Inhalasjon av en prostasyklinanalog (iloprost) ved primær og sekundær pulmonal hypertensjon

Arne K. Andreassen, Steinar Madsen, John Kjekshus, Svein Simonsen Om forfatterne

Lungekretsløpet utgjør normalt et lavtrykkssystem. Et middeltrykk i a. pulmonalis som overstiger 25 mm Hg i hvile eller 30 mm Hg under belastning, defineres som pulmonal hypertensjon (1) og er betinget i økt karmotstand.

Primær pulmonal hypertensjon er en eksklusjonsdiagnose uten andre påvisbare årsaker til vedvarende høye trykk i a. pulmonalis. Tilstanden er sjelden, idet det opptrer bare 1 – 2 nye tilfeller per million innbyggere per år (1). Sekundær pulmonal hypertensjon opptrer hyppigere og er en komplikasjon til andre lidelser som medfødte hjertefeil, venstresidig hjertesvikt, kronisk obstruktiv og restriktiv lungesykdom, bindevevssykdommer, søvnapnésyndrom, HIV-infeksjon og kronisk tromboembolisk sykdom.

Ubehandlet er prognosen alvorlig, med median overlevelse ved primær pulmonal hypertensjon på 2,8 år etter at diagnosen er stilt (2). Vasokonstriksjon synes å være et hovedelement i patogenesen av pulmonal hypertensjon (3), og behandling med ulike vasodilatatorer har vært forsøkt. Høyresidig hjertekateterisering anbefales før iverksetting av slik behandling fordi det muliggjør akutt testing med vasodilatatorer, hvor graden av vasoreaktivitet og økning i minuttvolum predikterer effekten ved langtidsbehandling (4).

Store doser av kalsiumantagonister (5), og nylig kontinuerlig intravenøs prostasyklinbehandling (epoprostenol) (6), har vist seg å bedre symptomer og overlevelse hos pasienter med primær pulmonal hypertensjon. Mens kalsiumantagonister er beheftet med betydelige bivirkninger og begrenset effekt, er sistnevnte behandling problematisk av to grunner: Utvikling av toleranse med krav til stadig høyere doser av virkestoffet samt sentralvenøse kateterinfeksjoner og teknisk pumpesvikt. Intermitterende behandling med en stabil prostasyklinanalog, iloprost (7), kan muligens hindre slike komplikasjoner. For å teste om langtidsbehandling med prostasyklin i en slik administrasjonsform kunne være et alternativ hos pasienter med pulmonal hypertensjon av både primær og sekundær type, undersøkte vi de akutte hemodynamiske effekter av inhalasjon med iloprost.

Materiale og metode

Pasienter

12 pasienter (åtte kvinner og fire menn) med median alder 51 år (33 – 67 år) ble henvist til vurdering ved vår avdeling i tidsrommet januar 1999 til august 2000, og ble inkludert i studien. Protokollen ble akseptert av den regionale komité for medisinsk forskningsetikk, og deltakerne samtykket i undersøkelsen. Seks pasienter hadde primær pulmonal hypertensjon uten bakenforliggende årsak, mens de øvrige seks hadde sekundær pulmonal hypertensjon (tre tilfeller av kronisk tromboembolisme, en med dermatomyositt, en med systemisk lupus erythematosus og en med sarkoidose). Kronisk behandling med oksygen var allerede startet eller ble iverksatt under oppholdet for fire pasienter som hadde dyspné i New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse IV, mens de øvrige tilhørte funksjonsklasse III. Fire pasienter var fra tidligere satt på behandling med lavdose kalsiumantagonister, mens ytterligere to hadde måttet seponere pga. bivirkninger.

Arbeidskapasitet ble testet med maksimalt surstoffopptak ved ergometersykling. Diagnosen primær pulmonal hypertensjon ble stilt etter at blodprøver med HIV-status, ekkokardiografi, lungefunksjonsundersøkelse, lungeventilasjons/-perfusjonsscintigrafi, høyresolusjons CT-thorax eller ev. også pulmonal angiografi ekskluderte andre kjente årsaker til pulmonal hypertensjon. Åtte pasienter ble også koronarangiografert for å utelukke underliggende koronarsykdom. EKG i hvile, røntgen hjerte/lunger og ejeksjonsfraksjonsmålinger for høyre og venstre ventrikkel med nukleærmedisinsk teknikk (MUGA) ble utført hos alle.

