Vitamin K i matvarer og effekt av warfarin

Øyvind Melien, Per Wiik Johansen, Tone Westergren, Hans Erik Rugstad Om forfatterne
Artikkel

Warfarin har vært brukt i nær 60 år i antikoagulasjonsbehandling, med indikasjonsområder som inkluderer forebygging og behandling av tromboembolisk sykdom (1, 2). Den individuelle respons på slik behandling viser imidlertid store variasjoner. Den kan være influert av genetiske varianter (polymorfismer) av enzymene som metaboliserer warfarin, i første rekke cytokrom (CYP) P-450 2C9-subtypen, interaksjoner med annen medikasjon, alder og vitamin K-status (3 – 7). På samme tid er warfarin et medikament med en smal terapeutisk indeks (8, 9). Det er derfor en betydelig utfordring å oppnå optimal individuell styring av warfarinbehandlingen – uten overdosering, med risiko for blødning, eller underbehandling, med terapisvikt.

Warfarin virker som vitamin K-antagonist og hemmer den vitamin K-avhengige gamma-karboksylering av bl.a. koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X, som er en nødvendig posttranslasjonell modifisering for biologisk aktivitet (10). Effekten av warfarin kan følgelig motvirkes ved tilførsel av vitamin K, noe som benyttes terapeutisk i behandling av overdosering og forgiftning (11). Mindre påaktet er imidlertid betydningen av vitamin K-tilførsel via matvarer, til tross for at dette har vært kjent i lengre tid (12 – 14).

Vitamin K

Vitamin K finnes i to hovedformer: fyllokinon (vitamin K₁) og menakinon (vitamin K₂). Fyllokinon dannes i grønne planter, menakinoner produseres av bakterier i tykktarmen og finnes også i enkelte matsorter (15, 16). Tidligere var det antatt at opp mot 50 % av K-vitaminbehovet kunne dekkes ved bakteriell produksjon av menakinoner, men trolig er dette bidraget mindre (17). Menakinonene fra bakterier produseres normalt i deler av tarmen der absorpsjonen neppe er vesentlig. Under visse forhold som kan fremme bakteriell oppvekst i tarm, bl.a. medikamentell suppresjon av syresekresjon i ventrikkel, kan både produksjon og absorpsjon av menakinoner være økt (18), mens antibiotikabehandling trolig kan føre til svekket bakteriell menakinonproduksjon (19). Hovedkilden for vitamin K antas å være fyllokinon, som muligens utgjør over 80 % av vitamin K-mengden i kosten (20). Anbefalt inntak av vitamin K er anslått til ca. 1 my g per døgn per kilo kroppsvekt for voksne (21). I anbefalinger fra USA fra 2001 anslås et behov på 90 my g per dag for kvinner over 19 år og 120 my g per dag for menn over 19 år (22). Estimert inntak av fyllokinon, basert på 11 studier, viste i gjennomsnitt 80 my g per døgn hos unge voksne og 150 my g per døgn hos eldre voksne (23).

Betydningen av vitamin K-inntak fra mat for effekten av warfarin er demonstrert ved rapporterte enkelttilfeller. Dette har dreid seg om tiltakende svikt i effekten av en gitt warfarindose, bedømt bl.a. ved monitorering av INR (International Normalized Ratio), henimot tilstander resistente mot warfarin (24). Slike episoder har vært satt i forbindelse med økt inntak av for eksempel brokkoli (25) og sesongvariasjon i inntaket av grønnsaker (26, 27). Slankekurer med et betydelig innslag av grønne grønnsaker har også resultert i svikt i effekten av warfarin (28), med bl.a. hjerteinfarkt som utfall (29). En rekke tidligere tilfeller av terapisvikt med warfarin ble satt i sammenheng med enteral ernæring med høyt vitamin K-innhold (30). Nylig ble det publisert en kasuistikk fra USA der en kvinne som var stabilt behandlet med warfarin måtte øke dosen for å opprettholde INR-nivået etter inntak av sportstilskudd med høyt innhold av vitamin K (31). På den annen side er det rapporter om lav tilførsel av vitamin K i kosten, med økt sensitivitet for warfarin og blødning som følge (32, 33). Risiko for en slik situasjon kan oppstå ved faste under warfarinbehandling.

