Kreftlegemiddel injisert i øyet effektivt og trygt
Samtidig som bevacizumab ble tatt i bruk på kreftpasienter, ble VEGF-hemmeren pegaptanib (Macugen) godkjent i USA for behandling av våt aldersrelatert makuladegenerasjon (3) . Pegaptanib nøytraliserer VEGF165, som er en av de fire isoformene av vaskulær endotelial vekstfaktor. Pegaptanib fikk raskt konkurranse. Kort tid etter at bevacizumab ble godkjent for kolorektal kreft, ble det gitt til pasienter med våt makuladegenerasjon. En liten studie viste klar bedring av visus, redusert netthinnetykkelse og mindre lekkasje fra neovaskulære forandringer etter bevacizumab gitt intravenøst (13) . Amerikanske øyeleger begynte deretter å injisere medikamentet intravitrealt (direkte i øyets glasslegeme) (14) . Norske øyeavdelinger var tidlig ute med å tilby denne behandlingen. Intravitreale injeksjoner med VEGF-hemmere er meget effektivt i behandlingen av våt aldersrelatert makuladegenerasjon og andre øyesykdommer, og innebærer lav risiko for komplikasjoner og bivirkninger (15, 16) . I denne sammenhengen må det nevnes at utviklingen av optisk koherens-tomografi (optical coherence tomography, OCT) i øyefaget har hatt stor klinisk, vitenskapelig og økonomisk betydning. Optisk koherens-tomografi er en hurtig og ikke-invasiv undersøkelsesmetode som ved hjelp av lysbølger avbilder øyets anatomiske strukturer med mikrometer-oppløsning (17) (figur 1). Teknologien anvendes i dag innen de fleste av øyefagets underspesialiteter, men især ved diagnostisering og oppfølging av øyesykdommer som rammer netthinnen og den utenforliggende årehinnen. Figur 2 og 3 viser OCT-bilder av makula med våt aldersrelatert makuladegenerasjon i samme pasient før og etter oppstart med anti-VEGF-behandling.
Figur 1 Optisk koherens-tomografi (OCT) som viser normal makula. I midten ses fovea centralis, hvor tettheten av fotoreseptorer er høyest. Tverrsnittsbilder av netthinnen muliggjør blant annet vurdering av morfologien og måling av netthinnens tykkelse.
Figur 2 OCT av makula hos pasient med våt aldersrelatert makuladegenerasjon før oppstart med anti-VEGF-behandling. Det ses blant annet fortykket netthinne og subretinal væske. Visus er 0,1.
Figur 3 OCT av makula hos samme pasient tre år senere etter gjentatte anti-VEGF-injeksjoner. Det er nå tilnærmet tørre forhold. Visus er 0,63.
Bevacizumab er full-lengde-monoklonalt immunglobulin G (IgG). Basert på studier hvor full-lengde-antistoffer ble injisert intravitrealt i normale apeøyne, har man antatt at bevacizumab har for høy molekylvekt til å kunne diffundere gjennom retina og dermed nå retinale blodkar og neovaskulariseringer utgående fra underliggende choroidea (18) . Produsenten av bevacizumab utviklet derfor en modifisert variant, ranibizumab (Lucentis), for bruk i øyet. Resultatet ble et antigenbindende fragment (såkalt Fab-fragment) med høyere affinitet til vaskulær endotelial vekstfaktor, lavere molekylvekt, bedre vevspenetrasjon og kortere systemisk halveringstid (19) . Ranibizumab mangler også Fc-fragmentet av IgG og aktiverer ikke komplementsystemet eller blodplater. Ranibizumab ble i 2006 godkjent av amerikanske legemiddelmyndigheter for behandling av våt aldersrelatert makuladegenerasjon (15) . Indikasjonslisten har senere blitt utvidet.
Selv om bevacizumab ikke er formelt godkjent for bruk i øyet, anvendes det ved flere neovaskulære øyesykdommer. Motivene for å bruke bevacizumab er særlig økonomiske: En dose ranibizumab koster nesten 8 000 kroner, mens en dose bevacizumab koster 2–300 kroner. Ved øyeavdelingen på Oslo universitetssykehus ble det i 2016 utført over 20 000 injeksjoner med VEGF-hemmere. Følgelig vil besparelsene ved å bruke bevacizumab være store. Sammenligningsstudier av bevacizumab og ranibizumab har også dokumentert at de er like gode (20, 21) . Den opprinnelige antakelsen om at full-lengde-IgG injisert intravitrealt ikke ville ha effekt, viste seg å ikke være korrekt. Sannsynligvis er det ved patologiske tilstander som aldersrelatert makuladegenerasjon defekte anatomiske barrierer, slik at full-lengde-IgG likevel diffunderer gjennom retina og når bestemmelsesstedet. Diffusjonsstudiene på aper ble også gjort med antistoffer som man i ettertid fant ut kunne binde antigener i retina, hvilket hindret videre diffusjon til dypere lag (18) .
I tillegg til pegaptanib og ranibizumab er en tredje VEGF-hemmer, aflibercept (Eylea), godkjent for bruk i øyet. Dette er et kimært fusjonsprotein sammensatt av VEGF-reseptor 1 og 2 og Fc-delen av humant IgG1 (22) . Aflibercept binder og blokkerer VEGF-A, VEGF-B og placental vekstfaktor (PlGF). Sammenlignet med for eksempel ranibizumab og bevacizumab har aflibercept høyere affinitet til vaskulær endotelial vekstfaktor og lengre intravitreal halveringstid. I praksis benyttes tre medikamenter ved intravitreale injeksjoner i Norge i dag: bevacizumab, ranibizumab og aflibercept. Det forskes intensivt på nye og bedre behandlingsalternativer, og flere spennende legemiddelkandidater er under klinisk utprøving. Ytterligere kunnskap om mekanismene bak vaskulære øyesykdommer vil muliggjøre fortsatt utvikling av medisiner og utvide behandlingsmulighetene for de pasientene som hvert år rammes av slike øyesykdommer.