Behandling av høyt blodtrykk hos pasienter med venstre ventrikkel-hypertrofi

Per Omvik*, Bjørn Bratland, Gerhard Gerhardsen, Kjell Gisholt, Terje Risanger, Tore Smedsrud, Sverre E. Kjeldsen, Om forfatterne

En rekke klinisk kontrollerte studier har vist at effektiv blodtrykksbehandling medfører betydelig reduksjon av risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner (1). Det er imidlertid ingen studier som har kunnet vise at det betyr noe hvordan blodtrykket reduseres, og det synes dermed som om morbiditets- og mortalitetsfordelen er knyttet til blodtrykksreduksjonen i seg selv. LIFE-studien (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) ble designet i begynnelsen av 1990-årene for å vurdere om behandling basert på angiotensin II-antagonisten losartan kunne forebygge kardiovaskulære komplikasjoner mer effektivt enn tradisjonell behandling med betablokker (2). I studien inkluderte man pasienter med essensiell hypertensjon og venstre ventrikkel-hypertrofi. Venstre ventikkel-hypertrofi er vist å være en sterk uavhengig risikofaktor for både hjerteinfarkt og hjerneslag (3), men det har aldri vært vist at farmakologisk reduksjon av slik hypertrofi er fordelaktig.

Venstre ventrikkel-hypertrofi er også en kjent komplikasjon til langvarig hypertensjon, og både blodtrykksøkningen i seg selv og humorale vekstfaktorer er av betydning for å opprettholde hypertrofi. Angiontensin II synes å være særlig viktig. Det var derfor av spesiell interesse å undersøke klinisk effekt av losartan i denne sammenhengen (4). Til sammenlikning ble valgt en betablokker, atenolol, som har vært førstevalg i alle internasjonale handlingsprogrammer for hypertensjonsbehandling.

Materiale og metode

LIFE-studiens protokoll og komplett redegjørelse for populasjonen ved inklusjon er publisert tidligere (2, 5). Studien inkluderte pasienter i alderen 55 – 80 år med hypertensjon og EKG-verifisert ventrikkelhypertrofi (ramme 1). Blodtrykket skulle være 160 – 200 mm Hg systolisk og/eller 95 – 115 mm Hg diastolisk ved inklusjon. Viktigste eksklusjonskriterier var hjertesvikt og gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag siste seks måneder. Pasientene ble randomisert til dobbeltblind behandling med losartan 50 mg eller atenolol 50 mg. Denne behandlingen ble titrert etter behov for å nå et blodtrykksmål på < 140/90 mm Hg, i første omgang med tillegg av hydroklortiazid 12,5 – 25 mg og senere ved dobling av losartan- eller atenololdosen til 100 mg. Dersom målet ikke ble nådd, kunne annen blodtrykksnedsettende behandling tillegges, dog ikke ACE-hemmer, AII-antagonist eller betablokker.

Ramme 1

EKG-kriterier for venstre ventrikkel-hypertrofi i LIFE-studien

Pasientene ble inkludert på basis av ett eller to av de følgende kriteriene

Sokolow-Lyon: RV5 eller V6 + SVT1 > 38 mm

Velg den av avledningene V5 og V6 der R-takken er høyest. Summer denne R-takken med S-takken i V1. Kriteriet er oppfylt dersom summen er større enn 38 mm

Cornell-produkt: (RaVL + SV3) · QRS varighet > 2 440 mm · ms

Først summeres høyden av R-takken i aVL og dybden av S-takken i V3 (i mm). For kvinner legger man til en korreksjonsfaktor på 6 mm. Deretter multipliserer man summen med varigheten av QRS-komplekset (i ms). Kriteriet er oppfylt dersom produktet er større enn 2 500 mm · ms.

Sensitivitet og spesifisitet

Når venstre ventrikkel-hypertrofi ble definert som oppfyllelse av minst ett av de to kriteriene, var sensitiviteten ca. 50 % og spesifisiteten ca. 90 % vurdert mot ekkokardiografi. Majoriteten av pasientene i LIFE-studien ble inkludert på basis av Cornell-produktet.

