Arvelige muskelsykdommer

Laurence A. Bindoff; Nils Erik Gilhus

Medisin og vitenskap

Arvelige muskelsykdommer

Tema: Genetikk og nevrologi

Laurence A. Bindoff, Nils Erik Gilhus

Se alle artikler

Laurence Bindoff

Email: laurence.bindoff@helse-bergen.no

Se alle artikler

Nils Erik Gilhus

Nevrologisk avdeling

Haukeland Universitetssykehus

5021 Bergen

Abstract

Bakgrunn.

Det genetiske korrelatet til arvelige muskelsykdommer er blitt avdekket de siste årene. Genetiske undersøkelser sikrer ofte diagnose og prognose, samtidig som molekylærgenetikk har gitt økt sykdomsforståelse.

Materiale og metode.

Artikkelen gir en oversikt over noen av fremskrittene. Den er basert på egne erfaringer og Medline-søk.

Resultater.

Duchennes muskeldystrofi og Beckers muskeldystrofi skyldes ulike mutasjoner i samme gen. Ved Duchennes muskeldystrofi leder mutasjonen til totalt tap av proteinet dystrofin, mens dystrofinmengden bare er redusert ved Beckers dystrofi. Facioskapulohumoral muskeldystrofi forårsakes av en delesjon i et område med repeterte DNA-enheter, og sykdomsalvorligheten korrelerer med delesjonens størrelse. En total delesjon av alle de repeterte enhetene gir overraskende nok ikke muskelsykdom i det hele tatt. Skulder-hofte-muskeldystrofi (limb girdle muscular dystrophy) er klinisk nokså homogen, men har en rekke helt ulike gen- og proteindefekter som årsak. Dystrophia myotonica skyldes enten et økt antall nukleotidtriplettrepetisjoner i myotoningenet (type 1) eller et økt antall firebaserepetisjoner i et sinkfingerproteingen (type 2). Ekspansjonene gir utbredte sykdomsmanifestasjoner via flere ulike genetiske mekanismer. Distale myopatier finnes hyppigere i Norden enn i verden for øvrig. Titin er ett av flere affiserte proteiner.

Fortolkning.

Utfordringen er nå å etablere genetiske behandlingsmuligheter. Genterapi, myoblasttransplantasjoner og bruk av stamceller er foreløpig bare på forskningsstadiet, men gir håp om fremtidig kurativ behandling.

Abstract

Results.

Duchenne and Becker muscular dystrophies are allelic disorders that differ in age of onset and severity. This can be explained at the genetic level by different types of mutations, one giving total protein loss (Duchenne) whereas the other results in a less severe deficiency (Becker). Facioscapulohumeral muscular dystrophy is associated with deletion involving repeated DNA in the sub-telomeric region of chromosome 4. No single gene responsible for this disorder has been identified, but we know that deletion size correlates with disease severity. Interestingly, complete removal of this region does not result in disease. Limb girdle muscular dystrophies share a similar phenotype, but genetic and protein studies show that this can be the result of mutation in very different types of protein including a protease. There are now two forms of myotonic dystrophy, both caused by what are called expansions, an increased number of triplet repeats. Both forms demonstrate multisystem involvement and in both cases more than one genetic mechanism has been shown to be active. Certain muscle diseases appear more common in Scandinavia. Amongst these are the distal myopathies in which one type prevalent in Finland has been linked to defects in the titin protein.

Artikkel

Det har alltid vært nær forbindelse mellom genetikk og nevrologi, ikke minst når det gjelder muskelsykdommer. På samme tid som Darwin skrev sitt grunnleggende arbeid The origin of species (1859), kom Guillaume-Duchenne med sin beskrivelse av den familiære muskelsykdommen som nå bærer hans navn – Duchennes muskeldystrofi (1861).

Denne artikkelen omhandler arvelige sykdommer som primært rammer tverrstripet muskulatur, ikke dem som oppstår i forhorncellen eller i den nevromuskulære forbindelsen. En klassifikasjon av arvelige muskelsykdommer er vist i tabell 1. Vi tar ikke sikte på å identifisere alle genetisk betingede muskelsykdommer, men vil omtale hovedkategoriene og gi eksempler.

