En tredjedel av Norges voksne befolkning har høyt blodtrykk. Til tross for livsstilsråd og legemiddelbehandling oppnår bare halvparten de anbefalte blodtrykksverdiene. Måling av legemiddelkonsentrasjoner i serum kan identifisere mangelfull etterlevelse og kan benyttes til å persontilpasse behandlingen.
Det er urovekkende at halvparten av pasienter med høyt blodtrykk ikke oppnår behandlingsmålene, til tross for livsstilsråd og legemiddelbehandling (1–3) . Persisterende hypertensjon er assosiert med sykdomsutvikling i hjerte, kar, hjerne og nyrer. Hypertensjon er på verdensbasis den viktigste årsaken til tapte leveår (4) .
Blodtrykket påvirkes av en rekke forhold, og målingene bør derfor utføres standardisert. I 2023 publiserte Den europeiske hypertensjonsforeningen oppdaterte retningslinjer for blodtrykksbehandling med definisjon av høyt blodtrykk basert på de ulike målemetodene som måling på legekontor, ambulatorisk (24 timer) måling og hjemmemåling der pasienten måler blodtrykket selv (5) , se tabell 1.
Tabell 1 Definisjon av hypertensjon basert på ulike måter å registrere gjennomsnittlig blodtrykk. Tabellen er gjengitt med tillatelse fra Journal of Hypertension (5 ).
Metode
Systolisk blodtrykk
Diastolisk blodtrykk
Kontorblodtrykk målt standardisert
≥ 140
og/eller
≥ 90
24 t ambulatorisk blodtrykk
Døgn
≥ 130
og/eller
≥ 80
Dagtid
≥ 135
og/eller
≥ 85
Natt
≥ 120
og/eller
≥ 70
Hjemmeblodtrykk
≥ 135
og/eller
≥ 85
Retningslinjene gir anbefalinger for behandling av hypertensjon med livsstilsråd og legemidler (5) (figur 1). De ca. 50 % av pasientene som ikke når behandlingsmålet (1–3) , har definisjonsmessig ukontrollert hypertensjon. Dette kan skyldes ulike forhold: feilaktig utført blodtrykksmåling, udiagnostisert sekundær hypertensjon, manglende oppfølging av livsstilsråd, for få eller for lavt doserte legemidler, valg av feil legemiddel, manglende medikamentetterlevelse og/eller at den farmakologiske behandlingen «ikke virker som den skal». Omtrent 5 % av alle pasienter med hypertensjon har sann resistent hypertensjon, definert som manglende blodtrykkskontroll til tross for bruk av tre anbefalte legemidler i maksimale doser, inkludert et diuretikum (5) .
Figur 1 Anbefalt legemiddelbehandling ved hypertensjon i førstelinjetjenesten ifølge de reviderte europeiske retningslinjer. Figuren er noe omarbeidet og gjengitt med tillatelse fra Journal of Hypertension (5 ). Figuren er supplert med våre anbefalinger om legemiddelmålingers plass i oppfølgingen, i tråd med retningslinjenes anbefalinger. Mer detaljert informasjon om indikasjoner for å undersøke medikamentetterlevelse finnes i øvrig artikkeltekst. ACEi = angiotensinkonverterende enzym-inhibitor, ARB = angiotensin II-reseptorblokker, CCB = kalsiumkanalblokker av dihydropyridintype, BT = blodtrykk.
Legemidler i blodtrykksbehandlingen
Legemidler i blodtrykksbehandlingen
Retningslinjene anbefaler hos de fleste pasienter bruk av to typer blodtrykkssenkende legemidler helst i kombinasjonspreparat for å trygge medikamentetterlevelsen og med synergistisk effekt på blodtrykket (5) , se figur 1. Anbefalte legemidler er angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer (ACEi), angiotensin II-reseptorblokkere (ARB), kalsiumkanalblokkere (CCB) av dihydropyridintypen og diuretika av tiazidtypen. Betablokkere er også førstelinjebehandling, men benyttes fortrinnsvis om det foreligger tilleggsindikasjoner som koronarsykdom, hjertesvikt eller takyarytmier. Ved hypertensjon som er vanskelig å behandle, kan også tillegg av slyngediuretika, kaliumsparende diuretika og/eller alfablokkere benyttes (5) .
