Biologi og behandlingsmuligheter ved utvikling av prostatakreft

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Det finnes i dag omfattende dokumentasjon på at miljø- og livsstilsfaktorer, i tillegg til velkjente risikofaktorer som testosteronnivå og alder, har betydning for utvikling av prostatakreft.

    Metode.

    Metode.

    I denne oversiktsartikkelen oppsummerer vi hva man i dag vet om utvikling av prostatakreft. Artikkelen er basert på egne publiserte forskningsresultater og relevante artikler funnet ved søk i databasene Medline og PubMed.

    Resultater.

    Resultater.

    Under utvikling av prostatakreft observerer man regelmessig forandringene i flere metabolske systemer. Disse metabolske forandringene kan kanskje påvirkes ved målrettet behandling, for å snu, stoppe, eller forsinke utviklingen. Etniske forskjeller i forekomsten indikerer at genetiske faktorer har betydning. Forbedrede surrogatmarkører i tillegg til prostataspesifikt antigen er nødvendig for korrekt behandlingsstart og for å overvåke effekt av behandling.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Prostatakreft kan behandles tidlig i forløpet, forutsatt at det etableres pålitelige markører for sykdomsutvikling.

    Abstract

    Background.

    Compelling evidence indicates that environmental and life-style factors, in addition to well-known risk factors such as testosterone level and age, are important for the development of prostate cancer.

    Methods.

    In this review we summarize up-to-date knowledge about carcinogenesis in the prostate. The review is based on our own clinical research experience in this field and relevant articles identified by a literature search in the Medline and PubMed databases.

    Results.

    During carcinogenesis of the prostate, significant changes are consistently observed in several molecular pathways. These molecular pathways are possible targets for intervention directed at reversing, stopping, or delaying cancer development. Racial differences indicate that genetic factors are also important for the development of prostate cancer. Improved surrogate biomarkers are needed for appropriate initiation of therapy and in order to monitor response.

    Interpretation.

    Prostate cancer might be targeted early in the course of the disease provided that suitable markers reflecting carcinogenesis are identified.

    Artikkel

    Ny molekylærbiologisk innsikt har vist at mange krefttyper bare delvis kan forklares ved genetiske forandringer, og at eksponering for ulike miljøfaktorer/diett i minst like stor grad forklarer forekomsten. Selv om man kjenner til svært få spesifikke mutasjoner som årsak til kreft, er det ut fra statistiske modeller anvendt på tvillingstudier anslått at 30 % av alle krefttilfeller kan forklares ut fra medfødte genetiske faktorer (1), mens 35 % av diettmessige forhold, og 35 % av miljømessig eksponering (2). Dette innebærer at ikke-forhåndsbestemte faktorer må ha en stor betydning ved kreftutvikling. Derfor bør vi også kunne påvirke vår egen mottakelighet for de fleste krefttyper.

    Denne artikkelen gir en oversikt over de viktigste faktorene vi i dag kjenner til ved utvikling av prostatakreft, og hvordan denne viten kan brukes til forebygging og behandling av sykdommen.

    Generell epidemiologi

    Generell epidemiologi

    Forekomsten av prostatakreft har vist en jevn økning, med 2 891 nye tilfeller registrert i Norge i 2001 (3). Økende forventet levealder i befolkningen gjør at forekomsten fortsatt vil øke med om lag 40 % frem mot år 2020 (4, 5). Internasjonalt er prostatakreft den fremste årsak til kreftrelatert dødelighet hos menn (6). Den store variasjonen i klinisk forløp av denne sykdommen gjør det vanskelig å forutsi prognosen til ett enkelt individ (7) – (9). Latent prostatakreft, uten symptomer, er vanlig, og viser en aldersavhengig forekomst: Fra obduksjonsmateriale vet man at om lag 30 % av 50-årige, og 80 % av 90-årige menn har små kreftlesjoner i prostata (10). Hos de fleste vil altså tilstedeværelse av prostatakreft ikke medføre klinisk sykdom som krever behandling. Hos noen vil det imidlertid oppstå sykdom med et klinisk aggressivt forløp, mens man hos andre ser en langsom utvikling uten at sykdommen vil være årsak til dødelighet. Testosteron er nødvendig for vekst og differensiering av prostatakjertler, og økt testosteronnivå bidrar til utvikling av prostatakreft. Det illustreres ved at evnukker og menn med redusert syntese av testosteron ikke får prostatakreft. Somatiske mutasjoner i genet for 5-alfareduktase 2 gir økte nivåer av testosteron, som anses som en risikofaktor for utvikling av prostatakreft. I familier med økt forekomst, er det funnet mutasjoner i gener som til vanlig bidrar til cellenes forsvar mot infeksjoner. Cellene med defekt i reparasjonsmekanismene er utsatt for økt oksidativt stress. I forbindelse med infeksjoner kan en slik svikt i reparasjonsevnen av skadet DNA føre til kreftutvikling.

