Behandling av høyt blodtrykk hos pasienter med venstre ventrikkel-hypertrofi

Aktuelt
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    LIFE-studien (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) er en randomisert dobbeltblind sammenlikning av losartan- og atenololbasert behandling hos pasienter med hypertensjon og venstre ventrikkel-hypertrofi.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Studien inkluderte 9 193 pasienter fra Norden, England og USA, og varte fra 1995 til 2001. 1 415 norske pasienter ble fulgt av 140 norske leger.

    Resultat.

    Resultat.

    Ved studiens slutt var gjennomsnittsdosen 82 mg losartan og 79 mg atenolol, mens 94 % av pasientene i begge gruppene fikk hydroklortiazid eller andre diuretika i tillegg. Blodtrykket ble redusert 30/17 mm Hg med losartan versus 29/17 mm Hg med atenolol. På tross av lik blodtrykksreduksjon var forekomsten av det primære kombinerte endepunktet (kardiovaskulær dødelighet, ikke-fatalt slag og hjerteinfarkt) 13,0 % lavere i losartangruppen (p = 0,021 relativ risiko). Antall hjerneslag (fatalt og ikke-fatalt) var 24,9 % lavere (p = 0,001). Behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger forekom sjeldnere i losartangruppen (p < 0,0001). I to subgruppeanalyser fant man at kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med isolert systolisk hypertensjon (n = 1 326) ble redusert med 46 % (p = 0,01) og total dødelighet hos pasienter med diabetes (n = 1 195) ble redusert med 39 % (p = 0,002) med losartan sammenliknet med atenolol.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Losartan forebygger flere kardiovaskulære komplikasjoner og dødsfall enn atenolol ved samme reduksjon i blodtrykk hos pasienter med venstre ventrikkel-hypertrofi.

    Abstract

    Background.

    The LIFE study (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) is a randomized, double-blind comparison of losartan and atenolol-based treatment. The study hypothesis was that losartan would reduce cardiovascular morbidity and mortality more than traditional antihypertensive treatment with atenolol.

    Material and methods.

    The study included 9193 patients in seven countries.

    Results.

    By the end of the study, the mean dose was losartan 82 mg and atenonol 79 mg, whereas 94 % of patients in both groups received additional hydrochlorothiazide. Blood pressure was reduced 30/17 mmHg by losartan and 29/17 mm Hg by atenolol. Despite the same reduction in blood pressure, the primary combined endpoint (cardiovascular mortality, non-fatal stroke and myocardial infarction) was reduced by 13.0 % (p = 0.021) in the losartan group. Non-fatal and fatal strokes were reduced by 24.9 % (p = 0.001). In two pre-specified subgroup analyses, cardiovascular mortality was reduced by 46 % (p = 0.01) in patients with isolated systolic hypertension (n = 1326), and total mortality was reduced by 39 % (p = 0.002) in patients with diabetes (n = 1159).

    Interpretation.

    Losartan prevented more cardiovascular complications than atenolol for the same reduction in blood pressure and have positive additional effects beyond blood pressure control in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy.

    Artikkel

    En rekke klinisk kontrollerte studier har vist at effektiv blodtrykksbehandling medfører betydelig reduksjon av risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner (1). Det er imidlertid ingen studier som har kunnet vise at det betyr noe hvordan blodtrykket reduseres, og det synes dermed som om morbiditets- og mortalitetsfordelen er knyttet til blodtrykksreduksjonen i seg selv. LIFE-studien (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) ble designet i begynnelsen av 1990-årene for å vurdere om behandling basert på angiotensin II-antagonisten losartan kunne forebygge kardiovaskulære komplikasjoner mer effektivt enn tradisjonell behandling med betablokker (2). I studien inkluderte man pasienter med essensiell hypertensjon og venstre ventrikkel-hypertrofi. Venstre ventikkel-hypertrofi er vist å være en sterk uavhengig risikofaktor for både hjerteinfarkt og hjerneslag (3), men det har aldri vært vist at farmakologisk reduksjon av slik hypertrofi er fordelaktig.