De ulike legemiddelgruppene har godt dokumenterte effekter på blodtrykksreduksjon (6) , morbiditet og mortalitet. Helsegevinsten av behandling er relatert til blodtrykksreduksjonen og i mindre grad til hvilke legemidler som benyttes (5) . Samtidig viser en rapport fra 2023 at fire ulike legemidler gitt til samme pasient hadde en forskjell i effekt på systolisk blodtrykk på inntil 4,4 mmHg. Dette kan tyde på at persontilpasset legemiddelbehandling kan bedre behandlingseffekten (7) .
Farmakologiske årsaker til manglende reduksjon
Farmakologiske årsaker til manglende reduksjon
At legemidlene ikke har den forventede effekten på blodtrykket, kan skyldes farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold hos den enkelte pasient. Farmakokinetisk variasjon skyldes ulikheter i absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskilling av legemiddelet, og vil gi endret konsentrasjon av legemiddelet på virkestedet og derfor endret legemiddelrespons. Farmakodynamisk variasjon skyldes endring i selve virkningen/virkningsmekanismen av legemidlet uten endring i serumkonsentrasjonen.
At legemidlene ikke har den forventede effekten på blodtrykket, kan skyldes farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold hos den enkelte pasient
Så vel farmakokinetisk som farmakodynamisk variasjon kan skyldes alder, kjønn, sykdommer, endret organfunksjon, legemiddelinteraksjoner, miljøfaktorer og farmakogenetiske forhold hos pasienten. Manglende legemiddeleffekt kan også skyldes at legen forskriver for lave doser og/eller for få medisiner (physician inertia ) eller legemidler som ikke passer til pasienten.
Tar pasienten legemidlene?
Tar pasienten legemidlene?
I ulike studier er det oppgitt at 10–30 % av blodtrykkspasientene kan ha redusert medikamentetterlevelse (2, 8, 9) . Dette kan skyldes bivirkninger av legemidlene, at pasienten ikke ser hensikten med å ta medisinen, forglemmelser og manglende rutiner, kognitiv svikt eller annen sykdom som virker inn på evnen til å følge et behandlingsopplegg. For de fleste pasienter er hypertensjon en symptomfri tilstand, som i seg selv er forbundet med redusert medikamentetterlevelse sammenlignet med symptomgivende sykdommer.
For de fleste pasienter er hypertensjon en symptomfri tilstand, som i seg selv er forbundet med redusert medikamentetterlevelse
Medikamentetterlevelse kan undersøkes på flere måter: samtale med pasienten, direkte observert inntak med påfølgende blodtrykksmåling, kontroll av reseptuttak og pilletelling, bruk av elektronisk dosett og måling av konsentrasjonen av legemiddel i serum eller urin (10) . Den siste metoden er regnet som mest objektiv og er også gjennomførbar i klinisk praksis.
Analyser for å måle serumkonsentrasjon av antihypertensiver er tilgjengelig ved St. Olavs hospital og ved Oslo universitetssykehus (11, 12) . Måling av serum- eller urinkonsentrasjoner av antihypertensiver hos pasienter som ikke når behandlingsmålene, er anbefalt av arbeidsgruppen i den europeiske hypertensjonsforeningen (5, 13) .
Måling av serumnivåer
Måling av serumnivåer
Ved å måle serumnivået av antihypertensiver og sammenholde resultatene med gjeldende legemiddelliste kan legen finne ut om pasienten faktisk tar medisinene og om legemiddelkonsentrasjonene ligger i forventet område (14) (tabell 2). Resultatene kan vurderes i sammenheng med blodtrykket og øvrige kliniske funn. De farmakokinetiske egenskapene til antihypertensiver er godt kjent. For eksempel vil endret nyrefunksjon, legemiddelinteraksjoner og langsom eller rask metabolisme på grunn av endret farmakogenetikk kunne gi avvikende legemiddelkonsentrasjoner.
