiver i lovs form synes å være lite aktuelt i Norge. Derimot er det viktig å etablere kunnskapsbaserte kriterier og prosedyrer for bruk og seponering av antipsykotika ved atferdsforstyrrelser.

Seponering av antipsykotika

Seponering av fast antipsykotikabruk ved atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer har vært undersøkt systematisk i seks randomiserte, kontrollerte, dobbeltblinde studier (tab 1) (19 – 24). Pasientene i seponeringsgruppen fikk erstattet antipsykotika med placebo, mens kontrollgruppen fortsatte med uendret dose. Antall pasienter som inngikk i studiene varierte mellom 33 og 100, som etter seponering ble fulgt fra fire uker til seks måneder. Tre studier inkluderte kun konvensjonelle antipsykotika (19 – 21), mens atypiske antipsykotika inngikk i de øvrige (22 – 24). Endring i symptomer etter seponering ble vurdert på en standardisert måte ved hjelp av ulike psykometriske skalaer. I én studie la man kun vekt på fysisk aggressiv atferd (20), i en annen på ulike typer agitert atferd (21), mens man i de øvrige hadde en bred vurdering av atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer. I vår undersøkelse ble endringer i atferd vurdert både ved hjelp av atferdsskala og kontinuerlig registrering av søvn/våkenhet ved aktigrafi (24).

Tabell 1  Randomiserte, kontrollerte seponeringsstudier av antipsykotika hos sykehjemspasienter med demens

Forfatter, år

Land

Studiepopulasjon

Antipsykotika

Studiens varighet

Effektmål

Resultater

Findlay, 1989 (19)

Storbritannia

N = 36 (36 kvinner, 65+ år)

Seponeringsgruppe n = 18

Kontrollgruppe n = 18

Tioridazin, n = 36

4 uker

APSD¹: Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale

Kognitive funksjoner

Blodtrykk

Alle pasienter fullførte studien

APSD¹, kognisjon, blodtrykk: Ingen signifikante gruppeforskjeller

BridgesParlet, 1997 (20)

USA

N = 36 (29 kvinner, 82 år)

Seponeringsgruppe n = 22

Kontrollgruppe n = 14

Haloperidol, n = 21

Tioridazin, n = 9

Andre², n = 6

4 uker

Fysisk aggressiv atferd (direkte observasjon)

34/36 pasienter fullførte studien

2 falt fra i seponeringsgruppen pga. symptomforverring

Fysisk aggressiv atferd: Ingen signifikante gruppeforskjeller

Cohen-Mansfield, 1999 (21)

USA

N = 58 (43 kvinner, 86 år)

Seponeringsgruppe n = 29

Kontrollgruppe n = 29

Tioridazin, n = 20

Haloperidol, n = 19

Andre², n = 19

6 uker + 6 uker (crossoverdesign)

Agitasjon: Cohen-Mansfield Agitation Inventory

35/58 pasienter fullførte studien

23 falt fra (lik fordeling i gruppene) pga. symptomforverring (n = 9), sykdom, fall, død

Agitasjon: Ingen signifikante gruppeforskjeller

Van Reekum, 2002 (22)

Canada

N = 33 (16 kvinner, 84 år)

Seponeringsgruppe n = 17

Kontrollgruppe n = 16

Risperidon, n = 12

Tioridazin, n = 6

Olanzapin, n = 3

Haloperidol, n = 2

Levomepromazin, n = 1

Andre², n = 9

6 måneder

APSD¹: BEHAVE-AD og Neuropsychiatric Inventory

Fungeringsevne

17/33 pasienter fullførte studien

16 falt fra (lik fordeling i gruppene) pga. symptomforverring (n = 7), sykdom, død

APSD¹: høyere symptomskåre i kontrollgruppen, signifikant forskjell ved slutten av studien. Prediktor for APSD: baseline antipsykotikadosering

Mer apati, mer fysisk aggresjon og bedre kognisjon i seponeringsgruppen

Ballard, 2004 (23)

Storbritannia

N = 100 (81 kvinner, 83 år)

