Artikkel
Dagens behandling av alvorlig depresjon er mangelfull, og mange pasienter oppnår ikke ønsket effekt. Ketamin er et nytt behandlingsalternativ, og randomiserte studier viser rask effekt av intravenøs ketamin. Selv om det er noe mangelfull kunnskap om bivirkninger og varighet av effekt, mener vi tiden er inne for å starte klinisk utprøving i Norge.
Illustrasjon: Åge Peterson Det finnes i dag flere behandlingsalternativer for depresjon, både farmakologiske og psykologiske, men alvorlige depresjoner er vanskelig å behandle og en betydelig andel oppnår ikke remisjon. Derfor er det stort behov for nye behandlingsalternativ. Ketamin er et velkjent anestesimiddel som i en serie med studier er vist å ha hurtigvirkende antidepressiv effekt, med akseptable bivirkninger, men varighet må avklares (1) . En nesespray med enantiomeren esketamin ble nylig godkjent til bruk mot behandlingsresistent depresjon. Det er behov for skaffe mer kunnskap om varighet av effekt og bivirkninger (1) , men samtidig er det mange med alvorlig depresjon som kan ha nytte av ketamin. Derfor er det startet et utprøvingsprosjekt ved Sykehuset Østfold, og vi foreslår en koordinert klinisk utprøving i Norge.
Depresjon og tilgjengelig behandling
Depresjon og tilgjengelig behandling
I Norge er levetidsprevalens for depressiv lidelse på rundt 17 % (2) , som tilsvarer forekomsten internasjonalt, og depresjon er på tredjeplass blant globale årsaker til sykdomsbyrde (3) . I tillegg er det en økt fare for suicid. Effekt av antidepressiva, i hovedsak selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), ses først etter 2 - 4 uker, og effektstørrelsen er liten til moderat (4) . Omtrent halvparten av pasienter med depresjon responderer ikke på førstelinjebehandling og rundt 30 % har ingen respons etter flere typer behandling (5) . Behandlingsresistent depresjon, definert som manglende respons på minst to typer antidepressiva med adekvat dose og varighet, er en alvorlig tilstand (6) . Dagens antidepressive medikamenter ble utviklet på 1980 - 90 tallet, og det har tilkommet få nye legemidler siden.
Ketamin
Ketamin
Ketamin består av en racemisk blanding av arketamin og esketamin, og er en nonkompetitiv N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreseptorantagonist med doseavhengig analgetisk og dissosiativ effekt. Ketamin har vært godkjent som anestesimiddel i Norge siden 1972. Hvordan blokkering av NMDA reseptor har effekt på depresjon er ikke kjent fullt ut, men ser ut til å inkludere utskillelse av glutamat, nevroplastisitet og synaptogenese, samt påvirkning av hjernenettverk (7) .
Ketamin ved depresjon
Ketamin ved depresjon
Én enkeltdose subanestetisk intravenøs racemisk ketamin er vist å være effektivt mot depresjon i flere enn 20 dobbeltblindede, randomiserte, kontrollerte studier (DB-RCT) og flere metaanalyser (8) . Virkningen inntreffer vanligvis innen 1 - 2 døgn, og respons- og remisjonsrater er på henholdsvis 70 og 30 % innen 24 timer (8) . Etter én enkeltdose er tilbakefall innen 1 - 2 uker hovedregelen, selv om 19 - 34 % ser ut til å ha effekt utover 30 dager (8) . Evidensgrunnlaget for effekten av gjentatte doser er begrenset. Flere åpne studier har vist økende respons- og remisjonsrater utover i en behandlingsserie, noe som antyder at enkelte pasienter trenger flere behandlinger for å få full effekt. En DB-RCT på behandlingsresistent depresjon viste effekt av gjentatt dosering to eller tre ganger i uken sammenlignet med placebo (9) , mens en annen DB-RCT på et pasientutvalg med kronisk suicidalitet og behandlingsresistent depresjon, hvor nesten halvparten hadde forsøkt elektrokonvulsiv terapi (ECT), ikke viste effekt sammenlignet med placebo (10) .
Ketaminbehandling ser også ut til å ha en raskt innsettende effekt på suicidalitet. To metaanalyser av hovedsakelig små studier med kort oppfølgingstid, viser en gunstig effekt på selvmordstanker som er til dels uavhengig av den antidepressive effekten (11, 12) .