Tabell 2 Farmakokinetiske egenskaper og dosejusterte referanseområder for de mest anvendte antihypertensivene. Legemidler med lav prosent av renal eliminasjon blir hovedsakelig utskilt via galle/feces. For fire av legemidlene måler vi metabolitten av morsubstansen. Prøve til serumkonsentrasjonsbestemmelse tas før inntak av morgendosen ved oppnådd likevektskonsentrasjon (etter 5× halveringstiden). Ved bruk av anbefalte doser kan svaret sammenlignes med referanseområdet i kolonnen lengst til høyre. Prøve til kontroll av medikamentetterlevelse kan tas når som helst i doseringsintervallet, og resultat under nedre grense av referanseområdet kan benyttes som indikasjon på redusert etterlevelse.
Antihypertensiver
Halveringstid1
Metabolisme2
Prosent renal utskilling2
Doserelatert referanseområde (nmol/L)2
Alfablokker
Doksazosin (depot)
15–19
CYP 3A4, (2D6, 2C9)
9
5–80
Betablokkere
Atenolol
6–9
Ingen
50
75–750
Bisoprolol
10–12
CYP 2D6, (3A4)
100
10–200
Karvedilol
7–10
CYP 2D6, 2C9 m.fl.
< 2
2,5–50
Labetolol
5–8
Konjugering
65
50–1 000
Metoprolol (depot)
3–4
CYP 2D6
95
10–500
Kalsiumkanalblokkere
Amlodipin
35–50
CYP 3A4/5
70
10–40
Diltiazem (depot)
4–10
CYP 3A4, (2D6)
70
100–500
Lerkanidipin
8–10
CYP 3A4
50
0,20–5
Nifedipin (depot)
6–11
CYP 3A4
80
20–150
Verapamil (depot)
4–12
CYP 3A4 m.fl.
75
40–400
Angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer
Enalaprilat (metabolitt av enalapril)
11
Karboksylesterase
60
10–300
Lisinopril
12
Ingen
100 uendret
10–300
Ramiprilat (metabolitt av ramipril)
13–17
Karboksylesterase
60
4–60
Angiotensin II- reseptorblokkere
Irbesartan
11–15
Konjugering
20
300–3 000
Kandesartan
9
CYP 2C9 (lav andel)
30
15–200
Losartan-karboksylsyre (metabolitt av losartan)
6–9
CYP 2C9, 3A4 (lav andel)
35
30–350
Telmisartan
24
Konjugering
< 1
8–80
Valsartan
6
CYP 2C9 (lav andel)
13 uendret
300–4000
Tiazider
Bendroflumetiazid
3
70 % (ukjente enzymer)
30 uendret
1,5–30
Hydroklortiazid
9–13
Ingen
60–100 uendret
15–300
Aldosteronantagonister
Eplerenon
3–6
CYP 3A4
70
3,5–350
Kanrenon (metabolitt av spironolakton)
9–24
Ukjente enzymer
60
15–300
Generelt er ideen med terapikontroll at dersom nivået av serumkonsentrasjonen er innenfor referanseområdet, kan man forvente effekt, mens man kan øke dosen dersom nivået ligger under og redusere den om det ligger over. Serummålinger kan derfor være et hjelpemiddel for legen til å optimalisere pasientens dose- og legemiddelvalg. Ved måling av serumkonsentrasjoner av antihypertensiver kan man oppdage mangelfull etterlevelse, forbedre denne og justere serumkonsentrasjoner til doserelaterte referanseområder (2, 8, 9, 12, 15–17) . Imidlertid er det behov for mer forskning på om bruken av serumkonsentrasjonsmålinger av antihypertensiver gir effekt på blodtrykket, selv om noen studier tyder på at slike målinger kan bedre blodtrykkskontrollen (18) .