Tabell 1

Oversikt over genetisk betingede muskelsykdommer. Tabellen er ikke fullstendig, men viser hovedkategoriene med eksempler

Type	Arvegang	Genkart locus	Protein	Gentest¹
Muskeldystrofier
Duchennes/Beckers type	XR	Xp21	Dystrofin	+
Facioskapulohumeral	AD	4q35	?	+
Okulofaryngeal	AD	14q11.2-q13	PABP2²	+
Skulder-hofte-muskeldystrofi³	AD
LGMD1A		5q31	Myotilin	–
LGMD1B		1q21.2	Lamin A/C	–
LGMD1C		3p25	Caveolin-3	–
Skulder-hofte-muskeldystrofi³	AR
LGMD2A		15q15.1-q21.1	Calpain-3	–
LGMD2B		2p13	Dysferlin	–
LGMD2C		13q12	gamma-sarkoglykan	–

Kongenitte muskeldystrofier/myopatier
Merosinmangel	AR	6q2	Laminin alfa-2	–
Central core	AD	19q13.1	Ryanodinreseptor-1	+
Nemalin	AD	1q22-q23	alfa-tropomyosin	–
	AR	2q22	Nebulin	–
Myotubulær	XR	Xq28	Myotubularin	+
Emery-Dreifuss’ muskeldystrofi	XR	Xq28	Emerin	+
	AD	1q21.2	Lamin A/C	–
Bethlems muskeldystrofi	AD	21q22.3	Kollagen VI	–

Membranforstyrrelser og myotonitilstander
Dystrophia myotonica
DM1	AD	19q13	Myotonin	+
DM2	AD	3q21	Sinkfingerprotein	+
Myotonia congenita
Thomsens type	AD	7q35	Kloridkanal CLCN1	+
Beckers type	AR	7q35	Kloridkanal CLCN1	+
Periodisk paralyse
Hypokalemisk⁴	AD	1q31-q32	Kalsiumkanal CACNL1A3	+
Hyperkalemisk⁴	AD	17q23	Natriumkanal SCN4	+

Distale myopatier
Welanders myopati	AD/AR	2q13	? samme som LGMD2B	–
Finnish tibial myopati	AD	2q31	Titin

Metabolske myopatier
McArdles myopati	AR	11q13	Myofosforylase	+
Mitokondriemyopatier	AR/AD Maternal	mtDNA	–	+
[i]

[i] ¹ +; det finnes en diagnostisk gentest

² PABP2 – poly A-bindende protein

³ Dette er ikke en fullstendig liste over alle skulder-hofte-muskeldystrofier (LGMD)

⁴ Det finnes flere kanaldefekter som forårsaker både hypo- og hyperkalemisk periodisk parese

AD – autosomalt dominant

AR – autosomalt recessiv

XR – kjønnsbundet

Moderne genetikk er blitt et komplekst fag, med et eget ordforråd. Noen av begrepene illustreres i figur 1. Grunnprinsippene er likevel fortsatt de samme, nemlig at defekter i arvestoffet, som tap av DNA (delesjon) eller forandringer i koden (punktmutasjon), fører til sykdom som kan nedarves i forskjellige mønstre. Tidligere handlet genetikk mest om defekter som førte enten til tap av proteinet eller til tap av proteinfunksjonen (loss of function). Dette er fortsatt den vanligste mekanismen, men i tillegg kjenner man nå gendefekter som kan føre til skadelig tilleggsfunksjon (gain of function). En liten del av DNA ligger i mitokondriene og nedarves dermed kun fra mor, maternell arvegang. Mitokondrie-DNA-defekter forårsaker en rekke forskjellige sykdommer, og noen av dem rammer kun muskulatur.

Muskeldystrofier (tab 1)

Uttrykket muskeldystrofi ble først tatt i bruk på slutten av 1800-tallet for å beskrive familiære former av muskelsykdom som patologisk-anatomisk var preget av degenerasjon med atrofi, nekrose og erstatning av muskelceller med fett og bindevev.