    Venstre ventrikkel-hypertrofi er også en kjent komplikasjon til langvarig hypertensjon, og både blodtrykksøkningen i seg selv og humorale vekstfaktorer er av betydning for å opprettholde hypertrofi. Angiontensin II synes å være særlig viktig. Det var derfor av spesiell interesse å undersøke klinisk effekt av losartan i denne sammenhengen (4). Til sammenlikning ble valgt en betablokker, atenolol, som har vært førstevalg i alle internasjonale handlingsprogrammer for hypertensjonsbehandling.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    LIFE-studiens protokoll og komplett redegjørelse for populasjonen ved inklusjon er publisert tidligere (2, 5). Studien inkluderte pasienter i alderen 55 – 80 år med hypertensjon og EKG-verifisert ventrikkelhypertrofi (ramme 1). Blodtrykket skulle være 160 – 200 mm Hg systolisk og/eller 95 – 115 mm Hg diastolisk ved inklusjon. Viktigste eksklusjonskriterier var hjertesvikt og gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag siste seks måneder. Pasientene ble randomisert til dobbeltblind behandling med losartan 50 mg eller atenolol 50 mg. Denne behandlingen ble titrert etter behov for å nå et blodtrykksmål på < 140/90 mm Hg, i første omgang med tillegg av hydroklortiazid 12,5 – 25 mg og senere ved dobling av losartan- eller atenololdosen til 100 mg. Dersom målet ikke ble nådd, kunne annen blodtrykksnedsettende behandling tillegges, dog ikke ACE-hemmer, AII-antagonist eller betablokker.

    Ramme 1

    EKG-kriterier for venstre ventrikkel-hypertrofi i LIFE-studien

    Pasientene ble inkludert på basis av ett eller to av de følgende kriteriene

    Sokolow-Lyon: RV5 eller V6 + SVT1 > 38 mm

    Velg den av avledningene V5 og V6 der R-takken er høyest. Summer denne R-takken med S-takken i V1. Kriteriet er oppfylt dersom summen er større enn 38 mm

    Cornell-produkt: (RaVL + SV3) · QRS varighet > 2 440 mm · ms

    Først summeres høyden av R-takken i aVL og dybden av S-takken i V3 (i mm). For kvinner legger man til en korreksjonsfaktor på 6 mm. Deretter multipliserer man summen med varigheten av QRS-komplekset (i ms). Kriteriet er oppfylt dersom produktet er større enn 2 500 mm · ms.

    Sensitivitet og spesifisitet

    Når venstre ventrikkel-hypertrofi ble definert som oppfyllelse av minst ett av de to kriteriene, var sensitiviteten ca. 50 % og spesifisiteten ca. 90 % vurdert mot ekkokardiografi. Majoriteten av pasientene i LIFE-studien ble inkludert på basis av Cornell-produktet.

    Studien inkluderte totalt 9 193 pasienter randomisert til losartan (n = 4 605) og atenolol (n = 4 588) i perioden juni 1995 til mai 1997. 945 sentre i sju land deltok: Norge, Sverige, Danmark, Finland, Island, England og USA. Demografiske data finnes i tabell 1. 1 415 norske pasienter deltok og deres karakteristika avvek ikke vesentlig fra den samlede studiepopulasjonens. Studiens varighet var bestemt av antall endepunkter og gikk frem til 1 040 pasienter kunne knyttes til et primært endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerneslag eller hjerteinfarkt). Dette gav en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 4,8 år. Alle statistiske analyser ble gjort ut fra hensikt-å-behandle-prinsippet. Alle endepunkter ble vurdert av en uavhengig endepunktskomité.

    Tabell 1

    Demografiske data. Gjennomsnitt (SD) der ikke annet er angitt

    Kliniske karakteristika

    Totalt antall (N = 9 193)

    Norske deltakere(n = 1 415)

    Alder (år)

    66,9 (7,0)

    68,0 (7,0)

    Kvinner

    4 963 (54 %)

    806 (57 %)

    Blodtrykk (mm Hg)

     Systolisk

    174,4 (14,3)

    174,4 (13,8)

     Diastolisk

    97,8 (8,9)

    97,5 (8,3)

    Hjertefrekvens (slag/min)

    73,8 (11,1)

    73,3 (11,3)

    Kroppsmasseindeks (kg/m²)

    28,0 (4,8)

    26,9 (4,1)

    Cornell-produkt (mm · ms)¹

    2 829 (1 050)

    2 832 (977)

    Sokolow-Lyon (mm)¹

    30,0 (10,5)

    30,1 (10,3)

    Framingham risikoskåre²

    0,224 (0,096)

    0,234 (0,098)

    Røykere

    1 499 (16 %)

    262 (19 %)

    Andre sykdommer

    Annen hjerte- og karsykdom

    2 307 (25 %)

    303 (21 %)

     Koronar hjertesykdom

    1 469 (16 %)