Vitamin K i matvarer

Observasjonene av interaksjoner mellom vitamin K tilført gjennom matvarer og warfarinrespons har reist spørsmål om de viktigste kostkilder for vitaminet, dose-respons-sammenheng og kostråd. Mengden vitamin K i en rekke matvarer og enkelte menyer er undersøkt (20, 34 – 41), og i tabell 1 vises vitamin K₁-innholdet i ulike næringsmidler, basert på undersøkelser foretatt i Sverige, Danmark, Nederland, Tyskland og USA (20, 35 – 40). Så langt er det ikke utarbeidet en egen liste ut fra norske forhold.

Tabell 1  Innhold av vitamin K₁ (my g/100 g) i matvarer. Tabelldataene er et utvalg hentet fra undersøkelser foretatt i Sverige (35), Danmark (36), Nederland (20), Tyskland (37, 38) og USA (38), samt verket Oral anticoagulants (39). De oppførte verdier angir laveste og høyeste måleresultat fra disse kilder

Matvare

Vitamin K1 (my g/100 g)

Grønnsaker

Kruskål

250 – 817

Persille

360 – 790

Spinat

270 – 560

Brokkoli

110 – 290

Rosenkål

161 – 290

Blomkål

5 – 210

Hodekål

145 – 170

Surkål

19 – 62

Salat

100 – 210

Bønner

4 – 190

Erter

33 – 81

Avokado

8 – 40

Gulrot

6 – 16

Potet

0,3 – 16

Matoljer

Soyaolje

145 – 260

Rapsolje

30 – 150

Maisolje

2 – 60

Olivenolje

3 – 55

Solsikkeolje

5,7 – 9

Smør/ost m.m.

Smør

7 – 60

Margarin

 28 – 93,2

Eggeplomme

2 – 147

Majones

63 – 140

Ost

0,4 – 10,4

Melk

0,3 – 4

Fisk/kjøtt

Laks

  0,1 – 0,4

Makrell

2,2 – 5

Oksekjøtt

0,6 – 13

Okselever

 75 – 104

Svinekjøtt

0,03 – 18

Griselever

0,2 – 56

Gåseleverpostei

10,9

Annet

Te

0,03 – 0,3

Kaffe

0 – 10

Brød

  0,7 – 20

Pistasienøtter

60 – 70

Tang og tare

4 – 1385

Natto

~35

Mens de fleste matvarer inneholder lave mengder av vitamin K, i.e. < 10 my g/100 g, er det funnet et høyt innhold i grønne bladgrønnsaker og enkelte matoljer (tab 1). Mengden av klorofyll i grønnsakene og nivået av vitamin K synes å korrelere, sannsynligvis pga. tett binding av fyllokinon til kloroplast (42), noe som også forklarer det høye vitamin K-innholdet i de grønneste grønnsaker som kruskål, persille, spinat, brokkoli, rosenkål og salat. Det bemerkes at innholdet av vitamin K i surkål, som har vært antatt å være spesielt høyt, i flere ulike studier er målt rimelig godt samsvarende innenfor området 19 – 62 my g/100 g (20, 35 – 40), m.a.o. langt mer moderate anslag enn i enkelte angivelser. Det er mulig at bruk av ulike målemetoder for vitamin K, samt ulike tilberedningsmåter for surkål, kan ligge til grunn for noen av de innholdsvariasjoner som er observert. Produkter som inneholder lite K-vitamin er f.eks. poteter, gulrøtter, banan, eple, appelsin og de fleste bærsorter (20). Frysing, koking eller oppvarming i mikrobølgeovn synes ikke å endre vitamin K-innholdet nevneverdig (43). Av matoljer er det bl.a. i soyaolje og rapsolje funnet høye nivåer av vitamin K, men eksponering for dagslys kan redusere nivået med over 50 % (44). Fisk og kjøtt inneholder lite K-vitamin, i likhet med melk, brød, te og kaffe, mens det i okselever, majones og planteoljemargarin er påvist et relativt høyt nivå fyllokinon (20). Menakinoner er funnet bl.a. i ost (opptil ~ 50 my g/100 g), gåseleverpostei (~ 370 my g/100 g) og i japansk natto, i.e. gjærede soyabønner (~ 1 000 my g/100 g) (20).