Duchennes/Beckers muskeldystrofi

Duchennes muskeldystrofi rammer gutter. Sykdommen viser bare liten klinisk variasjon, med debut av proksimal kraftsvikt mellom to og fire års alder. Kraftsvikten er progredierende og fører til tap av grovmotoriske ferdigheter og etter hvert rullestolavhengighet tidlig i tenårene. Tidligere døde de fleste i 20-årsalderen. Klinisk viser Beckers muskeldystrofi langt større variasjon – med debut som kan strekke seg fra sjuårsalderen til voksen alder. Mønsteret for kraftsvikten likner på Duchennes muskeldystrofi. Jo tidligere sykdommen debuterer, desto alvorligere blir utfallet. I tillegg til muskelaffeksjon kan det forekomme kardiomyopati og mild mental retardasjon, særlig ved Duchennes muskeldystrofi, men også ved alvorlig Beckers muskeldystrofi.

Disse to sykdommene er alleliske, det vil si at de forårsakes av defekt i det samme genet, dystrofingenet, som sitter på X-kromosomet. Menn blir syke, mens kvinner, som har to X-kromosomer, kan være bærere. Kvinnelige bærere har vanligvis ikke manifest muskelaffeksjon, men i sjeldne tilfeller kan lett myopati forekomme.

Sykdommene forårsakes av forskjellige mutasjoner i genet. Dystrofin er en komponent av muskel-cytoskjelettet (fig 2) (1). Proteinet ble identifisert via sykdomsgenet for Duchennes muskeldystrofi. Selv om begge sykdommene oppstår på grunn av defekt i det samme genet og det samme proteinet, kan de kliniske forskjellene forklares på genetisk nivå. Duchennes muskeldystrofi forårsakes av mutasjoner (vanligvis delesjoner) som fører til totalt eller nesten totalt tap av proteinet. I motsetning til dette fører Becker-mutasjoner til redusert funksjon, men ikke til fullt tap av proteinet. I omkring 65 % av tilfellene kan diagnosen enkelt etableres ved identifikasjon av gendefekten. Størrelsen av genet, som spenner over 2,5 megabaser DNA, betyr at det er praktisk mulig kun å identifisere større mutasjoner eller mutasjoner som oppstår på kjente predileksjonssteder (hotspots). Rundt 30 % av tilfellene lar seg ikke identifisere rutinemessig. Muskelbiopsi er dermed fortsatt nødvendig hos disse pasientene. I tillegg gir muskelbiopsi prognostiske opplysninger – jo mer protein, desto bedre prognose.

Facioskapulohumoral muskeldystrofi

Dette er den nest vanligste muskeldystrofien hos voksne og den tredje vanligste totalt (2). Som navnet sier, rammer sykdommen særlig muskulatur i ansikt, rundt skulderblad og overarm. I motsetning til de fleste muskeldystrofier kan affeksjonen ved facioskapulohumoral type være asymmetrisk. Dessuten forekommer ofte smerter. Selv om tilstanden i starten er begrenset til visse muskler, er sykdommen progredierende, og pasientene kan utvikle pareser og atrofier i underekstremitetene. I tillegg til muskelaffeksjon kan det forekomme hørselstap. Dette finnes hos omkring 70 %, men oftest bare subklinisk. Asymptomatiske retinale telangiektasier finnes ofte, mens alvorlig retinovaskulær sykdom (Coats’ syndrom) er svært uvanlig. Facioskapulohumeral muskeldystrofi debuterer vanligvis i 10 – 20-årsalderen. Ansiktsaffeksjon er til stede hos mer enn 95 % ved debut. I sjeldne tilfeller er sykdommen kongenital, og da kan det være sentralnervesystemaffeksjon i tillegg (mental retardasjon, epilepsi) (3).

De aller fleste tilfeller av facioskapulohumeral muskeldystrofi forårsakes av en delesjon i den distale delen av kromosom 4 (4q35) (fig 3) (2) – (4). Delesjonen oppstår i et område med repeterte DNA-enheter; kalt D4Z4 eller Kpn1-enheter. Den repeterte enheten har en størrelse på 3,3 kilobaser. Friske individer vil ha mer enn ti enheter. Delesjon som fører til færre enn ti enheter, gir facioskapulohumeral muskeldystrofi. Det er korrelasjon mellom delesjonsstørrelse og sykdommens alvorlighetsgrad. Delesjonen brukes diagnostisk, og i 95 % av tilfellene er det mulig å stille diagnosen ved å påvise et gjenværende fragment som er < 30 kilobaser (4).