    190 (13 %)

     Cerebrovaskulær sykdom

    728 (8 %)

    106 (7 %)

     Perifer karsykdom

    520 (6 %)

    54 (4 %)

    Atrieflimmer

    324 (4 %)

    32 (2 %)

    Isolert systolisk hypertensjon

    1 326 (13 %)

    194 (14 %)

    Diabetes

    1 195 (13 %)

    138 (10 %)

    [i]

    [i] 1 Se ramme 1

    2 Risikoskåre basert på kjønn, kolesterol- og HDL-kolesterolnivå, røyking, diabetes, venstre ventrikkel-hypertrofi og systolisk blodtrykk

    Det var spesifisert i analyseplanen at man ville se spesielt på to subgrupper: pasienter med isolert systolisk hypertensjon og pasienter med diabetes mellitus. Interaksjonsanalyser viser at gruppen med isolert systolisk hypertensjon skilte seg spesielt ut når det gjelder kardiovaskulær mortalitet, og diabetesgruppen når det gjelder total mortalitet.

    Resultater

    Resultater

    Blodtrykket ble redusert betydelig og tilsvarende i begge grupper. Systolisk blodtrykk ved avslutning eller ved siste besøk før en primær kardiovaskulær hendelse ble redusert med 30 ± 19 og 29 ± 19 mm Hg i henholdsvis losartan- og atenololgruppen (fig 1). Diastolisk blodtrykk ble redusert med 17 ± 10 mm Hg i begge grupper.

    Den relative forskjellen i samlet risiko for kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerneslag og hjerteinfarkt (primært kombinert endepunkt) var 13,0 % i favør av losartanbasert behandling. Den absolutte risikodifferansen var 4,1 hendelser per 1 000 pasientår (p = 0,02, tab 2). Dette tallet er i henhold til protokollen korrigert for ikke-signifikante ulikheter i Framingham risikoskåre (tab 1) og EKG-hypertrofi ved inklusjon. Uten korreksjon var den relative risikoreduksjonen med losartan 14,6 % (p = 0,009). Forekomsten av hjerneslag var 24,9 % lavere i losartangruppen (p = 0,0001, fig 2, tab 2), svarende til en absolutt reduksjon på 3,7 hjerneslag per 1 000 pasientår. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom forekomsten av hjerteinfarkt i de to gruppene. De pasientene som hadde lavest risiko ved inklusjon (pasienter uten kjent kardiovaskulær sykdom eller diabetes), hadde like god relativ risikoreduksjon som hele populasjonen (18 % reduksjon, p < 0,029). I løpet av studien ble det registrert 25 % færre nye tilfeller av diabetes i losartangruppen (p < 0,001). Samlet antall bivirkninger, medikamentrelaterte bivirkninger og avbrudd av behandling på grunn av bivirkninger var signifikant lavere i losartangruppen. Prespesifiserte bivirkninger av spesiell interesse går frem av tabell 3.

    Tabell 2

    Kardiovaskulære hendelser

    Losartan (n = 4 605)

    Atenolol (n = 4 588)

    Justert forhold mellom ratene2 (95 % KI)

    P-verdi

    Ikke-justert forhold mellom ratene (95 % KI)

    P-verdi

    Antall (%)

    Rate¹

    Antall (%)

    Rate¹

    Primært endepunkt³

    508 (11)

    23,8

    588 (13)

    27,9

    0,87 (0,77 – 0,98)

    0,021

    0,85 (0,76 – 0,96)

    0,009

    Kardiovaskulær mortalitet

    204 (4)

    9,2

    234 (5)

    10,6

    0,89 (0,73 – 1,07)

    0,206

    0,87 (0,72 – 1,05)

    0,136

    Hjerneslag

    232 (5)

    10,8

    309 (7)

    14,5

    0,75 (0,63 – 0,89)

    0,001

    0,74 (0,63 – 0,88)

    0,0006

    Hjerteinfarkt

    198 (4)

    9,2

    188 (4)

    8,7

    1,07 (0,88 – 1,31)

    0,491

    1,05 (0,86 – 1,28)

    0,628

    [i]

    [i] ¹ Antall hendelser per 1 000 pasientår

    ² Justert for Framingham risikoskåre (tab 1) ved inklusjon

    ³ Kardiovaskulær mortalitet, hjerneslag og hjerteinfarkt

    Tabell 3

    Bivirkninger

    Losartan Antall (%)

    Atenolol Antall (%)

