Utbrudd av infeksjon med multiresistent Acinetobacter baumannii

Pasientmateriale og klinisk forløp

Fire voksne pasienter ble i løpet av en fireukersperiode i april-mai 1998 innlagt med alvorlige brannskader ved Brannskadeavsnittet, Plastikkirurgisk avdeling, Haukeland Sykehus (tab 1) (fig 1). Pasientene hadde i alt 145 liggedager i avdelingen. Nummerering av dager i tekst og i figur 1 er i forhold til innkomstdag for den første av de fire pasientene.

Pasient 1 ble overflyttet fra et sykehus i Alicante, Spania, seks døgn etter en flammeskade på 20 % av kroppsoverflaten. Dagen etter innleggelse i vår avdeling ble alle områder med dyp brannskade skåret ned tangensielt og dekket, dels med delhudstransplantat, dels med Integra (Integra LifeSciences Corporation, Plainsboro, NJ), et kunstig dermissubstitutt. Klinisk var det postoperative forløp ukomplisert. Screeningprøver tatt fra nese, aksille og perineum ved innkomst var negative med henblikk på meticillinresistente gule stafylokker. Derimot vokste det i overflateprøver fra brannskadede hudområder og i urin A baumannii. Stammen var resistent overfor alle rutinemessig anvendte antibiotika (tab 2) og bare intermediært følsom overfor tobramycin. Pasienten hadde under hele oppholdet god allmenntilstand. Funnet av A baumannii ble oppfattet mer som kolonisering enn som årsak til aktiv infeksjon, og det ble derfor ikke gitt systemisk antibiotikabehandling. Ikke-transplanterte sårområder ble etter vanlig praksis daglig rengjort med klorheksidinløsning (Hibiscrub) fortynnet med vann, alternerende med grønnsåpe og vann. Pasienten ble overflyttet til vanlig sengepost dag 10, og kunne dag 23 (29 døgn etter skaden) utskrives til hjemmet.

Pasient 2 ble innlagt dag 6 med svært dyp flammeskade på 30 % av kroppsoverflaten (tab 1). Neste dag ble alle områder med dyp skade eksidert. På grunn av skadens omfang valgte man også her primært å dekke sårbunnen med et kunstig dermissubstitutt (Integra). Fire dager etter skaden ble det i overflateprøver fra hud påvist A baumannii som kun var intermediært følsom for tobramycin. Åtte dager senere ble A baumannii også funnet i to blodkulturer (fig 1). Til tross for bred antibiotikadekning, omfattende sårrevisjon og massiv støtteterapi døde pasienten i et bilde av fulminant septisk sjokk 17 dager etter skaden.

Pasient 3 ble overflyttet dag 20, fire dager etter en høyvoltskade kombinert med omfattende flammeskade (tab 1). Gjentatte revisjoner de første to uker avdekket omfattende muskelnekroser, som til slutt medførte bilateral leggamputasjon. Allerede sju dager etter skaden virket pasienten septisk. Han ble initialt behandlet med penicillin og tobramycin, senere klindamycin og ceftazidim. 12 dager etter skaden ble det i overflateprøver fra sår og amputasjonsstumper funnet A baumannii som var resistent mot tobramycin så vel som mot alle andre aktuelle antibiotika (unntatt polymyxin B) (tab 2). Synergistisk effekt ved å kombinere et betalaktamantibiotikum med et aminoglykosid er beskrevet (6), og vi forsøkte derfor imipenem kombinert med tobramycin. Senere medførte mistanke om kateterassosiert infeksjon (vekst av koagulasenegative stafylokokker på sentralvenøse katetere og i blodkultur) at man skiftet til tobramycin kombinert med teikoplanin. A baumannii ble ikke påvist i blodkulturer hos pasient 3. Langvarig behandling med bredspektrede antibiotika og utbredt kolonisering med Candida albicans gjorde at man i en periode også la til flukonazol.