Så vidt man vet er det ingen gener som transkriberes i disse repeterte enhetene. Flere genetiske elementer er identifisert, blant annet en «open reading frame» (DNA-sekvens som kan kode for ett protein), men transkripsjon skjer ikke. Overraskende nok leder total delesjon av hele området ikke til muskelsykdom, noe som innebærer at det er forkorting, men ikke fullstendig fjerning, som medfører sykdom. En teori går ut på at forkortingen forandrer strukturen i kromosomet, med virkning på andre gener som ligger lenger inn mot sentromeren. Dette kalles posisjonseffekt.

Skulder-hofte-muskeldystrofi

Skulder-hofte-muskeldystrofi er en gruppe sykdommer som har kliniske fellestrekk, med symmetrisk og proksimal muskelaffeksjon i både skulder- og bekkenmuskulaturen (1). Mens tilstandene likner hverandre klinisk, kan fenotypen forårsakes av helt forskjellige gen- og proteindefekter. Proteiner med ulik funksjon, slik som membranproteiner og proteaser, kan gi identisk klinisk sykdom. Noen av de forskjellige proteinene som forårsaker skulder-hofte-muskeldystrofi, vises i figur 2. Sykdommen følger vanligvis autosomalt recessiv arvegang, men autosomalt dominante former finnes også. I de fleste tilfellene er det ennå ikke mulig å stille diagnosen ved genetisk undersøkelse. Diagnosen krever dermed fortsatt muskelbiopsi, med teknisk krevende undersøkelser for flere muskelproteiner.

Dystrophia myotonica

Dystrophia myotonica manifesterer seg klinisk med en kombinasjon av kraftnedsettelse på grunn av muskeldystrofi og myotoni grunnet endret membranstabilitet. I tillegg finner man ofte katarakt, endokrine forstyrrelser (diabetes mellitus og hypogonadisme), hjerteaffeksjon og utfall i sentralnervesystemet – inklusive mental retardasjon, apati, hypersomnolens og hypoventilasjon (5).

Genet for dystrophia myotonica ble tidlig i 1990-årene lokalisert til kromosom 19. Genproduktet er en proteinkinase som ble kalt dystrophia myotonica-proteinkinase (DMPK) eller myotonin. Gendefekten består i et økt antall repetisjoner av nukleotidtripletten CTG (trinucleotid repeat). Dystrophia myotonica hører derfor til en gruppe som kalles trinukleotidrepetisjonssykdommer. Hos friske vil antall repetisjoner være < 35. Med > 50 repetisjoner fremkommer sykdom. Det er korrelasjon mellom antall repetisjoner og alvorlighetsgrad – 50 – 150 er mild affeksjon, 100 – 1 000 er klassisk dystrophia myotonica, > 1 000 repetisjoner er alvorlig medfødt sykdom (kongenital dystrophia myotonica) (6).