Hemodynamisk monitorering

Høyresidig hjertekateterisering ble utført for å karakterisere den hemodynamiske responsen av inhalert iloprost. Undersøkelsen fant sted om morgenen. Pasienten var fastende og i liggende stilling med lett hevet overkropp. Nullpunkt ble referert til midtre aksillarlinje. Et Swan-Ganz-kateter ble ført til a. pulmonalis, med trykkregistrering i høyre atrium og ventrikkel, a. pulmonalis og i innkilt lungearterieposisjon. Minuttvolum ble målt som et gjennomsnitt av tre målinger med termodilusjonsteknikk. Lungekarmotstanden ble kalkulert som differansen mellom gjennomsnittlig trykk i a. pulmonalis og innkilt lungearterietrykk dividert med minuttvolum ⋅ 80. For kontinuerlig overvåking av systemisk blodtrykk og blodprøvetaking ble også en arterie kanylert.

Protokoll for vasodilatasjon

En forstøver med ansiktsmaske ble brukt for å forstøve NaCl- og prostasyklinløsningene med 8 l oksygen over 10 min, med et opphold på 10 min mellom hver dose. Av fire applikasjoner fikk alle pasientene først inhalere 6 ml ren 0,9 % NaCl (placebo). Deretter ble iloprost (Ilomedin, Schering AG, Berlin, Tyskland) fortynnet i 0,9 % NaCl, hvor den totale væskemengden hver gang utgjorde 6 ml, og inhalert i økende doser av henholdsvis 10, 20 og 40 µg. Hemodynamiske målinger og blodgassanalyser ble foretatt før og 2 min etter inhalasjon av NaCl og etter hver av de tre inhalasjonene med iloprost. En fullstendig prosedyre varte i 2,5 – 3 timer.

Statistikk

Verdier er oppgitt i medianer med 25- og 75- percentiler. Forandringer i hemodynamiske parametere før og etter inhalasjon med iloprost er analysert med Wilcoxons signed rank test. P-verdier< 0,05 ble oppfattet som signifikante.

Resultater

Pasientenes maksimale oksygenopptak var 9,9 (interkvartilbredde 8,7 – 12,1) ml/kg/min, tilsvarende 29 % (26 – 41 %) av forventet kapasitet. Ved nukleærmedisinsk undersøkelse var ejeksjonsfraksjonen for høyre ventrikkel bedømt til 23 % (19 – 35 %) (nedre referansegrense 37 %), mens samtlige hadde normale verdier for venstre ventrikkel (54 % (50 – 61 %); nedre referansegrense 50 %).

Figur 1  Effekten av inhalasjon av iloprost på middeltrykk i a. pulmonalis, minuttvolum og lungekarmotstand hos 12 pasienter med primær og sekundær pulmonal hypertensjon

Tabell 1  Resultater ved høyresidig hjertekateterisering hos 12 pasienter med pulmonal hypertensjon før og etter inhalasjon av iloprost

Før iloprost

Etter iloprost

Hjertefrekvens (slag/min)

79 (74 – 89)

78 (73 – 85)

Gjennomsnittlig systemisk blodtrykk (mm Hg)

81 (74 – 91)

80 (72 – 89)

Middeltrykk i høyre atrium (mm Hg)

11 (6 – 12)

8 (4 – 9)¹

Systolisk trykk i a. pumonalis (mm Hg)

86 (67 – 99)

70 (58 – 95)¹

Middeltrykk i a. pulmonalis (mm Hg)

52 (42 – 63)

42 (35 – 56)¹

Innkilt lungearterietrykk (mm Hg)

8 (4 – 10)

8 (4 – 10)

Minuttvolum (l/min)

3,5 (2,8 – 4,3)

4,1 (3,1 – 5,1)¹

Pumonal vaskulær resistens(dyn × sek × cm−⁵)

1 036 (722 – 1 526)

753 (446 – 1 106)²

Arteriell oksygenmetning (%)

90 (85 – 95)

94 (92 – 99)²

Blandet-venøs oksygenmetning i a. pulmonalis (%)

56 (54 – 62)

70 (60 – 75)²

Arteriovenøs oksygendifferanse (ml/l)

65 (54 – 70)

53 (43 – 58)¹

  • P< 0,05

  • P< 0,01

Forbigående hoste ved innledning av inhalasjonene og lett kvalme ble observert hos tre pasienter, for øvrig var preparatet og prosedyren godt tolerert. Ingen angav umiddelbar subjektiv bedring av dyspne….