Til tross for pågående bredspektret antibiotikadekning ble A baumannii isolert fra de fleste tilgjengelige lokalisasjoner: hud (penselprøver), lunger (steril børste, trakealsekret, ekspektorat), sentrale venekatetere (to tilfeller), ventrikkel (aspirat), urin og feces. Langsomt stabiliserte situasjonen seg, omfattende vasoaktiv medikasjon og respiratorstøtte kunne gradvis trappes ned, og trakeostomikanylen kunne fjernes 49. dag etter skaden. Selv om sår og amputasjonsstumper etter hvert tilhelet, kunne man lenge påvise A baumannii, også den multiresistente varianten (fig 1). Pasienten ønsket å bli overflyttet direkte til Sunnaas sykehus for videre rehabilitering. Han måtte imidlertid i første omgang utskrives til hjemmet, inntil det fem uker etter utskrivning, etter gjentatte dyrkinger fra gjenværende små sårområder, ikke lenger var mulig å påvise A baumannii.

Mikrobiologiske metoder

Penselprøver fra sår og prøver fra kroppsvæsker ble undersøkt med vanlige bakteriologiske metoder. Under utbruddet og ved sanering av avdelingen ble det tatt miljøprøver (kontaktskåler eller penselprøver) fra steder som ble antatt å kunne representere felles kontaktpunkter: personalets hender, vaskemidler, vektmatter og dusjvogner, monitoreringsutstyr, vasker, håndtak og benker.

Alle bakterieisolatene ble resistensbestemt med agardiffusjonsmetoden (10). Standardlapper med ulike antibakterielle midler fra AB Biodisk, Solna, Sverige, ble benyttet. Følsomheten ble inndelt i tre grupper (S, I og R) etter retningslinjer fra Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål (11). En del isolater ble også undersøkt med E-test fra AB Biodisk for bestemmelse av minste hemmende konsentrasjon.

Metoder for infeksjonsovervåking

Isolasjonsrutiner

Statens helsetilsyn har tilrådd at pasienter som overflyttes til norske sykehus fra land utenfor Norden, holdes isolert inntil det er avklart hvorvidt de er bærere av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) (13). Vår første pasient hadde vært innlagt seks dager ved sykehus i Spania og ble derfor ved innkomsten isolert i to dager inntil det var avklart at hun ikke var kolonisert med meticillinresistente gule stafylokokker. I penselprøver tatt fra brannskadede hudområder ved innkomst ble en særlig antibiotikaresistent A baumannii påvist (tab 2). Pasientens brannskader tilhelte likevel raskt. Kapasitetsproblemer ved avdelingen førte til at man etter ti dager valgte å flytte pasienten til et enerom på en plastikkirurgisk sengepost. Ingen pasienter på den vanlige sengeposten ble smittet med den multiresistente stammen. Basert på våre senere erfaringer vil vi likevel i fremtiden i en tilsvarende situasjon beholde en slik pasient på en post der man har utstyr til og erfaring med å håndtere isolerte pasienter.

Alle fire pasienter ble behandlet på enerom med egne skyllerom og med sluse med håndvask og omkledning. Sårstell skjedde initialt på et felles behandlingsrom. Avdelingen hadde siden den åpnet i 1984 praktisert en form for beskyttende kohortisolering av pasientene for å redusere risikoen for smitteoverføring fra andre pasienter til brannskadepasienter. Dette innebar omkledning for alt personell ved inngangen til avdelingen. Besøkende brukte egne kapper.

I perioden 1984 – 97 ble det ved Brannskadeavsnittet behandlet 900 pasienter. Vi hadde i denne perioden ikke erkjent kryssinfeksjon som et vesentlig problem hos våre pasienter. Ved sårstell ble det brukt hette, munnbind, steril frakk og sterile hansker. Hos pasienter med lukket sårbehandling (sår dekket med bandasjer) ble det brukt hansker ved kontakt med bandasjer og sengetøy. Kontaktsmitteisolasjon med omkledning i forgangen til det enkelte pasientrommet og bruk av smittekappe, hette, munnbind og hansker ble brukt bare ved rikelig sekresjon i sår med vekst av Pseudomonas eller Acinetobacter eller ved mistanke om meticillinresistente gule stafylokokker.