Studien inkluderte totalt 9 193 pasienter randomisert til losartan (n = 4 605) og atenolol (n = 4 588) i perioden juni 1995 til mai 1997. 945 sentre i sju land deltok: Norge, Sverige, Danmark, Finland, Island, England og USA. Demografiske data finnes i tabell 1. 1 415 norske pasienter deltok og deres karakteristika avvek ikke vesentlig fra den samlede studiepopulasjonens. Studiens varighet var bestemt av antall endepunkter og gikk frem til 1 040 pasienter kunne knyttes til et primært endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerneslag eller hjerteinfarkt). Dette gav en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 4,8 år. Alle statistiske analyser ble gjort ut fra hensikt-å-behandle-prinsippet. Alle endepunkter ble vurdert av en uavhengig endepunktskomité.

Tabell 1  Demografiske data. Gjennomsnitt (SD) der ikke annet er angitt

Kliniske karakteristika

Totalt antall (N = 9 193)

Norske deltakere(n = 1 415)

Alder (år)

66,9 (7,0)

68,0 (7,0)

Kvinner

4 963 (54 %)

806 (57 %)

Blodtrykk (mm Hg)

 Systolisk

174,4 (14,3)

174,4 (13,8)

 Diastolisk

97,8 (8,9)

97,5 (8,3)

Hjertefrekvens (slag/min)

73,8 (11,1)

73,3 (11,3)

Kroppsmasseindeks (kg/m²)

28,0 (4,8)

26,9 (4,1)

Cornell-produkt (mm · ms)¹

2 829 (1 050)

2 832 (977)

Sokolow-Lyon (mm)¹

30,0 (10,5)

30,1 (10,3)

Framingham risikoskåre²

0,224 (0,096)

0,234 (0,098)

Røykere

1 499 (16 %)

262 (19 %)

Andre sykdommer

Annen hjerte- og karsykdom

2 307 (25 %)

303 (21 %)

 Koronar hjertesykdom

1 469 (16 %)

190 (13 %)

 Cerebrovaskulær sykdom

728 (8 %)

106 (7 %)

 Perifer karsykdom

520 (6 %)

54 (4 %)

Atrieflimmer

324 (4 %)

32 (2 %)

Isolert systolisk hypertensjon

1 326 (13 %)

194 (14 %)

Diabetes

1 195 (13 %)

138 (10 %)

[i]

[i] 1 Se ramme 1

2 Risikoskåre basert på kjønn, kolesterol- og HDL-kolesterolnivå, røyking, diabetes, venstre ventrikkel-hypertrofi og systolisk blodtrykk

Det var spesifisert i analyseplanen at man ville se spesielt på to subgrupper: pasienter med isolert systolisk hypertensjon og pasienter med diabetes mellitus. Interaksjonsanalyser viser at gruppen med isolert systolisk hypertensjon skilte seg spesielt ut når det gjelder kardiovaskulær mortalitet, og diabetesgruppen når det gjelder total mortalitet.

Resultater

Blodtrykket ble redusert betydelig og tilsvarende i begge grupper. Systolisk blodtrykk ved avslutning eller ved siste besøk før en primær kardiovaskulær hendelse ble redusert med 30 ± 19 og 29 ± 19 mm Hg i henholdsvis losartan- og atenololgruppen (fig 1). Diastolisk blodtrykk ble redusert med 17 ± 10 mm Hg i begge grupper.

Blodtrykksutvikling gjennom studien

Den relative forskjellen i samlet risiko for kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerneslag og hjerteinfarkt (primært kombinert endepunkt) var 13,0 % i favør av losartanbasert behandling. Den absolutte risikodifferansen var 4,1 hendelser per 1 000 pasientår (p = 0,02, tab 2). Dette tallet er i henhold til protokollen korrigert for ikke-signifikante ulikheter i Framingham risikoskåre (tab 1) og EKG-hypertrofi ved inklusjon. Uten korreksjon var den relative risikoreduksjonen med losartan 14,6 % (p = 0,009). Forekomsten av hjerneslag var 24,9 % lavere i losartangruppen (p = 0,0001, fig 2, tab 2), svarende til en absolutt reduksjon på 3,7 hjerneslag per 1 000 pasientår. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom forekomsten av hjerteinfarkt i de to gruppene. De pasientene som hadde lavest risiko ved inklusjon (pasienter uten kjent kardiovaskulær sykdom eller diabetes), hadde like god relativ risikoreduksjon som hele populasjonen (18 % reduksjon, p < 0,029). I løpet av studien ble det registrert 25 % færre nye tilfeller av diabetes i losartangruppen (p < 0,001). Samlet antall bivirkninger, medikamentrelaterte bivirkninger og avbrudd av behandling på grunn av bivirkninger var signifikant lavere i losartangruppen. Prespesifiserte bivirkninger av spesiell interesse går frem av tabell 3.

