Artikkel
I studier av overlevelse følges sjelden alle deltakerne til de dør. Metoder for levetidsanalyse er konstruert for å håndtere slike ufullstendig observerte levetider. Vi kaller disse levetidene sensurerte. Standardmetoden for levetidsanalyse antar at sensureringstidene er uavhengige av levetidene. Når er denne antagelsen brutt? Og hva gjør vi da?
Anta at noen individer i en studie ikke har opplevd en gitt hendelse, for eksempel død, ved studiens slutt. Disse individene er rammet av administrativ sensurering. Slik sensurering vil ofte være uavhengig ; de sensurerte skiller seg ikke fra de usensurerte. I slike situasjoner er bruk av standardmetoder tilstrekkelig. Det finnes imidlertid mange andre årsaker til sensurering hvor antagelsen om uavhengighet er tvilsom.
I mange studier avhenger frafall av helsestatus. Pasientene med dårligst helse kan for eksempel ha lavere sannsynlighet for å bli værende i studien over tid. Noen ganger kan pasienter også bli sensurert fordi de opplever andre typer hendelser enn hovedutfallet. De kan for eksempel sensureres når behandlingsprotokollen brytes i en randomisert studie. Pasientene som gjennomgår slik sensurering, vil ofte ha en annen risiko for å oppleve hovedutfallet sammenliknet med de som ikke er sensurerte. Dette kalles avhengig sensurering .
Sensurering som en behandling
Sensurering som en behandling
Det er nyttig å tenke på sensuring som noe som er intervenerbart, akkurat som en behandling (1) . Hva ville utfallet blitt hvis man kunne «tvinge» deltakerne til å være observert frem til studieslutt? Hvis man kunne randomisert sensureringstidspunktene, ville antagelsen om uavhengig sensurering være tilfredsstilt. Da kan vanlige metoder som Kaplan-Meier-estimatoren svare på dette spørsmålet. Hvis sensurering derimot avhenger av pasientenes helse, må vi justere for forskjellene mellom de sensurerte og usensurerte. Dette er analogt til justeringer man må gjøre for å utjevne forskjeller mellom behandlingsgrupper i observasjonelle studier. Sensurering kan derfor håndteres med metoder for kausal inferens.
Metoder for justering for avhengig sensurering
Metoder for justering for avhengig sensurering
En populær måte å justere for avhengig sensurering på er å bruke såkalte sensureringsvekter (2) . En analyse med sensureringsvekter gjøres i to steg. Først tilpasser man en regresjonsmodell med sensurering som utfall, der kovariatene beskriver de relevante forskjellene mellom sensurerte og usensurerte. Så bruker man denne modellen til å beregne sensureringsvekter for hvert individ, hvor det vektede datasettet analyseres som om det var et vanlig datasett uten avhengig sensurering.
I praksis vektes hvert individ på hvert tidspunkt det skjer en sensurering. Vekten er den (estimerte) inverse sannsynligheten for å fortsatt være observert. En vekt på for eksempel 2 betyr at det observerte individet er vektet opp for også å representere en person som har blitt sensurert. Vektene rekonstruerer datasettet man ville hatt uten sensurering. Fremgangsmåten er imidlertid bare gyldig under de samme antagelsene som er nødvendig for å identifisere behandlingseffekter fra observasjonelle studier, inkludert antagelsen om ingen uobservert konfundering (1) .
Figur 1 viser hvordan vekting kan rekonstruere virkeligheten i en hypotetisk studie der halve pasientgruppen har både høyere overlevelse og sannsynlighet for sensurering sammenlignet med øvrige pasienter.
Sensurering i randomiserte studier
Sensurering i randomiserte studier
Uavhengig sensurering tas ofte som en selvfølge i randomiserte studier. Likevel er denne antakelsen ofte brutt, og da kan resultatene være ugyldige (3) . Selv i behandlingsintensjonsanalyser og dobbeltblindede randomiserte forsøk uten avvik fra tildelt behandling, trenger vi slike antakelser.
De førende ICH E9-retningslinjene for statistiske prinsipper i randomiserte studier ble nylig oppdatert med strategier for å håndtere uønskede og interkurrente hendelser (4) . Der foreslås det blant annet en «hypotetisk strategi», som i praksis ofte vil involvere å sensurere individer når slike hendelser inntreffer, selv om andre utfall fortsatt er observert. Dette kalles gjerne kunstig sensurering og kan sjelden betraktes som uavhengig. Da er justering viktig, blant annet for å identifisere kausale per-protokoll-effekter, som identifiserer effekten man ville sett hvis alle i studien fulgte protokoll. Merk at dette er noe annet enn naive per-protokoll-analyser, som ofte gjøres i randomiserte forsøk. Justering gjøres nemlig sjelden, antakeligvis fordi metodene for dette ikke eksisterte da tidligere retningslinjer ble skrevet. ICH E9-oppdateringen har derfor vært viktig for å motivere til bedre analyser av randomiserte forsøk, selv om den ikke drøfter metodevalg direkte.
Konklusjon
Konklusjon
Ved analyse av sensurerte data er det essensielt å argumentere for antagelsen om uavhengig sensurering. Hvis antagelsen er brutt, finnes det nå gode metoder for å justere for avhengig sensurering. Disse metodene krever imidlertid at det måles flere kovariater, så det er viktig å planlegge for slik justering i datainnsamlingen.