Ingen signifikant systemisk eller pulmonal trykkendring fant sted etter ”placeboinhalasjonen” med NaCl. De hemodynamiske parametrene og oksygeneringsstatus før start og etter siste inhalasjon med iloprost er vist i tabell 1. Systemisk blodtrykk, hjertefrekvens og innkilt lungearterietrykk endret seg ikke. Trykkene i høyre atrium og a. pulmonalis falt etter endt inhalasjon med henholdsvis 3 mm Hg og 11 mm Hg (henholdsvis −27 % og −21 %; median endring; begge p< 0,05), med et gradvis fall etter hver inhalasjon. Lungekarmotstand ble redusert med 283 dyn × sek × cm−⁵ (−27 %; p< 0,01) og arteriovenøs oksygendifferense med 12 ml/l (−18 %; p< 0,05). Det ble også funnet økninger på 0,6 l/min (+17 %; p< 0,05) i minuttvolum, 4 % (+4 %; p< 0,01) i oksygenmetning i aorta og 14 % (+25 %; p< 0,01) i blandet-venøst blod i a. pulmonalis. Figur 1 viser hver enkelt pasients respons på inhalasjon av iloprost på middeltrykket i a. pulmonalis, minuttvolum og lungekarmotstand. En pasient hadde helt uendrede verdier før og etter inhalasjon. De andre 11 hadde redusert lungekarmotstand, ni av dem demonstrerte både trykkfall i a. pulmonalis og økning i minuttvolum, mens kun ett av disse karakteristika var påvisbart for to deltakere. Det var ikke signifikante forskjeller i basismålinger eller respons

mellom pasienter med primær og pasienter med sekundær pulmonal hypertensjon, selv om førstnevnte gruppe tenderte til å ha høyere basisverdier for trykk i a. pulmonalis.

Diskusjon

Selv om patogenesen fortsatt er usikker ved primær og sekundær pulmonal hypertensjon, har den histologiske påvisningen av karveggsforandringer i form av proliferasjon av intima og fibrose, hypertrofi av media og in situ-trombose ført til en teori om et skadet endotel som en felles og utløsende faktor (4). At endoteldysfunksjon skulle ha en sentral plass i utviklingen av pulmonal hypertensjon, er videre understøttet i påvisning av manglende balanse i produksjonen av lokale metabolitter som regulerer kartonus og vekstfaktorer. Økt aktivitet av tromboksane i forhold til prostasyklin (8), redusert syntese av nitrogenmonoksid (9) sammen med økt danning av endotelin (10) bidrar sannsynligvis vesentlig til vasokonstriksjonen og den økte lungekarmotstanden, som er typisk for disse pasientene.

Flere vasodilatatorer har derfor vært forsøkt i behandlingen (11), men inntil nylig var det bare høye doser av kalsiumantagonister som i kontrollerte undersøkelser har vist bedret femårsoverlevelse (6). Ut fra demografiske og hemodynamiske karakteristika er det imidlertid umulig å forutsi hvem som utgjør de 25 – 30 % av pasientene som responderer fordelaktig på introduksjonen av en slik behandling. Behovet for vurdering av reaktiviteten i lungekarsengen med potente, korttidsvirkende og titrerbare vasodilatatorer før iverksetting av ulike former for langtidsbehandling har derfor vært understreket (4).

Iloprost og hemodynamiske effekter

Vår undersøkelse viser at inhalasjon av iloprost har gunstige hemodynamiske korttidseffekter hos pasienter med primær og hos pasienter med sekundær pulmonal hypertensjon, med signifikant reduksjon av trykk i høyre atrium og a. pulmonalis, økt minuttvolum og lavere lungekarmotstand som følge. Endringene er imidlertid moderate i absolutte tall, og det foreligger ingen grenseverdier og anerkjente internasjonale kriterier for hva som kjennetegner en ”responder”. Likevel har disse parametrene vist seg å gi prognostisk informasjon ved diagnosetidspunktet for pulmonal hypertensjon (2), og de som akutt bedrer sin hemodynamikk, kan tenkes å oppnå symptomatisk lindring og økt overlevelse ved kronisk behandling. For prostasyklin (epoprostenol), gitt i form av kontinuerlig infusjon i 1 – 2 år, sammenholdt med historiske kontrollpersoner er dette nylig vist i to studier (6, 12).

Prostasyklin er en metabolitt av arakidonsyre som hovedsakelig dannes i vaskulært endotel. De mest fremtredende farmakologiske effektene er vasodilatasjon som følge av økning i glatt muskulaturs sykliske AMP og inhibisjon av plateaggregasjon (7). Mens det er velkjent at kalsiumantagonister og intravenøs administrasjon av prostasyklin kan forårsake hypotensjon (5, 6), fant vi ingen innvirkning på systemisk blodtrykk av iloprost. Dette er mest sannsynlig betinget i den lokale admimistrasjonsformen og må oppfattes som gunstig, fordi overdreven blodtrykksreduksjon kan utløse forverring av latent hjertesvikt og begrense den kliniske anvendelsen ved kronisk behandling av pulmonal hypertensjon (13). Den ene av våre pasienter som responderte med minuttvolumøkning uten fall i trykk i a. pulmonalis, kan ha bedret sin pumpefuksjon pga. mer perifer (mikrovaskulær) vasodilatasjon i lungene. Alternativt er det foreslått en direkte positiv inotrop effekt, idet en prostasyklinindusert økning i syklisk AMP i kardiomyocytter har vært påvist i eksperimentelle studier (14).