Målinger ved ukontrollert hypertensjon
Målinger ved ukontrollert hypertensjon
Etterlevelse av livsstilsråd og legemiddelbehandling omtales spesielt i gjeldende europeiske retningslinjer (5) . Vurdering av legemiddeletterlevelse anbefales ved alle blodtrykkskontroller og spesielt før endring av legemiddelbehandlingen, ved utredning av sekundær hypertensjon og ved mistanke om sann resistent hypertensjon. Etterlevelse bør også vurderes hos pasienter som har liten blodtrykksreduksjon ved behandling med to virkestoffer samtidig. Vi anbefaler legemiddelmålinger for å vurdere etterlevelse hvis pasienten har ukontrollert hypertensjon (figur 1) (19) .
Blodprøven tas ved rutinekontroll uten at pasienten på forhånd har fått beskjed (uanmeldt), slik at analyseresultatet kan gi et representativt bilde av medikamentetterlevelsen. Blodprøven kan tas når som helst i doseringsintervallet. Informasjon om legemiddel, dose, tidspunkt oppstart/doseendring, tidspunkt for siste inntak og prøvetaking må noteres på rekvisisjonen. For å undersøke medikamentetterlevelse over tid må det tas flere blodprøver, ettersom de fleste antihypertensiver har relativt kort halveringstid (tabell 2).
Blodprøven tas ved rutinekontroll uten at pasienten på forhånd har fått beskjed, slik at analyseresultatet kan gi et representativt bilde av medikamentetterlevelsen
I tillegg til å identifisere eventuell mangelfull etterlevelse, vil serumkonsentrasjonsmålinger kunne avdekke avvikende farmakokinetikk, og legen bruker dette for å vurdere dosejusteringer eller legemiddelbytte (19) . Ved slik indikasjon bør blodprøven tas før inntak av morgendosen av legemiddelet og prøvesvaret sammenlignes med doserelaterte referansenivåer (tabell 2). Også i dette tilfellet er det viktig at legemiddel, dose, tidspunkt oppstart/doseendring, tidspunkt for siste inntak og prøvetaking angis på rekvisisjonen.
Kostnader
Kostnader
Kostnadene for kardiovaskulære legemidler, som for en stor del anvendes ved hypertensjon, var i Norge på ca. 1 milliard kroner i 2020 (20) . Blodtrykksbehandlingen varer oftest livet ut. Mangelfull behandlingsrespons gir i tillegg store økonomiske omkostninger grunnet økt sykelighet og ofte redusert arbeidsevne. Behovet for å sikre effektiv legemiddelbehandling er derfor både medisinsk og samfunnsøkonomisk (1) . HELFO-taksten for en legemiddelanalyse av denne typen er i dag ca. 680 kroner. Vanligvis anvender pasienten to legemidler og trenger minst én blodtrykkskontroll i året. Utgifter til legemiddelanalyser hos pasienter med ukontrollert hypertensjon er små sammenlignet med de nevnte omkostningene. Det finnes foreløpig få kost-nytte-analyser av bruken av antihypertensivlegemiddelanalyser, men i én studie har man konkludert med sannsynlig samfunnsøkonomisk gevinst (21) .
Konklusjon
Konklusjon
Mange pasienter med høyt blodtrykk oppnår ikke behandlingsmålene. Hos en betydelig andel skyldes dette redusert etterlevelse av legemiddelbehandlingen. Serumkonsentrasjonsmåling av antihypertensiver kan indikere om pasienten tar legemidlene som forskrevet og avdekke farmakokinetiske avvik som kan forklare redusert legemiddelrespons. I tråd med de oppdaterte europeiske retningslinjene anbefaler vi at slike analyser tas i bruk hos pasienter med ukontrollert hypertensjon, også ved blodtrykkskontroller i førstelinjetjenesten.
Forfatterne Opdal, Rognstad, Halvorsen, Mo, Gustavsen, Larstorp og Søraas har deltatt i nasjonal hypertensjonsstudie, IDA-studien.no.