Seponeringsgruppe n = 46

Kontrollgruppe n = 54

Tioridazin, n = 41

Risperidon, n = 39

Haloperidol, n = 17

Levomepromazin, n = 1

Andre², n = 2

3 måneder

APSD¹: Neuropsychiatric Inventory

Aktivitetsnivå og ytre tegn til velvære: «Dementia Care Mapping»

72/100 pasienter fullførte studien

28 falt fra (lik fordeling i gruppene) pga. symptomforverring (n = 11), ikke-etterlevelse, sykdom, død

APSD¹: ingen signifikante gruppeforskjeller

Prediktor for agitasjon: Symptomskåre ved oppstart

Litt bedre skåre på «Dementia Care Mapping» i seponeringsgruppen

Ruths, 2004 (24)

Norge

N = 30 (24 kvinner, 84 år)

Seponeringsgruppe n = 15

Kontrollgruppe n = 15

Risperidon, n = 22

Haloperidol, n = 4

Olanzapin, n = 4

4 uker

APSD¹: Neuropsychiatric Inventory Questionnaire

Aktigrafi

29/30 pasienter fullførte studien

1 falt fra i seponeringsgruppen pga. urolige bein

APSD¹: Ingen signifikante gruppeforskjeller

Prediktor for APSD: Antipsykotikadosering ved forsøksstart

Aktigrafi: Mindre søvn, mer aktivitet i seponeringsgruppen

[i]

Risperidon = Risperdal, tioridazin = Melleril, olanzapin = Zyprexa, haloperidol = Haldol, levomepromazin = Nozinan

[i] ¹  Atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer ved demens

²  Antipsykotiske legemidler som er ikke registrert i Norge

En samlet vurdering av resultatene i seponeringsstudiene viser at opphør av langtidsbehandling med antipsykotika pga. atferdsforstyrrelser sjelden gir symptomforverring (tab 1). Dette tyder på at mange får antipsykotika unødvendig eller i for lang tid. Men seponering var ikke vellykket hos alle, hos noen må antipsykotika reinstitueres pga. symptomforverring (20 – 24). Seponeringsforsøk er således en metode for å vurdere både aktuell terapirespons og behovet for fortsatt behandling. Både grad av atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer samt dosering av antipsykotika før seponering kan i noen grad predikere utfallet etter seponering (tab 1). De som bruker små doser, får generelt mindre symptomforverring etter seponering (22, 24), og pasienter med lav symptomskåre i utgangspunktet utvikler mindre agitasjon (23).

De refererte seponeringsstudiene har imidlertid begrensninger. For det første var alle studiene små, noe som reflekterer problemet å inkludere pasienter med demens i kliniske studier. Små studier begrenser mulighetene for å påvise statistisk signifikante forskjeller eller likeverdighet mellom gruppene. For det andre varte halvparten av studiene i bare fire uker, slik at de er av begrenset verdi i forhold til å si noe om langtidseffekter av seponering. I de studiene hvor pasientene ble fulgt lenger enn én måned etter seponering, var det relativt større frafall pga. symptomforverring, sykdom eller død. Denne reduksjonen i gruppestørrelse svekket også studienes utsagnskraft.

Anbefalinger for klinisk praksis

Selv om forbruket av antipsykotika i norske sykehjem ser ut til å være på vei ned, bruker fortsatt mange pasienter disse medikamentene som symptomatisk langtidsbehandling for atferdsforstyrrelser. Midlenes begrensede effektivitet og den betydelige bivirkningsrisikoen understreker behovet for faste rutiner for oppstart og monitorering av enkeltpasienter som settes på slik behandling (ramme 2). Anbefalingene er basert på råd fra Statens legemiddelverk (25), på litteraturanbefalinger og egen klinisk erfaring.

