Epidemiologi
The Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) var et norsk initiativ til europeisk samarbeid, og det er nå verdensomspennende (1). Gruppen har beskrevet kreftinsidens påvist ved koloskopi (kreft i ende- og tykktarm) og prognose etter kreftdiagnose i ethvert organ forutsatt at dagens retningslinjer for helsetiltak følges (1). I InSiGHT-variantdatabasen (2) kategoriseres alle kjente MMR-varianter som sykdomsassosierte eller ikke sykdomsassosierte (se også «MMR CANCER RISK» i databasen eller direkte på www.plsd.eu).
De fire mikrosatellittinstabil kreft-syndromene er ulike på gruppenivå med henblikk på penetrans (hyppighet av sykdom), ekspressivitet (hvilken sykdom), dødelighet og kjønn (1). Ingen har et «gjennomsnittlig kjønn» og/eller feil i et «gjennomsnittlig gen». Gjennomsnitt for insidens og dødelighet i de fire ulike formene for dominant arvelig mikrosatellittinstabil kreft og uten å hensynta kjønn er derfor ikke gyldige for noen. Syndromene har i ulik grad økt risiko for kreft i 13 ulike organer: tykktarm, endetarm, tynntarm, magesekk, galleveier, bukspyttkjertel, prostata, livmor, eggstokker, urinblære, ureter, hjerne og for osteosarkom. Tarmkreft er ikke den hyppigste dødsårsaken, og det er en misforståelse å benevne gruppen som arvelig tarmkreft. Gynekologisk kreft er hyppig hos kvinner, mens urinveis-/prostatakreft er hyppig hos menn. Eggstokkreft synes å være en variant av endometriekreft.
PLSD har beskrevet at overlevelse ved de arvelige mikrosatellittinstabile kreftformene som kommer relativt tidlig i livet, som kreft i tykktarm, endometrium og eggstokker, er blitt bedre takket være tidlig diagnostikk og bedre behandling. I tillegg kommer nå immunterapi. De som blir helbredet kan leve videre – og få kreft i andre organer. Slik senere kreft i andre organer gir hos disse pasientene ofte dårligere overlevelse enn hos tidligere kreftfrie, og i sum fører dette til at de fleste dødsfall ved arvelig mikrosatellittinstabil kreft sees i andre organer enn tykktarm, endometrium og eggstokker (1). I hovedsak vil kreft hos personer med MMR-genfeil innebære stokastiske tilfeldigheter (1): De som har hatt kreft tidligere, synes ikke å ha vesentlig økt risiko for ny kreftsykdom, hverken i samme eller andre organer.
I hovedsak vil kreft hos personer med MMR-genfeil innebære stokastiske tilfeldigheter: De som har hatt kreft tidligere, synes ikke å ha vesentlig økt risiko for ny kreftsykdom, hverken i samme eller andre organer
Koloskopi har ikke redusert forekomsten av arvelig mikrosatellittinstabil kreft vesentlig. Dersom adenom-karsinom-paradigmet var riktig, skulle fjerning av adenomer påvist ved koloskopi føre til redusert insidens av tykktarmskreft i risikogruppene. Slik er det ved sykdomsgivende variant av PMS2-genet, men ikke ved sykdomsgivende varianter av genene MLH1, MSH2 og MSH6 (1, 3). En forklaring på dette er at friske bærere har mikroskopiske forstadier til mikrosatellittinstabil kreft i tarmkryptene. Disse forstadiene produserer neopeptider som tiltrekker seg immunceller, og med immunresponsen fjernes forstadiet. Mikrosatellittinstabil kreft gir derimot opphav til neopeptider som hindrer HLA-systemet og immuncellene i å «se» svulsten. Med moderne immunterapi kan «ugunstige» neopeptider fra de mikrosatellittinstabile kreftsvulstene hemmes, slik at HLA-systemet ikke hindres i å fjerne svulsten. At immunsystemet eventuelt også kan fjerne etablert tarmkreft, kan være en forklaring på hvorfor koloskopi i noen grupper ikke fører til nedsatt insidens av tarmkreft. Enkelte av tilfellene påvist ved screening kunne ha blitt fjernet av pasientens eget immunsystem før svulsten førte til kliniske symptomer dersom de ikke var blitt fjernet. Det kunne ha oppveiet den forebyggende effekten av å fjerne enkelte forstadier til kreft. Immunterapi hjelper vertens immunsystem å fjerne mikrosatellittinstabile svulster, og forskningen fokuserer nå på hvordan HLA-systemet medvirker til dette med tanke på å utvikle vaksiner mot arvelig mikrosatellittinstabil kreft.
Ny forskning tyder på at koloskopi hvert tredje år, eller oftere, forebygger kreft som utvikles gjennom et påvisbart adenom i tarmmukosa. Imidlertid har ikke alle kreftsvulster et makroskopisk påvisbart forstadium uten infiltrerende cellevekst, og dette kan forklare hvorfor ikke all kreft kan forebygges med screening. Når forekomst av kreft ikke reduseres ved koloskopi, kan årsaken være at noen av de kreftsvulstene som man fjerner ved koloskopi, ville blitt fjernet av pasientens immunsystem senere uten at pasienten merket noe.