Tabell 2  Kardiovaskulære hendelser

Losartan (n = 4 605)

Atenolol (n = 4 588)

Justert forhold mellom ratene2 (95 % KI)

P-verdi

Ikke-justert forhold mellom ratene (95 % KI)

P-verdi

Antall (%)

Rate¹

Antall (%)

Rate¹

Primært endepunkt³

508 (11)

23,8

588 (13)

27,9

0,87 (0,77 – 0,98)

0,021

0,85 (0,76 – 0,96)

0,009

Kardiovaskulær mortalitet

204 (4)

9,2

234 (5)

10,6

0,89 (0,73 – 1,07)

0,206

0,87 (0,72 – 1,05)

0,136

Hjerneslag

232 (5)

10,8

309 (7)

14,5

0,75 (0,63 – 0,89)

0,001

0,74 (0,63 – 0,88)

0,0006

Hjerteinfarkt

198 (4)

9,2

188 (4)

8,7

1,07 (0,88 – 1,31)

0,491

1,05 (0,86 – 1,28)

0,628

[i]

[i] ¹ Antall hendelser per 1 000 pasientår

² Justert for Framingham risikoskåre (tab 1) ved inklusjon

³ Kardiovaskulær mortalitet, hjerneslag og hjerteinfarkt

Tabell 3  Bivirkninger

Losartan Antall (%)

Atenolol Antall (%)

P-verdi

Prespesifiserte bivirkninger¹

Angionevrotisk ødem

6 (0,1)

11 (0,2)

0,237

Bradykardi

66 (1)

391 (9)

< 0,0001

Cancer

356 (8)

315 (7)

0,118

Kalde ekstremiteter

178 (4)

269 (6)

< 0,0001

Hoste

133 (3)

113 (2)

0,220

Svimmelhet

771 (17)

727 (16)

0,247

Hypotensjon

121 (3)

75 (2)

0,001

Seksuell dysfunksjon

164 (4)

214 (5)

0,009

Søvnforstyrrelser

30 (0,7)

38 (0,8)

0,333

[i]

[i] ¹  Som definert av studielege

Forekomst av fatale og ikke-fatale hjerneslag gjennom studien

I de to prespesifiserte subgruppeanalysene fant man at kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med isolert systolisk hypertensjon (n = 1 326) ble redusert med 46 % (p = 0,01, fig 3), svarende til en absolutt risikodifferanse på 8,2 kardiovaskulære dødsfall per 1 000 pasientår, og total dødelighet hos pasienter med diabetes ble redusert med 39 % (p = 0,002, fig 4), svarende til en absolutt differanse på 14,7 dødsfall per 1 000 pasientår, med losartan sammenliknet med atenolol.

Kardiovaskulær mortalitet hos pasienter med isolert systolisk hypertensjon

Totalmortalitet hos pasienter med diabetes

Diskusjon

LIFE-studien viste at losartan reduserer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet mer enn behandling basert på betablokkeren atenolol til tross for nær identisk blodtrykksreduksjon i de to gruppene over tid.

Mest markant var en ytterligere 25 % reduksjon av antall hjerneslag ved behandling med losartan utover det man oppnådde i atenololgruppen.

Det var kun 1 mm Hg forskjell i systolisk blodtrykk i favør av losartan, og justering for denne blodtrykksforskjellen endret ikke resultatet.

Funnet av 25 % ytterligere reduksjon i forekomst av hjerneslag utover det man oppnår med konvensjonell blodtrykksbehandling, må anses å være av særlig klinisk betydning. I så vel LIFE-studien som i en rekke andre nyere hypertensjonsstudier ser man at fatale og ikke-fatale hjerneslag er den dominerende kilde til kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos pasienter med hypertensjon (6).