    P-verdi

    Prespesifiserte bivirkninger¹

    Angionevrotisk ødem

    6 (0,1)

    11 (0,2)

    0,237

    Bradykardi

    66 (1)

    391 (9)

    < 0,0001

    Cancer

    356 (8)

    315 (7)

    0,118

    Kalde ekstremiteter

    178 (4)

    269 (6)

    < 0,0001

    Hoste

    133 (3)

    113 (2)

    0,220

    Svimmelhet

    771 (17)

    727 (16)

    0,247

    Hypotensjon

    121 (3)

    75 (2)

    0,001

    Seksuell dysfunksjon

    164 (4)

    214 (5)

    0,009

    Søvnforstyrrelser

    30 (0,7)

    38 (0,8)

    0,333

    [i]

    [i] ¹  Som definert av studielege

    I de to prespesifiserte subgruppeanalysene fant man at kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med isolert systolisk hypertensjon (n = 1 326) ble redusert med 46 % (p = 0,01, fig 3), svarende til en absolutt risikodifferanse på 8,2 kardiovaskulære dødsfall per 1 000 pasientår, og total dødelighet hos pasienter med diabetes ble redusert med 39 % (p = 0,002, fig 4), svarende til en absolutt differanse på 14,7 dødsfall per 1 000 pasientår, med losartan sammenliknet med atenolol.

    Diskusjon

    Diskusjon

    LIFE-studien viste at losartan reduserer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet mer enn behandling basert på betablokkeren atenolol til tross for nær identisk blodtrykksreduksjon i de to gruppene over tid.

    Mest markant var en ytterligere 25 % reduksjon av antall hjerneslag ved behandling med losartan utover det man oppnådde i atenololgruppen.

    Det var kun 1 mm Hg forskjell i systolisk blodtrykk i favør av losartan, og justering for denne blodtrykksforskjellen endret ikke resultatet.

    Funnet av 25 % ytterligere reduksjon i forekomst av hjerneslag utover det man oppnår med konvensjonell blodtrykksbehandling, må anses å være av særlig klinisk betydning. I så vel LIFE-studien som i en rekke andre nyere hypertensjonsstudier ser man at fatale og ikke-fatale hjerneslag er den dominerende kilde til kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos pasienter med hypertensjon (6).

    Mekanismen bak reduksjon i forekomst av hjerneslag er foreløpig ikke kjent. En mulig forklaring kan være at losartanbehandling gjør karene mindre stive (7). Samtidig er venstre ventrikkel-hypertrofi en kjent risikofaktor for hjerneslag, og det var reduksjon i venstre ventrikkel-hypertrofi med losartan sammenliknet med atenolol vurdert både ved Cornell-produkt og ved Sokolow-Lyon (p < 0,0001 for begge). Et annet viktig funn er 25 % færre tilfeller av nyoppdaget diabetes i losartangruppen. Forklaringen kan her være at betablokkerbehandling forverrer insulinresistens, mens losartan er nøytralt eller svakt positivt i denne sammenheng (8). Bruken av tiazider og andre diuretika var lik i begge grupper (94 %) og kan dermed ikke forklare funnet. Liknende positive funn er gjort for ACE-hemmere, og mekanismen kan tenkes å være knyttet til hemodynamiske forhold, særlig vasodilatasjon i skjelettmuskulatur (9).

    Metaanalyser tyder på at kombinasjonsbehandling med tiazid og betablokker gir en relativ reduksjon i risiko for hjerteinfarkt på 16 % (10). I LIFE-studien var forekomsten av hjerteinfarkt lik i de to gruppene med henholdsvis losartan- og atenololbasert regime.

    Funnet av færre primære endepunkter ved samme blodtrykksreduksjon med losartan utfordrer det tradisjonelle synet på at det kun er blodtrykksreduksjonen som er viktig. Losartan er det eneste blodtrykksmedikamentet som så langt har vist seg bedre enn annen blodtrykksbehandling. Det kan derfor ikke utelukkes at de positive funnene i LIFE-studien skyldes egenskaper som er unike for losartanmolekylet.

    Blant flere mulige forklaringer vet man at losartan reduserer serumkonsentrasjonen av urinsyre, som er en etablert kardiovaskulær risikofaktor. Endringen i urinsyrenivå i LIFE-studien kan statistisk forklare om lag en tredel av forskjellen i morbiditet og mortalitet (11). Det er også holdepunkter for at losartan hemmer aggregering av blodplater uavhengig av den blodtrykksreduserende effekten (12).