Flere nevrodegenerative tilstander, særlig med ataksi som klinisk kjennetegn, forårsakes av tilsvarende trinukleotidgenekspansjoner (7). I motsetning til de andre ekspansjonssykdommene forekommer ekspansjonen ved dystrophia myotonica i et ikke-kodende område – i et område som transkriberes, men ikke translateres til protein (fig 4). På hvilken måte ekspansjonen fører til funksjonsforstyrrelse av genet er ikke kjent, men flere ulike mekanismer antas å være aktive (8). Ekspansjonen kan føre til tap av mRNA og derfor til tap av proteinet myotonin. Myotoninekspresjon er begrenset til tverrstripet muskulatur og hjerte, mens symptomer og tegn jo finnes fra flere organer. I forsøksdyr hvor genet fjernes (knockout-mus) forekommer muskelaffeksjon, men ikke de andre elementene i dystrophia myotonica. Minst to andre mekanismer kan være aktive. Den ene er en posisjonseffekt som ved facioskapulohumeral muskeldystofi. I nærheten av myotoningenet finnes genet SIX5 (9). I musestudier fører gendefekter her til katarakt. Ekspansjonen i dystrophia myotonica-genet kan ha en posisjonseffekt på SIX5. Det ligger andre gener i nærheten som har en kjent rolle i embryonal utvikling, og som kanskje kan forklare affeksjonen av sentralnervesystemet. Når det gjelder de endokrine forstyrrelsene, har man pekt på en helt annen mekanisme. Myotoningenet transkriberes til RNA uansett ekspansjonsstørrelse. RNA som inneholder store triplettekspansjoner, akkumuleres i kjernen. Dette kan medføre ny RNA-sekundærstruktur. Slikt endret RNA kan binde forskjellige proteiner. Om det er beslaglegging av protein eller oppsamling av RNA som virker toksisk, er ikke kjent, men tilstedeværelse av dette RNA forstyrrer genspleising in vitro (10).

De fleste pasienter med dystrophia myotonica-fenotypen har altså defekt i myotoningenet. Det finnes imidlertid en annen gendefekt som forårsaker en tilsvarende, men mildere sykdomsvariant – proksimal myoton myopati (PROMM) (11). Klassisk dystrophia myotonica betegnes nå som DM1, proksimal myoton myopati DM2. Se sammenlikning i tabell 2. DM2-genet er nylig identifisert og lokalisert til 3q21. Gendefekten er også her en ekspansjon – ikke en triplettekspansjon, derimot en firebaserepetisjon (CCTG). Ekspansjonen som forårsaker DM2, kan bli enda større enn den som forårsaker DM1, og også den fører til RNA-akkumulering i cellekjernen. Genet koder for et protein som binder DNA (sinkfingerprotein), men ekspansjonen forekommer i et ikke-kodende område, denne gangen i et intron. Proteinets funksjon er ikke avklart, men in vitro-studier viser at RNA med ekspansjonen kan forstyrre spleising av muskelkloridkanalgenet (CLCN1).

Tabell 2

Sammenlikning av dystrophia myotonica type 1 (DM1) og type 2 (DM2), tidligere kalt PROMM. DM2 viser mildere utfall og finnes stort sett i Europa, mens DM1 finnes over hele verden

	DM1	DM2
Debut	Fødsel – voksen	8 – 50 år
Myotoni	+	+
Muskelsmerter	–	+
Kraftsvikt
Ansikt	+	Mild
Distalt	+	+
Katarakt	+	+
Frontalt hårtap	+	+
Hjerteaffeksjon	+	+
Hypogonadisme	+	+/–
Hypersomni	+	+/–
Kognitiv svikt	Mild – alvorlig	Mild
Hyperglykemi	+	+/–
Gendefekt	19q13.3	3q31
Type gendefekt	CTG-ekspansjon	CCTG-ekspansjon

Myotonia congenita

Myotoni som begynner ved eller kort tid etter fødselen er uvanlig, men forskjellige syndromer er beskrevet. Av disse vil en autosomalt dominant (Thomsens) og en autosomalt recessiv form (Beckers) forekomme hyppigst (12). Den dominante formen begynner tidligere enn den recessive, men den recessive fører til alvorligere myotoni. Muskelhypertrofi, forverring av myotonien ved hvile og bedring under aktivitet er typisk. Muskelkraften er vanligvis normal, men ved den recessive formen kan pasienten utvikle en distal kraftsvikt. Tilstandene viser karakteristisk myotoni elektrofysiologisk.

Thomsens myotoni og Beckers myotoni forårsakes av defekt i det samme genet, muskelkloridkanalgenet CLCN1. Forstyrrelse av kloridtransporten over cellemembranen fører til forlenget membrandepolarisering og myotoni. Figur 5 viser hvordan en defekt i det samme genet kan forårsake både dominant og recessiv sykdom. Mutasjoner som forårsaker recessiv sykdom, forstyrrer selve proteinfunksjonen, det vil si kloridtransporten direkte. Mutasjoner som forårsaker dominant sykdom, forstyrrer sammenkoblingen av kanalens fire identiske subenheter. Mutasjonene opptrer fortrinnsvis i bestemte områder (hotspots), og disse kan undersøkes, slik at diagnosen ofte kan stilles genetisk.