Mekanismen bak reduksjon i forekomst av hjerneslag er foreløpig ikke kjent. En mulig forklaring kan være at losartanbehandling gjør karene mindre stive (7). Samtidig er venstre ventrikkel-hypertrofi en kjent risikofaktor for hjerneslag, og det var reduksjon i venstre ventrikkel-hypertrofi med losartan sammenliknet med atenolol vurdert både ved Cornell-produkt og ved Sokolow-Lyon (p < 0,0001 for begge). Et annet viktig funn er 25 % færre tilfeller av nyoppdaget diabetes i losartangruppen. Forklaringen kan her være at betablokkerbehandling forverrer insulinresistens, mens losartan er nøytralt eller svakt positivt i denne sammenheng (8). Bruken av tiazider og andre diuretika var lik i begge grupper (94 %) og kan dermed ikke forklare funnet. Liknende positive funn er gjort for ACE-hemmere, og mekanismen kan tenkes å være knyttet til hemodynamiske forhold, særlig vasodilatasjon i skjelettmuskulatur (9).

Metaanalyser tyder på at kombinasjonsbehandling med tiazid og betablokker gir en relativ reduksjon i risiko for hjerteinfarkt på 16 % (10). I LIFE-studien var forekomsten av hjerteinfarkt lik i de to gruppene med henholdsvis losartan- og atenololbasert regime.

Funnet av færre primære endepunkter ved samme blodtrykksreduksjon med losartan utfordrer det tradisjonelle synet på at det kun er blodtrykksreduksjonen som er viktig. Losartan er det eneste blodtrykksmedikamentet som så langt har vist seg bedre enn annen blodtrykksbehandling. Det kan derfor ikke utelukkes at de positive funnene i LIFE-studien skyldes egenskaper som er unike for losartanmolekylet.

Blant flere mulige forklaringer vet man at losartan reduserer serumkonsentrasjonen av urinsyre, som er en etablert kardiovaskulær risikofaktor. Endringen i urinsyrenivå i LIFE-studien kan statistisk forklare om lag en tredel av forskjellen i morbiditet og mortalitet (11). Det er også holdepunkter for at losartan hemmer aggregering av blodplater uavhengig av den blodtrykksreduserende effekten (12).

Bivirkninger er en viktig årsak til at pasienter avbryter antihypertensiv behandling. LIFE-studien bekrefter funnene fra en rekke tidligere kliniske studier om at losartanbasert behandling er svært godt tolerert og antall pasienter som avbrøt behandling i losartangruppen var signifikant lavere enn i atenololgruppen.

LIFE-studien gir ikke svar på om denne effekten også kan påregnes hos pasienter som ikke har venstre ventrikkel-hypertrofi. Forekomsten av venstre ventrikkel-hypertrofi hos norske blodtrykkspasienter er ikke kjent.

Deltakende leger i Norge:

K.B. Andersen, T. Padkær Andersen, R. Apelseth, S. Bakken, L.I. Balle, S. Barbo, F. Berset, A. Bjørge, K. Bjørge, L. Bjørndal, T. Bøe, B. Bratland, J. Brodwall, J.E. Brovold, O.P. Brunstad, R. Byre, K. Dickstein, Ø. Digranes, T. Eikeland, B.I. Embrå, T. Enersen, N. Espeland, B.J. Evans, J.K. Fagernæs, J. Fauske, S. Fosse, O.G. Gabrielsen, G. Gerhardsen, R.E. Gilhuus, K. Gisholt, M. Glasø, C. Groth, R. Gundersen, R. Gundersen, L. Gøransson, A.G. Haanshuus, L. Hæstad, C.H. Hagelund, A. Hagen, A. Hallaråker, O.P. Halvorsen, T.Y. Halvorsen, T. Hansen, T. Hatlebrekke, S. Haugsbø, O. Hegelstad, S.M. Helgeland, O. Helgesen, H. Helvig, A. Hestnes, T. Hillestad, K. Hjelle, K. Hjelmeland, I. Hjermann, O.J. Hjort, G. Hjorth, S. Holm Johnsen, J. Johansen, R. Johansen, T. Johnsen, G. Espolin Johnson, O. Jordal, R. Karlsen, S. Karper, T. Karsrud, J.F. Kayser, G. Kittang, S.E. Kjeldsen, V. Koefoed, K.E. Langaker, O.F. Lehn, O. Lilleholt, J.O. Lindebø, Ø. Line, A. Lislerud, T. Lømsland, K. Mariadasan, B.O. Markussen, T. Meling, K. Michelsen, I.K. Modalsli, V. Moldegård, H. Myrland, M. Nilsen, T. Næss, S. Nasrala, O. Nestegard, J.F. Nilsen, P. Norheim, O.G. Nygaard, K. Olafsson, P. Omvik, F. Oppøyen, J. Sommerfeldt Pettersen, O. Petterson, J.O. Prytz, H. Rafat, S. Reimer, S. Reiten, R. Retzius, T. Risanger, O. Rivelsrud, S. Rognstad, B. Rogstad, S. Rønbeck, S. Røsnes, L. Røssås, I. Rypdal, E. Saltvedt, P. Sandbakken, L. Sandsdalen, E. Sandvik, R. Sannes, J.B. Simonsen, G. Skjelvan, R. Skjesol, P. Skuseth, J.C. Slørdahl, T. Smedsrud, P. Smith, B. Hydal Sørensen, R. Stene, H. Steenfeldt-Foss, E.S. Stokke, O.G. Stokke, T. Sund, H. Sunde, K. Sveen, A. Svilaas, J.O. Syvertsen, S. Thomassen, T. Thomassen, L. Tjeldflaat, S. Toft, T. Tomala, F. Tysland-Johnsen, E. Vaage, E. Vaage, S. Vabo, K. Valnes, S. Vatle, T. Vattekar, A. Vedvik, Y. Vestjord, B. Vig, I. Vika, A. Visted, P. Walvik, T. Winsnes, A. Aarflot, E. Åserud, O. Ådnanes.