    Bivirkninger er en viktig årsak til at pasienter avbryter antihypertensiv behandling. LIFE-studien bekrefter funnene fra en rekke tidligere kliniske studier om at losartanbasert behandling er svært godt tolerert og antall pasienter som avbrøt behandling i losartangruppen var signifikant lavere enn i atenololgruppen.

    LIFE-studien gir ikke svar på om denne effekten også kan påregnes hos pasienter som ikke har venstre ventrikkel-hypertrofi. Forekomsten av venstre ventrikkel-hypertrofi hos norske blodtrykkspasienter er ikke kjent.

    Deltakende leger i Norge:

    Deltakende leger i Norge:

    K.B. Andersen, T. Padkær Andersen, R. Apelseth, S. Bakken, L.I. Balle, S. Barbo, F. Berset, A. Bjørge, K. Bjørge, L. Bjørndal, T. Bøe, B. Bratland, J. Brodwall, J.E. Brovold, O.P. Brunstad, R. Byre, K. Dickstein, Ø. Digranes, T. Eikeland, B.I. Embrå, T. Enersen, N. Espeland, B.J. Evans, J.K. Fagernæs, J. Fauske, S. Fosse, O.G. Gabrielsen, G. Gerhardsen, R.E. Gilhuus, K. Gisholt, M. Glasø, C. Groth, R. Gundersen, R. Gundersen, L. Gøransson, A.G. Haanshuus, L. Hæstad, C.H. Hagelund, A. Hagen, A. Hallaråker, O.P. Halvorsen, T.Y. Halvorsen, T. Hansen, T. Hatlebrekke, S. Haugsbø, O. Hegelstad, S.M. Helgeland, O. Helgesen, H. Helvig, A. Hestnes, T. Hillestad, K. Hjelle, K. Hjelmeland, I. Hjermann, O.J. Hjort, G. Hjorth, S. Holm Johnsen, J. Johansen, R. Johansen, T. Johnsen, G. Espolin Johnson, O. Jordal, R. Karlsen, S. Karper, T. Karsrud, J.F. Kayser, G. Kittang, S.E. Kjeldsen, V. Koefoed, K.E. Langaker, O.F. Lehn, O. Lilleholt, J.O. Lindebø, Ø. Line, A. Lislerud, T. Lømsland, K. Mariadasan, B.O. Markussen, T. Meling, K. Michelsen, I.K. Modalsli, V. Moldegård, H. Myrland, M. Nilsen, T. Næss, S. Nasrala, O. Nestegard, J.F. Nilsen, P. Norheim, O.G. Nygaard, K. Olafsson, P. Omvik, F. Oppøyen, J. Sommerfeldt Pettersen, O. Petterson, J.O. Prytz, H. Rafat, S. Reimer, S. Reiten, R. Retzius, T. Risanger, O. Rivelsrud, S. Rognstad, B. Rogstad, S. Rønbeck, S. Røsnes, L. Røssås, I. Rypdal, E. Saltvedt, P. Sandbakken, L. Sandsdalen, E. Sandvik, R. Sannes, J.B. Simonsen, G. Skjelvan, R. Skjesol, P. Skuseth, J.C. Slørdahl, T. Smedsrud, P. Smith, B. Hydal Sørensen, R. Stene, H. Steenfeldt-Foss, E.S. Stokke, O.G. Stokke, T. Sund, H. Sunde, K. Sveen, A. Svilaas, J.O. Syvertsen, S. Thomassen, T. Thomassen, L. Tjeldflaat, S. Toft, T. Tomala, F. Tysland-Johnsen, E. Vaage, E. Vaage, S. Vabo, K. Valnes, S. Vatle, T. Vattekar, A. Vedvik, Y. Vestjord, B. Vig, I. Vika, A. Visted, P. Walvik, T. Winsnes, A. Aarflot, E. Åserud, O. Ådnanes.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Alle forfatterne, unntatt Tore Smedsrud, har mottatt forskningsstøtte, forelesningshonorar, reisetilskudd og/eller honorar for deltakelse i styringsgruppe fra ett eller flere av følgende firmaer: AstraZeneca, Bayer, Novartis, Pharmacia, MSD, Pfizer. Forfatterne har utgjort den norske styringsgruppen for LIFE-studien. Komplett liste over norske studieleger finnes i artikkelen på www.tidsskriftet.no

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    Basert på resultater publisert i Lancet (13, 14) og JAMA (15)

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media