Grunnleggende farmakokinetikk – eliminasjon

Legemidler i praksis
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Som oftest får pasienten legemidler i aktiv form, som brytes ned til inaktive metabolitter i leveren eller utskilles umetabolisert via nyrene. Enkelte legemidler gis i inaktiv form. Disse må bioaktiveres i leveren før de kan utøve sin effekt. I leveren kan legemidler også bli brutt ned til metabolitter som gir bivirkninger eller har toksiske effekter. Metabolisme av legemidler kan også finne sted andre steder i kroppen, som i tarmveggen og i plasma. Enkelte legemidler skilles ut enten metabolisert eller umetabolisert via gallen eller i utåndingsluft. Ved nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon må dosen av legemidler tilpasses spesielt.

    Artikkel

    I tidligere artikler i Tidsskriftet er det beskrevet hvordan et legemiddel absorberes og distribueres i kroppen (1, 2). I denne tredje artikkelen omtales viktige forhold ved nedbrytning og utskilling av legemidler.

    Mens vannløselige (polare) legemidler i prinsippet utskilles uforandret i urinen, er omdanning til mer vannløselige metabolitter en viktig prosess for at fettløselige legemidler skal kunne skilles ut. Fettløselige stoffer vil ellers reabsorberes fra nyretubuli tilbake til blodet og dermed sirkulere i kroppen i svært lang tid. Nedbrytningen av legemidler skjer i all hovedsak i leveren, men metabolisme av legemidler kan også skje andre steder, som i plasma, i tarmveggen og i andre vev. Noen legemidler skilles ut metabolisert eller umetabolisert i feces via gallen, mens andre hovedsakelig elimineres via utåndingsluft. Eksempler på legemidler som elimineres via disse ulike mekanismene presenteres i tabell 1.

    Tabell 1  

    Eksempler på legemidler som elimineres via ulike mekanismer

    Metabolisme i lever

    Digitoksin

    Metoprolol

    Paracetamol

    Metabolisme i plasma

    Levodopa

    Pivampicillin

    Suksameton

    Metabolisme i tarm

    Digitoksin (via bakterier i tarmlumen)

    Diltiazem (i tarmveggen)

    Ekskresjon i nyrene

    Litium

    Atenolol

    Furosemid

    Ekskresjon i galle/feces

    Ciklosporin

    Erytromycin

    Etinyløstradiol-glukuronid

    Eliminasjon via utåndingsluft

    Etanol (i små mengder)

    Inhalasjonsanestetika, inklusive lystgass

    Ekskresjon via gallen

    Ekskresjon via gallen

    Visse legemidler, fremfor alt fettløselige midler med høy molekylvekt, skilles ut metabolisert eller umetabolisert via gallen (tab 1). Mange av disse midlene har en enterohepatisk resirkulasjon. Det vil si at de, etter å ha blitt skilt ut i tarmen via gallen, på ny vil kunne absorberes fra tarmen til blodet, skilles ut i tarmen via gallen osv. Hvis reabsorpsjonen fra tarmen av en eller annen grunn hemmes, vil nivåene av legemidlene bli for lave og effekten bli redusert. Et slikt eksempel er p-piller, der bredspektrede antibiotika gitt peroralt kan redusere den bakterielle spaltingen fra etinyløstradiol-glukuronid til fritt etinyløstradiol og dermed nedsette den normale reabsorpsjonen av etinyløstradiol, med mellomblødninger og eventuelt nedsatt graviditetsbeskyttelse som resultat.

    Renal ekskresjon

    Renal ekskresjon

    Vannløselige legemidler (tab 1) skilles hovedsakelig ut umetabolisert i nyrene. Noen legemidler har også aktive metabolitter som skilles ut i nyrene. Et slikt eksempel er morfin, som har morfin-6-glukuronid som aktiv metabolitt. Stoffene kan skilles ut i urinen ved hjelp av glomerulær filtrasjon eller tubulær sekresjon. Etter at et legemiddel er filtrert gjennom glomeruli, vil graden av fettløselighet og ioniseringsgraden avgjøre hvor stor andel som vil bli reabsorbert i tubuli.

    Visse legemidler pumpes aktivt ut i urinen ved tubulær sekresjon. Det er identifisert i alt rundt ti ulike legemiddeltransportører i nyretubuli, og disse kan deles inn i to hovedtyper. Noen transportører (organiske aniontransportører) pumper hovedsakelig ut svake syrer som penicilliner, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-preparater), metotreksat og probenecid. Andre transportører (organiske kationtransportører) pumper hovedsakelig ut svake baser som for eksempel trimetroprim. Siden dette er transportsystemer med begrenset kapasitet, vil legemidler kunne interagere med hverandre ved å konkurrere om disse transportmekanismene (6). Legemidler kan også konkurrere med endogene stoffer om tubulær sekresjon. For eksempel vil den normale tubulære sekresjonen av kreatinin hemmes av trimetoprim. Ved behandling med trimetoprim kan derfor serumkonsentrasjonen av kreatinin stige, uten at dette nødvendigvis er uttrykk for noen nyreskade.

    Ved nedsatt nyrefunksjon må dosen av legemidler som skilles ut umetabolisert i nyrene (som litium) eller som har aktive metabolitter som skilles ut renalt (som morfin) reduseres. I denne sammenhengen er det viktig å huske på at eldre mennesker fysiologisk sett kan ha en betydelig nedsatt nyrefunksjon (fig 1). Etter fødselen tar det mange måneder før glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon er fullt utviklet. Det må derfor også tas særskilte hensyn ved dosering av legemidler som skilles ut renalt til spedbarn.

    I motsetning til leverfunksjonen kan nyrefunksjonen monitoreres relativt enkelt ved å måle serumkonsentrasjonen av kreatinin. Det er imidlertid kreatininclearance og ikke serumkonsentrasjonen av kreatinin som direkte kan korreleres til nyrenes evne til å skille ut legemidler. Ut fra formler eller nomogrammer kan kreatininclearance beregnes ved hjelp av serumkonsentrasjonen av kreatinin og alder, kjønn og kroppsvekt (5). Hovedregelen er at dosen av et legemiddel som utskilles umetabolisert i urinen må reduseres proporsjonalt med reduksjonen i kreatininclearance sett i forhold til en normalverdi på 120 ml/min. Siden serumkonsentrasjonen av kreatinin også påvirkes av muskelmassen, kan liten muskelmasse, som for eksempel hos små og tynne eldre personer, medføre at serumkonsentrasjonen av kreatinin er tilsynelatende normal også ved betydelig nedsatt nyrefunksjon.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media