Hovedbudskap

  • Losartan ble sammenliknet med atenolol hos pasienter med hypertensjon og venstre ventrikkel-hypertrofi

  • Losartangruppen fikk påvist 13 % lavere forekomst av det primære kombinerte endepunktet

  • Forskjellen i forekomst av hjerneslag var 25 % i favør av losartan

Oppgitte interessekonflikter:

Alle forfatterne, unntatt Tore Smedsrud, har mottatt forskningsstøtte, forelesningshonorar, reisetilskudd og/eller honorar for deltakelse i styringsgruppe fra ett eller flere av følgende firmaer: AstraZeneca, Bayer, Novartis, Pharmacia, MSD, Pfizer. Forfatterne har utgjort den norske styringsgruppen for LIFE-studien. Komplett liste over norske studieleger finnes i artikkelen på www.tidsskriftet.no

Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

Basert på resultater publisert i Lancet (13, 14) og JAMA (15)

1

Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955 – 64.

2

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, de Faire U et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension Study: rationale, design and methods. Am J Hypertens 1997; 10: 705 – 13.

3

Mathew J, Sleight P, Lonn E, Johnstone D, Pogue J, Yi Q et al. Circulation 2001; 104: 1615 – 21.

4

Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin-II is an independent risk factor for cardiovascular disease. Am J Card 2001; 87: 3c – 9c.

5

Dahlof B, Devereux RB, Julius S, Kjeldsen SE, Beevers G, de Faire U et al. Characteristics of 9 194 patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Hypertension 1998; 32: 417 – 23.

6

Kjeldsen SE, Julius S, Hedner T, Hansson L. Stroke is more common than myocardial infarction in hypertension: analysis based on 11 major randomized intervention trials. Blood Press 2001; 10: 190 – 2.

7

Klemsdal TO, Moan A, Kjeldsen SE. Effects of selective angiotensin-II type 1 receptor blockade with losartan on arterial compliance in patients with mild essential hypertension. Blood Press 1999; 8: 214 – 9.

8

Moan A, Hoieggen A, Seljeflot I, Risanger T, Arnesen H, Kjeldsen SE. The effect of angiotensin-II receptor antagonism with losartan on glucose metabolism and insulin sensitivity. J Hypertens 1996; 9: 1093 – 7.

9

Julius S, Gudbrandson T, Jamerson K, Andersson O. The interconnection between sympathetics, microcirculation and insulin resistance in hypertension. Blood Press 1992; 1: 9 – 19.

10

Mulrow C, Lau J, Cornell J, Brand M. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly (Cochrane review). The Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software, 2001: 1 – 43.

11

Hoieggen A, Alderman MA, Kjeldsen SE, Julius S, Devereux RB, de Faire U et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Am J Hypertens 2003; 16 (5, Pt 2): 9A.

12

Levy PJ, Yunis C, Owen J, Brosnihan KB, Smith R, Ferrario CM. Inhibition of platelet aggregability by losartan in essential hypertension. Am J Cardiol 2000; 86: 1188 – 92.

992331

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995 – 1003.

992333

Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the LIFE study: a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004 – 10.

15

Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, Julius S, Aurup P, Edelman J et al. LIFE Study Group. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy; a LIFE substudy. JAMA 2002; 288: 1491 – 8.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler