Ved progredierende kronisk nyresykdom øker forekomsten av renal anemi. Roksadustat, et nytt oralt alternativ til tradisjonell behandling med parenterale epoetiner, kan medføre sentral hypotyreose.
En kvinne i 60-årene med predialytisk (stadium 5) kronisk nyresykdom som følge av hypertensjon og type 2-diabetes, hadde stadig fallende hemoglobin (9,7 g/dL (referanseområde: 11,7–15,3)) på kontroller, til tross for normale jernlagre og uten ekstrarenal årsak til anemi. Hun mottok parenteralt jern på bakgrunn av gastrointestinale bivirkninger av peroralt tilskudd, og var ellers klinisk velkompensert uten uremiske symptomer. Hun hadde ikke struma eller kjent stoffskiftesykdom, funksjonsprøver var normale (tyreoideastimulerende hormon (TSH): 2,6 mIE/L (0,27–4,2), fritt T4: 17 pmol/L (12–22), fritt T3: 4,4 pmol/L (3,1–6,8)), og hun brukte ikke medikamenter kjent for å kunne påvirke stoffskiftet (amiodarone, litium etc.).
Siden pasienten hadde vedvarende anemi til tross for normale jernlagre, fant man indikasjon for oppstart med roksadustat, dosert 70 mg tre ganger ukentlig med mål om hemoglobin mellom 10–12 g/dL. Oppfølgende blodprøver tre måneder senere viste bedring av hemoglobin til 11,2 g/dL, hvorpå roksadustat-dosen midlertidig ble redusert til 70 mg to ganger ukentlig i fem måneder, før den igjen ble økt til 70 mg tre ganger ukentlig.
Pasienten var i arbeid, holdt stabil vekt og rapporterte ikke spontant symptomer som skulle tilsi lavt stoffskifte under behandlingen. Fordi det er kjent at roksadustat i sjeldne tilfeller kan føre til hypotyreose, ble det rutinemessig tatt stoffskifteprøver av pasienten etter elleve måneders behandling. Prøvene viste da verdier forenlig med sentral hypotyreose (TSH: 1,3 mIE/L, fritt T4: 8 pmol/L, fritt T3: 2,7 pmol/L) (figur 1). Øvrige hypofyseakser var normale (ACTH: 6,6 pmol/L (< 10), kortisol: 310 nmol/L (70–690), FSH: 65 IE/L (26–135), LH: 61 IE/L (7,7–59), østradiol: < 0,09 nmol/L (< 0,51), prolaktin: 343 mIE/L (102–496), IGF-1: 19 nmol/L (4,0–22)). Ved nærmere utspørring viste det seg at pasienten hadde hatt nokså klassiske symptomer (økt tretthet, redusert konsentrasjon, forstoppelse og frostfølelse). Roksadustat ble seponert grunnet mistanke om bivirkning, og videre utredning ble avventet. Blodprøver seks uker senere viste normaliserte stoffskifteprøver (TSH: 3,1 mIE/L, fritt T4: 16 pmol/L, fritt T3: 5,0 pmol/L). Pasienten ble deretter startet på et tradisjonelt epoetin (metoksypolyetylenglykol-epoetin beta) for behandling av sin renale anemi. Hun står på transplantasjonsliste, og følges videre tett hver andre måned på nyrepoliklinikken med kontroll av blodprøver.
Diskusjon
Diskusjon
Hypotyreose er en svært vanlig kronisk sykdom, der primær årsak (svikt i skjoldbruskkjertelen) utgjør mer enn 99 % av tilfellene (1) . Sentral årsak (manglende TSH-stimulering av skjoldbruskkjertelen), derimot, utgjør en liten andel av tilfellene og ledsages ofte av svikt i andre hypofyseakser (hypofysesvikt), eksempelvis kortisol-, veksthormon- og kjønnshormonmangel. Hypofysesvikt er en sjelden tilstand som oftest er forårsaket av hypofyseadenom eller svulster/cyster i eller i nær relasjon til hypofysen, eller som følge av kirurgi, strålebehandling, infiltrative sykdommer eller moderne immunterapi (2) .
Isolert sentral hypotyreose er svært sjelden og som regel medfødt (3) . Diagnosen kan være utfordrende, da TSH vanligvis vil være lav eller «upassende» normal, og man er derfor avhengig av fritt T4 og fritt T3 for å stille diagnosen. En viktig differensialdiagnose er non-thyroidal illness syndrome , en tilstand hvor akutt sykdom også fører til fall i frie stoffskiftehormoner og samtidig lav TSH.
Anemi er en vanlig komplikasjon hos pasienter med kronisk nyresykdom, med en forekomst fra 15 % uavhengig av stadium, til over 50 % hos pasienter med stadium 5 (4) . Renal anemi er assosiert med økt mortalitet (5) og behandles derfor med jerntilskudd og epoetiner, med mål om hemoglobin over 10,0 g/dL (6) .
Nylig har det kommet et oralt alternativ til epoetiner, roksadustat (7) , en hemmer av den hypoksiinduserbare faktoren prolyl hydroksylase (HIF-PH). I Norge ble dette brukt av om lag 281 pasienter med renal anemi i 2023 (8) . Gjennom reversibel hemming av HIF-PH, stimulerer roksadustat til blant annet økte nivåer av endogent erytropoietin i plasma, en reduksjon av hepcidin, et økt antall transportørproteiner og økt opptak av jern. Samlet gir dette en bedret biotilgjengelighet av jern, økt hemoglobin og økt mengde røde blodceller (7) .
Det er publisert flere kasuistikker som ligner pasientforløpet vårt (9, 10) , og i en nylig retrospektiv studie (11) fant man signifikant lavere stoffskifteprøver (TSH, fritt T4 og fritt T3) hos pasienter behandlet med roksadustat, sammenlignet med erytropoietin. Årsaken er sannsynligvis en strukturlikhet roksadustat deler med trijodtyronin (T3), som via en feedback-mekanisme (THRβ-reseptoren) i hypofysen fører til redusert utskillelse av TSH. Dette gir igjen redusert stimulering av skjoldbruskkjertelen og netto nedsatt frislipp av stoffskiftehormoner (T4 og T3) i blodomløpet (12) .
Pasientens perspektiv
Jeg opplevde å bli mer trett og glemsk, og jeg hadde konsentrasjonsbesvær. I tillegg fikk jeg tørr hud og slimhinner, redusert matlyst, forstoppelse og muskel- og leddsmerter. En måned etter at jeg sluttet med roksadustat, merket jeg en forbedring av mine plager.
Vi anser det som overveiende sannsynlig at pasienten vår hadde forbigående isolert sentral hypotyreose sekundært til behandlingen med roksadustat. Hypotyreose kan gi betydelige plager, og det er derfor imperativt at stoffskiftet følges hos pasienter som behandles med roksadustat. Det er avgjørende å kontrollere fritt T3 og fritt T4 i tillegg til TSH, da TSH alene ikke nødvendigvis fanger opp tilstanden. Kasuistikken er meldt som legemiddelbivirkning til Direktoratet for medisinske produkter.
Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.
Artikkelen er fagfellevurdert.