Pasient 3 var alt tidlig under oppholdet septisk, og fikk bred antibiotikadekning. I penselprøver tatt fra hud åtte dager etter innleggelsen ble det funnet A baumannii med samme antibiotikaresistensmønster som for pasient 1 og pasient 2 (tab 2). Det var da klart at det i avdelingen forelå et alvorlig problem med kryssinfeksjon med en uvanlig antibiotikaresistent bakterie. Vi endret da våre rutiner slik at alle pasienter ble individuelt kontaktsmitteisolert. Det ble innført bruk av frakk, hette, munnbind og hansker ved alle opphold på pasientrom. Det ble dessuten innført spritdesinfeksjon av hender etter besøk på pasientrom. Pasientene fikk ikke forlate sine rom. For å unngå kontaminering av sykehusets sentraloperasjonsavdeling (med 20 operasjonsstuer) ble også operative inngrep etter dette tidspunkt utført på pasientrommene på Brannskadeavsnittet.

Smitteveier

Omfattende miljøundersøkelser er ressurskrevende, og den praktiske betydning av resultater kan være usikker. For å kartlegge mulige smitteveier ble det gjennomført relativt begrensede miljøundersøkelser (tab 3). Den uvanlig antibiotikaresistente stammen ble påvist i en av 51 miljøprøver: på en vektmatte anvendt i forbindelse med sårstell i dusjvogn. Dette indikerer at smitteoverføring kan ha funnet sted i forbindelse med sårstell på bad. Når vi antar at dette er den mest sannsynlige smitteoverføringsmekanisme, er det fordi vektmatten kan ha vært i kontakt med flere pasienter og fordi den på grunn av materiale og utforming har vært vanskelig å desinfisere.

I en undersøkelse fra en australsk intensivavdeling ble gentamicinresistent A baumannii påvist i 10 % av alle prøver tatt fra personalets hender (14). Ved et infeksjonsutbrudd ved to franske intensivavdelinger ble A baumannii påvist i 56 av 168 prøver fra gjenstander på pasientrom, i fire av 28 prøver fra stellefrakker og i to av 17 prøver fra personalets hender (15). I prøver fra inventar og utstyr fant vi A baumannii bare i én av 35 prøver fra inventar og utstyr (tab 3). Derimot ble A baumannii påvist i tre av i alt 45 prøver fra personalets hender (tab 3). Blant personalet skapte det i starten en viss bekymring at man på tross av hanskebruk og spritdesinfeksjon av hender etter pasientkontakt kunne påvise Acinetobacter i enkelte prøver fra personalets hender. Isolatene fra personalet var imidlertid ikke beslektet med utbruddsstammen (fig 2). Det er således ikke holdepunkter for at krysskontaminering mellom pasienter skjedde via personalet. Ved andre sykehus har man likevel erfart at krysskontaminering kan skje via personalets hender (14, 15). Vi ser derfor fortsatt gode grunner til fremdeles å legge betydelig vekt på generell gjennomføring og oppfølging av hygienetiltak, herunder også bruk av stellefrakk, korrekt hanskebruk, håndvask og hånddesinfeksjon.

Overføring av A baumannii mellom pasienter fremmes av bakteriens evne til å overleve på gjenstander så vel som på personalets hender (14, 16). A baumannii trives godt i fuktig miljø, men tolererer også godt uttørking. Ved romtemperatur kan A baumannii overleve i opptil en måned selv på tørre overflater (17). Wendt & Herwaldt (18) har oppsummert 40 utbrudd med sykehusinfeksjoner forårsaket av Acinetobacter spp. I en del tilfeller har ventilasjonsutstyr vært reservoar for epidemiske stammer (18). De fleste utbruddene forekom i intensivavdelinger, hyppigst var luftveisinfeksjoner og sepsis. Ved universitetsklinikken i Sevilla ble det i 1993 registrert hele 79 episoder med bakteriemi med A baumannii, 52 % av pasientene døde (19). I en større tysk brannskadeavdeling ble inntil 48 % av pasientene kolonisert med A baumannii (20), hos 8 % av alle pasienter innlagt i avdelingen ble A baumannii påvist i blodkultur.

Det har vært hevdet at gastrointestinalkanalen kan være et reservoar for A baumannii (21). I forbindelse med et infeksjonsutbrudd i en fransk intensivavdeling ble det funnet at innen en uke etter innleggelse i avdelingen var 45 % av pasientene kolonisert med A baumannii i tarm, til tross for at man hadde forsøkt tradisjonelle infeksjonskontrolltiltak (21). Det var bekymringsfullt at den multiresistente A baumannii kunne påvises i avføring hos pasient 3 også etter tre ukers behandling med bredspektrede antibiotika. Funn av en noe mindre antibiotikaresistent A baumannii i en pakning på en bekkenspyler understreker igjen at det kan være mange potensielle veier for overføring av smitte mellom pasienter.