    Epidemiologiske faktorer ved prostatakreft

    Epidemiologiske faktorer ved prostatakreft

    Demografiske forhold

    Demografiske forhold

    Afroamerikanere i USA har høyest forekomst av prostatakreft (137 per 100 000 per år), mens sykdommen rammer asiatiske menn mye sjeldnere (Kina, åtte per 100 000 per år) (6). Man har forsøkt å forklare den høye forekomsten hos afroamerikanere med at de har et høyere serum-testosteronnivå enn andre grupper, selv om dette sannsynligvis ikke er hele forklaringen (11). Migrasjonsstudier viser for eksempel en økning i risikoen for prostatakreft på 50 % hos menn som har flyttet fra Japan til USA (6, 12). Dette tyder på at miljøfaktorer, i tillegg til arvelige faktorer, i vesentlig grad er med på å bestemme forekomsten av prostatakreft.

    Endogene arvelige faktorer ved prostatakreft

    Endogene arvelige faktorer ved prostatakreft

    Ut fra tvillingstudier fra de nordiske land er det rapportert konkordans for prostatakreft hos monozygote tvillinger på 40 % (1), med en tidobling av risikoen hos monozygote tvillinger dersom en av dem får sykdommen. Tilsvarende har man for dizygote tvillinger sett 10 % konkordans og en dobling av risikoen. Slike studier indikerer indirekte at prostatakreft – og andre kreftformer – er relatert til gener med høy prevalens og penetrans i befolkningen. Selv om kreft i prostata opptrer dominant i enkelte familier, er det ingen spesifikke enkeltgener eller sett av genmutasjoner som i dag entydig kan knyttes til utviklingen av denne krefttypen. Dette viser at det er store mangler i vår kunnskap om arvelige faktorer ved sykdommen. I internasjonale epidemiologiske studier (ACTANE), hvor også norske forskere har bidratt, har man undersøkt høyrisikofamilier ved hjelp av koblingsanalyser (indirekte genetisk diagnostikk) (13). Den foreløpige konklusjonen er at man ikke har kunnet identifisere nedarvede enkeltgener som er årsak til utviklingen, og at arvelig prostatakreft sannsynligvis er et resultat av defekter i flere gener med lav penetrans.

    Endogene faktorer/hormonelle aspekter

    Endogene faktorer/hormonelle aspekter

    Androgen hemning ved bruk av luteniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH)-analoger, gir en subjektiv effekt hos 80 % av menn med prostatakreft. Androgenreseptor har en viktig funksjon for utvikling av prostatakreft, og i tidlige faser av kreftsykdommen har luminale kjertelceller i prostata steroidreseptorer. Imidlertid observerer man regelmessig at over tid vil hormonelt behandlet metastatisk prostatakreft gi hormonresistens, med opphevet effekt av LHRH-analoger. Dette er sannsynligvis relatert til nedregulering av steroidreseptorer i prostatavev under langvarig hormonell behandling (14).

    Nylig ble det vist at østrogener kan formidle sin aktivitet gjennom to forskjellige østrogenreseptorer (ER), ERα og ERβ (15). Ved nedregulering av testosteron øker mengden østrogenreseptorer tilsvarende (16). Disse reseptorene er viktige i forbindelse med reparasjoner av DNA-skade som kan oppstå ved oksidativt stress, slik man ser ved svulstutvikling (17).