Periodiske pareser

Det er flere sjeldne sykdommer som kjennetegnes av episodisk kraftnedsettelse. I noen tilfeller er det overlapping mellom disse og myotonitilstander. Som forventet skyldes slike sykdommer ionekanaldefekter. De best kjente og hyppigste blant periodiske pareser er hypokalemisk periodisk parese og hyperkalemisk periodisk parese (tab 3). Hypokalemisk og hyperkalemisk periodisk parese oppstår på grunn av defekter i forskjellige ionekanaler. Vanligvis vil hypokalemisk periodisk parese oppstå på grunn av defekt i en kalsiumkanal (alfa-1-subenheten). Hyperkalemisk periodisk parese forårsakes vanligvis av en defekt i en subenhet av en natriumkanal (SCN4A). Begge tilstander følger dominant arvegang med nedsatt penetrans. Samling av mutasjoner i bestemte områder betyr at genetisk diagnose kan være mulig.

Tabell 3

Sammenlikning av hypokalemisk og hyperkalemisk periodisk parese

	Hypokalemisk periodisk parese	Hyperkalemisk periodisk parese
Arvegang	Autosomalt dominant	Autosomalt dominant
Gen	Kalsiumkanal alfa₁-subenhet (CACNA1S)	Natriumkanal, alfa-subenhet (SCN4A)
Debutalder	5 – 35 år	0 – 10 år
Paralysegrad	Alvorlig	Mild – alvorlig
Episodenes varighet	Fra én til flere timer	Minutter – timer
Utløsende faktorer	Karbohydrater, hvile etter anstrengelse	Faste
Kulde	Forverring	Forverring
Myotoni	Sjelden	Kan være til stede

Andre arvelige myopatier

Distale myopatier

En interessant gruppe muskelsykdommer kjennetegnes hovedsakelig av distale pareser og patologiske funn som består av inklusjoner i muskelcellene. Inklusjonene kan være membrandefinerte vakuoler (rimmed vacuoles) eller bestå av et amorft materiale som samler seg enten i kjernen eller i cytoplasma. Klassifikasjonen av gruppen er uavklart både klinisk og genetisk (13).

Welanders myopati. Sykdommen finnes nesten utelukkende i Sverige. Den begynner distalt i hendene og progredierer langsomt. Genet er lokalisert til 2p13, og sykdommen viser dominant arvegang.

Finnish (tibial) myopati. Sykdommen viser betydelig opphopning i Finland, men finnes både i Norge og utenfor Norden. Den begynner i beina, med affeksjon av dorsalfleksorene i ankelen. Genet er lokalisert til 2q31, og mutasjoner i titingenet er nylig påvist (14).

Okulofaryngeal muskeldystrofi

Sykdommen begynner oftest med ptose og oftalmoplegi. Dysfagi og senere ekstremitetspareser forekommer også. Sykdommen opptrer hyppigst hos fransk-kanadiere. Tilstanden forårsakes av en GCG-ekspansjon (GCG koder for alanin) i genet som koder for et polyadenylatbindende protein (PAB-2). Den samme defekten står bak både recessiv og dominant sykdom (15). Friske personer har vanligvis seks repetisjoner i genet. Ved recessiv sykdom har pasienten arvet to alleler, hver med sju repeterte enheter, mens man i dominante tilfeller har ett gen med minst åtte repeterte enheter, vanligst ni.

Konklusjon

Molekylærgenetikk har ført til økt kunnskap om sykdommer i muskulatur og om sykdomsmekanismene. I noen tilfeller kan genetiske undersøkelser erstatte andre prosedyrer for å etablere diagnose og prognose. Ved sykdommer som dystrophia myotonica type I og facioskapulohumeral muskeldystrofi har molekylære metoder utvidet vår forståelse av de forskjellige kliniske manifestasjonene som opptrer. Den store utfordringen blir å etablere genetiske behandlingsmuligheter.