Andre studier

Resultatene fra vår undersøkelse er sammenliknbare med resultater oppnådd i de få studiene der man også har undersøkt akutte effekter av inhalasjon med iloprost (15, 16), og gunstigere hemodynamikk er rapportert i forhold til andre vasodilatatorer benyttet ved høyresidig hjertekateterisering, som kalsiumantagonister (17), nitrogenmonoksid (15, 18) og intravenøs prostasyklin (15, 17). Pga. en relativt lang prosedyre målte vi ikke hvor lenge trykkreduksjonen i a. pulmonalis vedvarte, men ved 50 µg iloprost er det beskrevet effekt i inntil 60 min etter endt inhalasjon (18). Med en halveringstid i plasma på 20 – 30 min og anbefalinger ved langtidsbehandling på 100 µg iloprost daglig fordelt på seks doser, kan det tenkes at andre mekanismer enn vasodilatasjon bidrar vesentlig til en gunstig langtidseffekt. Dette understøttes av en nylig publisert studie hvor 24 pasienter med primær pulmonal hypertensjon behandlet som beskrevet ovenfor, viste vedvarende og ytterligere trykkreduksjon ett år etter første kateterisering (19). Foreslåtte alternative mekanismer er antitrombotiske og/eller antiproliferative egenskaper, slik at remodellering av lungekarene forhindres. I tråd med aksepterte anbefalinger er således ”ikke-responderen” blant våre pasienter likevel en kandidat for kronisk behandling med iloprost (4). Pga. dårlig reaktivitet i lungekarene forventes ikke kalsiumantagonister å være et egnet behandlingsalternativ (5).

Konklusjon

Høyresidig hjertekateterisering med inhalasjon av iloprost er en sikker og praktisk undersøkelse for å bedømme reaktiviteten i lungekar ved primær og sekundær pulmonal hypertensjon. De hemodynamiske effektene synes gunstige og bedre enn ved andre vasodilatatorer. Da de samme hemodynamiske variablene har vist seg å være relatert til overlevelse, har virkestoff og administrasjonsform også et potensial ved kronisk behandling. Det gjenstår å vise at inhalasjon av iloprost kan medføre helsegevinster på linje med prostasyklin gitt intravenøst. Et allerede bedret behandlingstilbud til disse pasientene vil da ytterligere forbedres pga. mindre krav til nitid kontroll, færre bivirkninger og lavere kostnader.

Vi takker sykepleiere ved kardiologisk laboratorium og bioingeniører ved avdelingen for utmerket teknisk assistanse.

1

Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216 – 23.

2

D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Berkofsky DH, Brundage BH. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343 – 9.

3

Wood P. Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. Br Heart J 1958; 20: 557 – 70.

4

Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719 – 25.

5

Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76 – 81.

6

McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 273 – 7.

7

Grant SM, Goa KL. Iloprost: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peripheral vascular disease, myocardial ischemia and extracorporal circulation procedures. Drugs 1992: 43: 889 – 924.

8

Christman BW, McPherson CD, Newman JH, King GA, Bernard GR, Berton BM et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70 – 5.

9

Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214 – 21.

10

Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shennib H et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732 – 9.

11

Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. The acute administration of vasodilators in primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1623 – 30.

12

Shapiro SM, Oudidz RJ, Tiesheng C, Romano MA, Beckmann J, Georgiou D et al. Primary pulmonary primary hypertension: improved long-term effects and survival with continuous epoprostenol infusion. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 343 – 9.

13

Rich S, Brundage BH. Primary pulmonary hypertension. JAMA 1984; 251: 2252 – 4.

14

Rebsamen MC, Church DJ, Morabito D, Vallotton MB, Lang U. Role of cAMP and calcium influx in endothelin-1-induced ANP release in rat cardiomyocytes. Am J Physiol 1997; 273: E922 – 31.

15

Mikhail G, Gibbs J, Richardson M, Wright G, Khagani A, Banner N et al. An evaluation of nebulized prostacyclin in patients with primary and secondary pulmonary hypertension. Eur Heart J 1997; 18: 1499 – 504.

16

Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, Winkler J, Wilkens H, Höper MM et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2000; 132: 435 – 43.

17

Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbrück B, Grimminger F et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 600 – 7.

18

Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA, Wilkens H, Winkler J, Borst MM et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 176 – 82.

19

Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekeroetter E, Niedermayer J et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000; 342: 1866 – 70.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler