En kvinne i 30-årene med hyppige sår på slimhinner

En kvinne som i dag er i 30-årene, ble i sen barneskolealder henvist til lokal barneavdeling på grunn av smertefulle, aftøse sår i underlivet. Hun hadde hatt residiverende sår i munnen så lenge hun kunne huske. Sårene var av og til ledsaget av feber. I tillegg hadde hun perioder med magesmerter, som ikke hadde sammenheng med sår. Bortsett fra behandling med tyroksin for Hashimotos tyreoiditt var hun frisk da alt startet.

Ved første innleggelse var CRP lett forhøyet (52 mg/L, referanseområde 0–10), og ulike infeksjoner ble vurdert som årsak til sårene. Prøver med tanke på urinveisinfeksjon, herpes simplex og tuberkulose var negative. Det ble påvist betahemolytiske streptokokker og gjærsopp i sårene. Behandling mot bakteriell infeksjon, soppinfeksjon og virusinfeksjon ble forsøkt, men ga ingen effekt. Pasienten hadde flere kraterformede sår på labia majora og noen få sår lokalisert til anus. I likhet med sårene i munnen hadde disse vært tilbakevendende. Pasienten ble utredet på lokal barneavdeling i samarbeid med hudavdeling og barnerevmatolog på et universitetssykehus.

Verken kliniske funn eller blodprøver passet med systemisk lupus erythematosus. Biopsier av vulvasårene viste kronisk ulcus og en liten arterie med innsnevring av lumen. Det var ingen typiske funn som passet med Crohns sykdom eller herpesvirusinfeksjon. Patologens vurdering ga mistanke om Behçets sykdom, selv om det histologiske bildet ikke viste tegn til klassisk vaskulitt.

Utredningen ved barneavdelingen avdekket ingen tegn til sykdom i andre organer. Basert på sykehistorie og biopsisvar ble tilstanden oppfattet som Behçets sykdom. Pasienten fikk behandling med kortisonsalve, prednisolon og sykdomsmodifiserende antirevmatiske medikamenter (DMARD-preparater). Behandling med ciklosporin 3 mg/kg ble startet, men på grunn av manglende effekt ble det byttet til infliksimab 5 mg/kg intravenøst uke 0, 2, 6, 8 og videre hver åttende uke med metotreksat 7,5 mg/uke. Denne behandlingen ga en tydelig bedring av symptomene i flere år.

Lokal revmatologisk avdeling hadde erfaring med infliksimab og fulgte pasienten opp videre.

I løpet av de neste tolv årene fullførte kvinnen flere svangerskap. Behandlingen med infliksimab og metotreksat var allerede seponert før svangerskapene. Til tross for forebyggende metotreksat-behandling mot antistoffdannelse mot infliksimab, hadde effekten avtatt. Grunnet uttalte sår og sårsmerter ble hun forløst med planlagte keisersnitt i svangerskapsuke 36–38. Tross behandling med DMARD-preparater i årene mellom svangerskapene var kvinnens liv preget av episoder med opioidkrevende sårsmerter og sykehusinnleggelser med urinretensjon forårsaket av smerter. Det ble senere gjort et nytt behandlingsforsøk med infliksimab, men dette medførte alvorlig allergisk reaksjon.

Pasienten utviklet aldri artritt, uveitt eller utslett. Grunnet hodepine ble hun utredet av nevrolog med cerebrospinalvæskeundersøkelse samt MR caput med kontrast og venefase for å utelukke sinusvenetrombose. Det var ingen spesifikke funn ved undersøkelsene.

Kvinnen hadde stadig vekslende magesmerter. For å utelukke sår i tarm eller en underliggende inflammatorisk tarmsykdom ble hun utredet av gastroenterolog på lokalsykehuset. Utredning med koloskopi, biopsi av terminale ileum, laparoskopi og CT abdomen viste ingen tegn til inflammatorisk tarmsykdom eller Behçets sykdom i tarmen.

Tilstanden ble etter hvert oppfattet som svært uvanlig og behandlingsrefraktær. Pasienten ble vurdert av og drøftet med spesialister utenfor Norge.

Oppsummert gjennomgikk kvinnen i løpet av en periode på seks år behandlingsforsøk med høydoserte steroider og en rekke forskjellige DMARD-preparater gitt i standard dosering i henhold til Felleskatalogen: kolkisin, azatioprin, adalimumab, tocilizumab, talidomid, interferon-α, anakinra og mykofenolatmofetil. Medikamentene ble seponert på grunn av enten bivirkninger eller manglende effekt.

Da kvinnen var i slutten av 20-årene, endret sykdomsbildet seg. Hun hadde flere innleggelser med magesmerter og høy CRP-verdi (200–300 mg/L). Utredning med CT og koloskopi viste tegn til kolitt med aftøse sår. Nye biopsifunn ga mistanke om at det likevel kunne foreligge inflammatorisk tarmsykdom.

I samme periode ble kvinnen henvist til laparaskopisk hysterektomi, som ble utført ukomplisert på lokalsykehuset. Fire dager etter operasjonen ble hun syk med frostrier og CRP-stigning til 400 mg/L. CT viste kun uspesifikke postoperative forandringer, men på grunn av mistanke om sepsis ble det startet behandling med cefotaksim og metronidazol, og deretter meropenem.

Åtte dager postoperativt forverret sykdomsbildet seg dramatisk, og pasienten ble overflyttet til intensivavdeling. Hun utviklet raskt sirkulatorisk sjokk med blodtrykk 60/30 mmHg og fikk pressorbehandling, hydrokortison 250 mg + 100 mg × 4 intravenøst og væskebehandling. Grunnet utspilt buk og mistanke om infeksjonsfokus ble det på vital indikasjon utført akutt laparotomi. Makroskopisk så man tarmveggnekroser i store deler av kolon, og man fant indikasjon for umiddelbar total kolektomi med ileostomi. På innsiden av kolon ble det funnet multiple ulcerasjoner (figur 1).

Etter operasjonen fikk pasienten økende hjertesvikt av uklar årsak. Ekkokardiografi viste ejeksjonsfraksjon på 35 %. Man startet behandling med levosimendan, og pasienten ble intubert på respirator. Grunnet alvorlig kardiomyopati av ukjent årsak ble hun overflyttet intubert til et universitetssykehus. Utredning med hjertebiopsi viste betennelse og bindevevsdannelse. Biopsisvaret ga mistanke om hjerteaffeksjon av Behçets sykdom. Det ble startet behandling med metylprednisolon 1 000 mg × 1 i tre dager, deretter 50 mg intravenøst × 1 daglig, og dette hadde frapperende effekt på hele sykdomsbildet. Tilleggsundersøkelser ga ingen holdepunkt for virusinfeksjon eller aterosklerotisk hjertesykdom som årsak til den alvorlige akutte hjertesvikten. Operasjonspreparatet fra det aktuelle kolonresektatet ble revurdert av patologer, som påviste utbredt betennelse gjennom tarmveggen og tegn til blodpropper i små blodkar. Det var likevel fortsatt usikkert om funnet passet best med en alvorlig infeksjon eller en variant av Behçets sykdom.

Pasienten ble deretter behandlet med høydosert prednisolon i gradvis nedtrapping sammen med cyklofosfamid pulskurer à 15 mg/kg, som ble gitt hver andre uke × 3 og deretter hver tredje uke × 3, etterfulgt av azatioprin 2 mg/kg. Den alvorlige betennelsen i indre organer gikk tilbake, og hjertefunksjonen normaliserte seg innen få uker, men i årene som fulgte, hadde kvinnen kroniske magesmerter som preget hverdagen.

Vevstyping av pasienten hadde tidligere vist at hun var negativ for HLA-B51, noe som svekket, men ikke utelukket muligheten for diagnosen Behçets sykdom. Hun hadde tidligere fortalt at enkelte slektninger over flere generasjoner hadde lignende sårtendens, uten at dette hadde vært nærmere undersøkt. Noen av disse slektningene ble etter hvert også utredet ved lokal revmatologisk avdeling. De var da i tenårene og hadde residiverende smertefulle aftøse sår, men ingen andre spesifikke symptomer. Kollegiet hadde lenge stusset på den hyppige forekomsten av dette sjeldne sykdomsbildet i den norskfødte kaukasiske kvinnens familie.

Sykdomshistorien til vår pasient hadde svært mange likhetstrekk med denne arvelige sykdomsvarianten. Genetiske analyser ble etter hvert tilgjengelig for bruk i klinisk praksis, og pasienten ble påvist å være heterozygot for en sykdomsgivende funksjonstapsvariant i TNFAIP3-genet, som er knyttet til haploinsuffisiens av A20 (NM_006290.3(TNFAIP3):c.[296 - 1G>C];[=]). Varianten ble først vurdert som sannsynlig sykdomsgivende basert på at den ødelegger konsensus-spleisesete, og ikke er oppført i databaser for genetisk variasjon blant friske individer. Senere ble den oppjustert til sykdomsgivende etter at den også ble påvist hos alle de affiserte slektningene som ble testet. Friske slektninger ble ikke testet. Etter 20 år med utredning og behandling kunne indekspasienten endelig få riktig diagnose.