Ramme 2

Anbefalinger for behandling med antipsykotika for atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer ved demens (APSD) (25)

Oppstart av behandling

  • Vurder og dokumenter symptomene ved hjelp av en standardisert skala, for eksempel Neuropsychiatric Inventory (tab 2) (26)

  • Definer konkrete behandlingsmål

  • Vurder om behandling med antipsykotika er hensiktsmessig i henhold til de norsk/svenske (18) eller de amerikanske retningslinjene (16)

  • Vurder risperidon som førstevalg. Startdose 0,25 mg x 2 daglig

Monitorering

  • Vurder terapirespons (symptomreduksjon) etter 4 – 6 ukers behandling ved hjelp av en standardisert skala. Behandlingen avsluttes dersom det ikke er noen effekt

  • Observer bivirkninger

  • Vurder dosereduksjon og seponeringsforsøk etter tre måneders behandling. Oppfølging i seponeringsperioden er viktig

Leger og sykepleiere kan ha ulike oppfatninger om pasienters symptomer, og indikasjonene for bruk av psykofarmaka er ofte dårlig dokumentert. For å sikre at behandlingsteamet har felles forståelse og terminologi for atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer, bør symptomvurderingen gjøres på en standardisert måte før behandlingsstart og som ledd i oppfølgingen. Ulike vurderingsskalaer er utviklet, validert og oversatt til norsk. Neuropsychiatric Inventory (NPI) (26) graderer forekomst og alvorlighetsgrad av 12 ulike symptomer som er vanlige ved demens (tab 2). Skalaen foreligger også i to kortversjoner, beregnet som screeningsverktøy i klinisk praksis: NPI-Q (questionnaire) (27) og NPI-NH (nursing home) (26). Andre aktuelle skalaer er BEHAVE-AD for bred vurdering av atferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer (28) og Cohen-Mansfield Agitation Inventory for vurdering av agitert atferd (29). Det at man implementerer én standardisert metode for symptomvurdering i sykehjem er av større betydning enn hvilken skala som velges.

Tabell 2  Neuropsychiatric Inventory uttrykkes som en skåre som er produktet av intensitet og hyppighet summert for 12 ulike symptomer (26)

Variabel

Ikke til stede

Hyppighet¹

Intensitet²

HxI

Belastning

Vrangforestillinger

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Hallusinasjoner

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Agitasjon/aggresjon

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Depresjon/dysfori

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Angst

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Oppstemthet/eufori

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Apati/likegyldighet

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Manglende hemning

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Irritabilitet/labilitet

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Avvikende motorisk atferd

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Søvn

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Appetitt-/spiseforstyrrelser

0

1 2 3 4

1 2 3

1 2 3 4 5

Totalt:

Totalt:

[i]

[i] ¹  Hyppighet: 1 = av og til (sjeldnere enn en gang per uke) , 2 = ofte (omtrent en gang per uke), 3 = hyppig (flere ganger per uke men sjeldnere enn hver dag), 4 = svært hyppig (daglig eller oftere)

²  Intensitet: 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig

Behandling med antipsykotika bør kun iverksettes når ikke-medikamentelle tiltak har vært prøvd uten effekt, og når indikasjonsgrunnlaget er i overensstemmelse med de norske/svenske (18) eller de amerikanske lovhjemlede retningslinjene (16). Videre er det viktig å definere konkrete mål for behandlingen. Preparatvalget må avstemmes i forhold til pasientens totalmorbiditet og øvrige legemiddelbruk. I tråd med de nye terapianbefalinger fra Statens legemiddelverk bør risperidon være førstevalg, selv med kjent tilleggsrisiko for cerebrovaskulære hendelser (25). Bruk av konvensjonelle antipsykotika frarådes pga. større risiko for bivirkninger og pga. svak dokumentasjon, med mulig unntak for haloperidol gitt i lave doser (25). Det anbefales å gi risperidon i en startdose på 0,25 mg to ganger daglig, med individuelle justeringer opptil 1 – 2 mg per døgn. Effekten bør vurderes i minst én uke før dosen eventuelt økes.

Fordi de fleste pasienter ikke responderer etter intensjonen, er systematisk oppfølging av iverksatt behandling viktig. Hos enkeltpasienter må terapiresponsen vurderes jevnlig, og fortrinnsvis ved hjelp av en validert vurderingsskala. Dersom forventet effekt ikke er oppnådd 4 – 6 uker etter behandlingsstart, skal antipsykotikabehandlingen seponeres. Hos dem som har effekt av legemidlet, bør seponeringsforsøk gjennomføres etter tre måneders behandling. Hos pasienter som bruker mer enn minstedosen, er dosehalvering, ev. gjentatte ganger, tryggeste vei mot seponering.

Anbefalte artikler