    Eksogene faktorer/kosthold

    Eksogene faktorer/kosthold

    Den finske Alpha-Tocopherol-Beta-Carotene (ATBC)-studien viste en reduksjon i dødelighet på 41 % etter median 6,1 års oppfølging for prostatakreft hvis pasienten fikk alfatokoferol (forstadie til vitamin E) alene, derimot økte forekomsten i kombinasjon med betakaroten eller med kun betakaroten (18, 19). En annen stor studie viste gunstig innvirkning på forekomst av prostatakreft hos personer som ble gitt selen for å forebygge hudkreft (20). Som et resultat av dette er man nå i gang med en stor randomisert studie i USA for å se på selenets mulige gunstige effekt på forekomsten av prostatakreft. Gjennom denne studien vil det også bygges opp en omfattende biobank som i kommende år vil kunne brukes til å gi ny innsikt i biologien ved utvikling av prostatakreft (21) – (23).

    Mye tyder på at en kombinasjon av umettede og mettede fettsyrer, spesielt i stekt kjøtt, kan fremkalle prostatakreft. Det er observert at menn med sykdommen har økt aktivitet av alfametylacylCoA-enzymet (AMACR), som er involvert i fettsyremetabolismen. Økt aktivitet av enzymet kan føre til økt frigjøring av oksygenradikaler, noe som kan gi DNA-skader. Man har imidlertid ikke kunnet vise at økt fettinntak øker forekomsten av prostatakreft (24). Menn med vegetarisk kosthold har halvert risiko. Mat med fytoøstrogener i form av lykopener (som finnes i ketchup) kan redusere prostatakreft. Lykopen absorberes bedre fra tarmen i oljeblanding og kan ikke metaboliseres til vitamin A i cellene. Lykopener hemmer enzymet cyklooksygenase-2 (COX-2).

    Vitamin D er viktig for celleproliferasjon og differensiering. Vitaminet kan hemme androgenets virkning på cellevekst som er vist i cellelinjer. Risiko for sykdommen kan også ligge i redusert vitamin D-syntese i huden, hos hvite menn pga. alder og mindre soleksponering, hos afroamerikanere i USA pga. mindre soleksponering eller lite soling. Kosthold hos asiatene er basert på rikelig vitamin D via sjømat. Det er beskrevet en sammenheng mellom lavere frekvens av prostatakreft og høyt inntak av umettede fettsyreforbindelser i kostholdet (25).

    Selv om seksualvaner ble undersøkt med henblikk på sykdommen, er resultatene usikre. Det ble nylig beskrevet en invers relasjon mellom ejakulasjonsfrekvensen i 20 – 30-årsalderen og prostatakreft (26) mens andre ikke kunne bekrefte slike funn (27).

    Markører for utvikling av prostatakreft

    Markører for utvikling av prostatakreft

    Kronisk inflammasjon

    Kronisk inflammasjon

    Det finnes holdepunkter for å tro at kronisk inflammasjon kan være en medvirkende årsak ved utvikling av prostatakreft. For flere krefttyper er det vist at slikt økt oksidativt stress endrer metabolismen i celler på ulike måter. Blant annet ser man endringer i tumorsuppressorgenet p53 og økt tendens til invasivitet. I tillegg ser man økt forekomst av frie radikaler, som normalt fjernes av detoksifiseringssystemer, som glutation-S-transferase (GSTP1). Slike detoksifiseringssystemer vil imidlertid ikke lenger være aktive når DNA er metylert, slik man ofte ser ved prostatakreft.

    Særlig høygradige preneoplastiske intraepiteliale forandringer (PIN) i prostatakjertelen relateres til prostatakreft (fig 1). Preneoplastiske intraepiteliale forandringer anses som forstadium til prostatakreft. I likhet med karsinomceller finnes slike høygradige forandringer perifert i prostatakjertelen. Slike lesjoner viser økt celledeling, immunreaktivitet mot cytokeratin, lektinbindende egenskaper og tap av blodgruppeantigener. Rundt dem ser man kroniske atrofiske og inflammatoriske områder som uttrykk for økt oksidativ påkjenning på cellene. Alt dette peker mot at høygradige preneoplastiske intraepiteliale forandringer kan oppfattes som histologisk mellomtrinn i utviklingen til prostatakreft.

    Cyklooksygenase-2

    Cyklooksygenase-2

    Cyklooksygenase-2 (COX-2) er vanligvis ikke uttrykt i normalt vev, men oppreguleres i forbindelse med patologiske prosesser, som betennelse og utvikling av flere typer ondartede svulster. Cyklooksygenase-2 er det hastighetsbestemmende enzymet i syntesen av prostaglandiner. Prostaglandiner antas å være viktige i patogenesen ved kreft på grunn av økende effekter på celledeling, karnydanning, immunsystemet og apoptose. Selektive hemmere av COX-2 (coxiber) kan derfor være aktuelle til kjemopreventiv behandling av flere krefttyper for eksempel tykktarmskreft eller brystkreft (28).