Etter et utbrudd med gentamicinresistent A baumannii ved en australsk intensivavdeling forble A baumannii endemisk i avdelingen (14). Et utbrudd ved to franske intensivavdelinger lot seg derimot stanse etter at avdelingene ble tømt for pasienter og stengt for komplett rengjøring og desinfeksjon (15). Mer enn et år etter utskrivning av de to siste pasientene har multiresistent A baumannii verken vært funnet i miljøprøver fra Brannskadeavsnittet eller i prøver fra senere innlagte brannskadepasienter. A baumannii med samme antibiotikaresistensmønster har heller ikke vært påvist ved andre sengeposter ved sykehuset.

Sanering av smittekilder i miljøet

Antibiotikabruk

Brannskadeavsnittet har en nokså restriktiv antibiotikabruk. Selv ved tidlig kirurgisk revisjon og adekvat lokal sårbehandling er likevel pasienter med større brannskader utsatt for systemiske infeksjoner, med behov for systemisk antibiotikabehandling. Mange brannskadepasienter vil trenge høye doser av antibiotika for å oppnå adekvate serumkonsentrasjoner, ofte er det også aktuelt å kombinere flere antibiotika. Antall definerte døgndoser (DDD) alene vil følgelig vesentlig overestimere antall behandlingsdøgn. I årene 1993 – 97 anvendte vi i gjennomsnitt 0,59 DDD antibiotika/liggedøgn. Dette er klart mindre enn ved sykehusets generelle intensivavdeling, der det i 1997 ble anvendt 1,20 DDD antibiotika/liggedøgn. Vår antibiotikabruk har også vært nokså smalspektret: Vanlige penicilliner og spesialpenicilliner stod i 1997 for 50 % av alle anvendte døgndoser, mens karbapenemer (imipenem og meropenem) og tredjegenerasjons kefalosporiner utgjorde til sammen bare 16 % av antibiotikaforbruket.

Sulbactam er en β -laktamaseinhibitor som, kombinert med ampicillin, har god effekt både mot grampositive kokker og mot en del gramnegative stavbakterier (5). Supplerende undersøkelser viste at vår problemstamme faktisk var intermediært følsom overfor en kombinasjon av ampicillin og sulbactam (som er registrert bl.a. i Tyskland og Frankrike, men ikke Norge) (tab 2). Stammen viste seg også å være følsom overfor polymyxin B.

Oppklaring av utbruddet

Konsekvenser

Infeksjonsutbruddet førte til at man ikke fant det forsvarlig å motta nye pasienter før alle pasientene var utskrevet, avdelingen rengjort og den antibiotikaresistente stam-men ikke kunne påvises i miljøprøver. Stenging av avdelingen for mottak av nye pasienter i ni uker gjorde at seks norske pasienter med omfattende brannskader måtte sendes til svenske og danske brannskadeavdelinger. Et betydelig lager av engangsutstyr som ble antatt muligens å kunne være kontaminert av personalet, ble kastet. Andre direkte og indirekte kostnader på grunn av infeksjonsutbruddet kan ikke fastsettes eksakt.

Molekylærbiologiske metoder kan være nyttige for oppklaring av infeksjonsutbrudd. Slike metoder er egnet til å definere og identifisere utbruddsstammer og spore kilder og spredningsmåter. Teknikken vi anvendte, restriksjonsenzymanalyse, er ikke vanskelig å utføre, gir reproduserbare resultater i løpet av 3 – 4 døgn og er i stand til å skille ulike kloner innen samme bakterieart. Metoden kan være vesentlig for å karakterisere en utbruddsstamme og avklare mistanker om reintroduksjon av en utbruddsstamme etter at utbrudd er stanset.

De resultater vi fikk i ettertid, kan tilsi at saneringstiltakene var for omfattende og for lite målrettet. Et infeksjonsutbrudd som dette avdekker klart behovet for raskt å kunne identifisere de enkelte bakteriekloner. Genetiske markørundersøkelser bør derfor kunne utføres umiddelbart ved større norske mikrobiologiske laboratorier.