Genterapiforsøk og myoblasttransplantasjoner er allerede beskrevet, men mange hindringer ser ut til å gjenstå før man oppnår resultater av verdi for pasientene. Bruk av stamceller er en av flere lovende forskningstilnærminger. Genetisk forskning har fremmet forståelsen av muskelsykdommer og gir håp om muligheter for kurativ behandling i fremtiden.

Litteratur

1.
Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359: 687 – 95.
2.
Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC, Weiffenbach B. Facioscapulohumeral dystrophy: a novel distinct regional myopathy with a novel molecular pathogenesis. Ann Neurol 1998; 43: 279 – 82.
3.
Funakoshi M, Goto K, Arahata K. Epilepsy and mental retardation in a subset of early onset 4q35-facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 1998; 50: 1791 – 4.
4.
Upadhyaya M, Maynard J, Rogers MT, Lunt PW, Jardine P, Ravine D, Harper PS. Improved molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): validation of the differential double digestion for FSHD. J Med Genet 1997; 34: 476 – 9.
5.
Harper PS. Myotonic dystrophy. I: Harper PS, red. Major problems in neurology. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001.
6.
Gennarelli M, Novelli G, Bassi FA, Martorell L, Cornet M, Menegazzo E et al. Prediction of myotonic dystrophy clinical severity based on the number of intragenic [CTG]n trinucleotide repeats. Am J Med Genet 1996; 65: 342 – 7.
7.
Cummings CJ, Zoghbi HY. Trinucleotide repeats: mechanisms and pathophysiology. Annu Rev Genomics Hum Genet 2000; 1: 281 – 328.
8.
Larkin K, Fardaei M. Myotonic dystrophy – a multigene disorder. Brain Res Bull 2001; 56: 389 – 95.
9.
Frisch R, Singleton KR, Moses PA, Gonzalez IL, Carango P, Marks HG et al. Effect of triplet repeat expansion on chromatin structure and expression of DMPK and neighboring genes, SIX5 and DMWD, in myotonic dystrophy. Mol Genet Metab 2001; 74: 281 – 91.
10.
Savkur RS, Philips AV, Cooper TA. Aberrant regulation of insulin receptor alternative splicing is associated with insulin resistance in myotonic dystrophy. Nat Genet 2001; 29: 40 – 7.
11.
Moxley RT 3rd, Udd B, Ricker K. Proximal myotonic myopathy (PROMM) and other proximal myotonic syndromes. Neuromuscul Disord 1998; 8: 519 – 20.
12.
Davies NP, Hanna MG. The skeletal muscle channelopathies: basic science, clinical genetics and treatment. Curr Opin Neurol 2001; 14: 539 – 51.
13.
Udd B, Griggs R. Distal myopathies. Curr Opin Neurol 2001; 14: 561 – 6.
14.
Hackman P, Vihola A, Haravuori H, Marchand S, Sarparanta J, De Seze J et al. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002; 71: 492 – 500.
15.
Brais B, Bouchard JP, Xie YG, Rochefort DL, Chretien N, Tome FM et al. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy. Nat Genet 1998; 18: 164 – 7.

Kommentarer ( 0 )

Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 25. september 2003

Utgave 18, 25. september 2003

Tidsskr Nor Lægeforen 25. september 2003

123

:

2588-92

Publisert: 25. september 2003

Utgave 18, 25. september 2003

Tidsskr Nor Lægeforen 2003

123

:

2588-92

PDF

Skriv ut

Arvelige muskelsykdommer

Bakgrunn.

Materiale og metode.

Resultater.

Fortolkning.

Background

Material and methods.

Results.

Interpretation.

Tabell 1

Muskeldystrofier (tab 1)

Duchennes/Beckers muskeldystrofi

Facioskapulohumoral muskeldystrofi

Skulder-hofte-muskeldystrofi

Dystrophia myotonica

Tabell 2

Myotonia congenita

Periodiske pareser

Tabell 3

Andre arvelige myopatier

Distale myopatier

Okulofaryngeal muskeldystrofi

Konklusjon

Anbefalte artikler