    Risikoidentifisering

    Risikoidentifisering

    Prostataspesifikt antigen (PSA)

    Prostataspesifikt antigen (PSA)

    Kallikrein-liknende protease (PSA), ble først beskrevet i 1971 og senere fremstilt fra prostatavev. Forhøyede PSA-verdier i serum kan indikere ondartet sykdom i prostata. PSA-ekspresjon reguleres via aktivering av androgen reseptor (AR). Prostataspesifikt antigen er blitt brukt som surrogatmarkør i screening, behandling og oppfølging av prostatakreft. Foreløpig er sammenhengen mellom økt risiko for klinisk relevant prostatakreft og PSA-verdier i serum ikke fullstendig klarlagt. Fordi PSA øker relativt sent i utviklingen av prostatakreft (29), er det ønskelig med mer sensitive biomarkører for påvisning av tidlig klinisk relevant prostatakreft (fig 1).

    Kjemoprevensjon – tidlig intervensjon

    Kjemoprevensjon – tidlig intervensjon

    Ved kjemoprevensjon menes bruk av systemisk virkende substanser for å forhindre, forsinke, eller snu kreftutvikling. Ved kjemoprevensjon er man derfor opptatt av kreftutvikling som en kontinuerlig prosess, fra tidlige klonale cellforandringer frem til invasiv kreftsykdom. Intraepiteliale neoplasier representerer de første klinisk målbare manifestasjoner i denne kreftutviklingsprosessen, eksempelvis i form av polypper i tykktarm, hvite flekker i munnslimhinne (30), duktalt carcinoma in situ i bryst, eller intraepiteliale forandringer i prostata. Forekomsten av slike forstadielesjoner gir en mulighet til intervensjon før man får invasiv kreft. For eksempel er latenstiden til prostatakreft anslått til 30 – 40 år. Mange av disse forstadielesjonene vil imidlertid ha et lite aggressivt forløp, og vil ikke kreve noen form for intervensjon. For å redusere overdiagnostisering og overbehandling har man derfor forsøkt å finne frem til pålitelige molekylære markører som angir risiko for senere kreftutvikling (28).

    Prospektive studier

    Prospektive studier

    Det ble nylig publisert data fra Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) en randomisert, placebokontrollert, prospektiv studie hvor man undersøker hvilken evne finasteride, en 5-alfareduktasehemmer, har til å redusere risiko for prostatakreft. Det er rapportert en nærmest 25 % nedgang i frekvens av sykdommen i behandlingsarmen. Det er likevel sannsynlig at denne studien vil gi en økt innsikt i utviklingen av prostatakreft, og blant annet ser man allerede økt andel av aggressiv histologi (Gleason-skåre > 7) i behandlingsarmen.

    Mye av forklaringen på karsinogenese av prostatakreft ligger i sammenspillet av antioksidanter i kostholdet og matlaging. Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) kan gi oss mer informasjon om disse forholdene. Studien er en dobbeltblind randomisert, placebokontrollert, populasjonsbasert prospektiv studie hvor man undersøker evnen til sporstoffet selen og vitamin E, enten brukt alene eller i kombinasjon, til å forhindre utviklingen av prostatakreft. Man tror at selen forhindrer kreft ved å virke som antioksidant, forsterkning av immunapparatets funksjoner, ved å indusere apoptose, hemme celledeling, endre metabolismen av mulige karsinogene substanser, og ved hemning av testosteronproduksjon.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Det er behov for mer følsomme tester som kan identifisere personer som vil kunne ha nytte av kjemopreventiv behandling for å forhindre eller bremse utviklingen av prostatakreft. Slike tester burde gjøre bruk av molekylærbiologisk og genetisk kunnskap vi i dag har om prostatakreft og prognose. Menn med økt slektsbelastning for prostatakreft er antakelig mest egnet som testpopulasjon for å etablere strategier for kjemopreventive tiltak.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Jon Sudbø har mottatt eller mottar økonomisk støtte fra Pfizer, Wyeth og National Cancer Institute, USA.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media