Bivirkninger og risiko
Bivirkninger og risiko
Bivirkninger ved ketamin er i hovedsak psykiske, kognitive, nevrologiske, urogenitale eller hemodynamiske. De er doserelaterte, milde og oftest forbigående – alvorlige bivirkninger er sjeldne (13) . De vanligste bivirkningene går oftest over i løpet av noen få timer etter behandlingen og inkluderer dissosiasjon, økning av puls og blodtrykk, uklart syn, sedasjon, hodepine, rastløshet, svimmelhet og kvalme. Pasienten bør informeres grundig på forhånd om muligheten for dissosiasjon og psykotomimetiske bivirkninger. Iatrogen ketaminavhengighet sees sjelden ved poliklinisk administrasjon av ketamin i depresjonsbehandling, men er noe å være oppmerksom på. Ketamin er grundig utprøvd som anestesimiddel, og risikoen for kardiovaskulær eller respiratorisk påvirkning av subanestetiske doser i depresjonsbehandling er betydelig mindre enn ved bruk i anestesi.
Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner
Psykiatriske kontraindikasjoner inkluderer psykose og bipolar lidelse type I i hypoman/manisk fase. Andre relative kontraindikasjoner er ukontrollert hypertensjon, hjerte/-karsykdom, lungesykdom og graviditet/amming. En annen relativ kontraindikasjon er rusavhengighet, selv om det så langt ikke er dokumentert økt risiko for rusavhengighet ved bruk av ketamin i behandling av depresjon (1) .
Indikasjoner
Indikasjoner
Med tanke på ufullstendige langtidsdata på effekt og bivirkninger, er det i internasjonale retningslinjer anbefalt å reservere intravenøs ketamin til behandlingsresistent depresjon (8) . Dette er samme indikasjon som esketamin nesespray.
Praktisk bruk
Praktisk bruk
Det er utarbeidet retningslinjer om praktisk bruk av ketamin i USA og Canada (8, 14) . Her blir behandlingen gitt poliklinisk av leger som har erfaring med bruk av ketamin. Det anses ikke nødvendig å ha anestesipersonell tilstede under behandlingen, men ved administrasjon utenfor sykehus bør nødvendig utstyr for gjenoppliving, samt helsepersonell med erfaring innen hjerte-lungeredning, være tilgjengelig. Intravenøs infusjon, som gir best biotilgjengelighet, med doser mellom 0,5 og 1,0 mg/kg gitt over 40 minutter, er den vanligste administrasjonsformen. Oksygenmetning, blodtrykk og puls bør monitoreres. Den korte halveringstiden gjør at pasientene kan reise hjem innen en time etter infusjonen.
Legemiddelgodkjenning
Legemiddelgodkjenning
Intravenøs ketamin for behandling av depresjon er ikke mulig å patentere, og legemiddelindustrien mangler derfor insentiver for å gjennomføre kostbare kliniske studier for å oppnå markedsføringstillatelse. Esketamin i nesespray er derimot patentert og Janssen har investert i kliniske studier som ga grunnlag for godkjenning for behandlingsresistent depresjon, også i Norge (15) . Studier som sammenligner esketamin nesespray med intravenøs ketamin mangler, men en metaanalyse antyder bedre effekt av intravenøs administrering (16) . Ved utprøvingsprosjektet av ketamin i Sykehuset Østfold er det benyttet intravenøs form av hensyn til effekt, innkjøpskostnader, og antisuicidal effekt.
Forslag til fokusområder for forskning og klinisk utprøving
Forslag til fokusområder for forskning og klinisk utprøving
Det er flere ubesvarte spørsmål omkring ketamins langtidseffekter, optimal dosering, hyppighet av administrasjon, pasientseleksjon og de underliggende psykofarmakologiske mekanismer (1) . Men det er solid evidens for at ketamin er virksom ved behandlingsresistent depresjon og har en akseptabel bivirkningsprofil (1) . For å hindre tilfeldig utprøving med mulige uheldige konsekvenser, foreslår vi et nasjonalt samarbeid for å sikre etablering av felles evidensbasert praksis i Norge. Siden langtidsdata fra kliniske studier mangler, bør erfaringer fra klinisk bruk i en naturalistisk setting innsamles på systematisk vis. De faglige retningslinjene fra de nord-amerikanske fagmiljøene bør revideres og tilpasses norske forhold (8, 14) .