Innholdet av vitamin K i de enkelte matvarer kan vise variasjoner, samtidig vil også opptaket kunne variere. Absorpsjonen av vitamin K₁ fra grønne grønnsaker er begrenset, trolig på grunn av den sterke assosiasjon til kloroplast, og biotilgjengeligheten er anslått til 10 – 15 % (18). Ettersom vitamin K er et fettløselig vitamin, vil inntak av grønnsaker sammen med olje kunne øke opptaket. K-vitaminer i matoljer absorberes av denne grunn trolig også bedre. Videre kan biotilgjengeligheten av menakinoner være større enn for vitamin K₁ (18).

Det er ikke avklart om det finnes en dose-respons-sammenheng mellom kosttilførsel av vitamin K og effekt på warfarinbehandling (41). Enkelte studier belyser spørsmålet, men i begrenset grad (45 – 47). En økning i daglig vitamin K-inntak med 1 000 my g i 1 – 7 dager gav fall i INR-nivå til subterapeutiske nivåer hos tidligere stabilt kontrollerte pasienter etter én dag (46). Økt daglig inntak av 250 my g vitamin K₁, eller 250 g spinat eller brokkoli, gav trombotest (TT)-verdier utenfor terapiområdet etter noen dager (45). Vitamin K-status ved oppstart av warfarinbehandling kan påvirke sensitiviteten for medikamentet, slik at lav vitamin K-status gir høyere warfarinsensitivitet (48). De praktiske råd som gis pasienter som får warfarinbehandling, er å begrense svingningene i inntaket av K-vitaminholdig kost. Det har vært foreslått at variasjonene i daglig inntak av K-vitamin ikke må avvike mer enn 250 – 500 my g fra det vanlige inntak (45, 48). Det har også vært lansert dietter med konstant K-vitamininnhold (49). Imidlertid synes helsepersonells kjennskap til interaksjoner mellom vitamin K-holdige næringsemner og warfarin å variere (13). For å oppnå en bedre kontroll med vitamin K-inntak hos warfarinbehandlede pasienter har det vært utviklet metoder for egenkontroll med nøye registrering (K card) av matinntak med totalt mer enn 5 my g vitamin K per porsjon (50).

Nyere studier av relasjonen mellom antikoagulasjonsbehandling og risiko for død har understreket problemstillingene knyttet til warfarinets smale terapeutiske indeks (9). Karakterisering og monitorering av de parametere som kan influere på individuell respons på warfarin, er viktige elementer for optimal terapistyring. Det har vært foreslått at pasienter som settes på warfarin bør undersøkes både for vitamin K-status og CYP-polymorfismer (48), som må suppleres med inngående informasjon om matvarers vitamin K-innhold. I tillegg til vitamin K er det enkelte holdepunkter for at vitamin A og vitamin E kan ha betydning for warfarinbehandling (22, 51), og muligens også hvitløk, ingefær og andre næringsemner (52).

Konklusjon

Det er vel dokumentert at visse typer matvarer kan innvirke på effekten av warfarin ved sitt innhold av K-vitaminer. Store svingninger i inntak av K-vitamin øker risikoen for at warfarinbehandling ikke skjer kontrollert, og adekvat pasientinformasjon om stabilt inntak er av denne grunn viktig. Det er ønskelig med undersøkelser av vitamin K-innhold, både vitamin K1 og menakinoner, i en del matvarer på det norske markedet for å etablere en veiledende liste tilpasset norske forhold. Videre er det en betydelig faglig utfordring, ikke minst i lys av forekomsten av bivirkningshendelser og også dødsfall ved warfarinbruk, å utvikle en anvendbar algoritmemodell for individuell warfarinbehandling som integrerer de ulike relevante, kunnskapsbaserte styringsparametere.

Anbefalte artikler