Diskusjon
Det har lenge vært kjent at genetisk variasjon i cytokrom-P450 (CYP)-systemet kan påvirke behandling med psykofarmaka. CYP-systemet er en enzymfamilie som metaboliserer legemidler i kroppen slik at de lettere elimineres. Selektive serotoninreopptakshemmere omsettes av blant annet CYP2D6 og CYP2C19. Både CYP2D6 og CYP2C19 forekommer i genetiske varianter som medfører endret aktivitet av cytokromet. Ved redusert aktivitet øker risikoen for bivirkninger, og ved økt aktivitet kan effekten av selektive serotoninreopptakshemmere bortfalle (1).
En annen kjent polymorfisme, som kan påvirke effekten av selektive serotoninreopptakshemmere, er varianter i genet som koder for serotonintransportøren. Selektive serotoninreopptakshemmere utøver sin effekt ved å hemme en serotonintransportør kodet av genet SLC6A4. En mulig forklaring på effektvariasjonen av selektive serotoninreopptakshemmere finner man i et repeterende område i genet som finnes i en lang og en kort variant (2). Omtrent 22 % av kaukasiske personer har to alleler av den korte varianten. Dette medfører en økt risiko for bivirkninger som agitasjon, insomni og gastrointestinale plager, i tillegg til manglende effekt av medikamentene. Det er ikke en risiko hos personer med to lange eller én lang og én kort allelvariant (2)-(6). For pasienter med to alleler av den korte varianten bør det vurderes annen behandling enn selektive serotoninreopptakshemmere, for eksempel en reseptorantagonist som mirtazapin (7).
De bivirkningene som pasienten rapporterte på de ulike antidepressivene, kan imidlertid tenkes å være uten sammenheng med de påviste genvariasjonene. Ved måling av serumspeilet lå pasientens verdier innenfor referanseområdet, til tross for de påviste genvariantene i CYP-enzymene som medførte tap av enzymaktivitet via CYP2C9 og CYP2D6. Det er dessuten meget vanlig at pasienter initialt klager over bivirkninger ved bruk av antidepressiver. En medvirkende faktor kan være for høy startdose, eller at pasienter under en depresjon er særlig sensitive for ethvert symptom som kan oppfattes som en forverring av tilstanden. Dette fører ofte til prematur seponering av medikamenter som kunne ha vist seg å være effektive og uten bivirkninger på sikt. Derfor er forsiktig, fortsatt dosering over flere uker indisert for å se om bivirkningene avtar og den forventede effekten inntrer. Hos vår pasient kom det imidlertid ingen bedring.
Den manglende effekten av de antidepressive medikamentene kan på den annen side skyldes selve tilstandsbildet som pasienten viste, nemlig en melankoliform depresjon med vrangforestillinger. Melankoliforme depresjoner kjennetegnes av markert anhedoni (manglende lystfølelse) og psykomotoriske endringer i form av agitasjon eller retardasjon. I tillegg ses utpregede kognitive forstyrrelser med nedsatt evne til å oppfatte og lagre ny informasjon, videre nedsatt matlyst med vekttap og skyldfølelse, som kan ta form av vrangforestillinger om å ha gjort noe galt. Betydelige søvnforstyrrelser med tidlig oppvåkning er også en del av tilstandsbildet. Det kan eventuelt være døgnvariasjoner i stemningsleiet, med heving av stemningsleiet mot kvelden, noe vår pasient ikke viste.
Nyere forskning tyder på at melankoliforme depresjoner har særlige biologiske kjennetegn som skiller dem fra andre alvorlige depresjoner (8). Dette viser seg blant annet i form av høy heritabilitet, lav respons på placebo, markert effekt av «gammeldagse» trisykliske antidepressiver (TCA) og monoaminoksidasehemmere (MAOH), mens selektive serotoninreopptakshemmere har liten effekt (8).
Forverringen i tilstanden som ble observert under den aktuelle innleggelsen, kan følgelig skyldes at grunnlidelsen ikke lar seg behandle med selektive serotoninreopptakshemmere. Hvilken innvirkning de genetiske avvikene kan ha hatt, er ikke mulig å si.
Depresjon er en vanlig lidelse, med en nær dobbelt så høy prevalens hos kvinner sammenlignet med menn (9, 10). I en studie fra Oslo ble det beregnet at livstidsprevalensen for en alvorlig depressiv lidelse er 24 % blant kvinner (9).
Vår pasient oppfylte kriteriene for en melankoliform depresjon med depressive vrangforestillinger, som er en betydelig sjeldnere tilstand. Studier har vist at 14–16 % utvikler en ny depressiv episode allerede seks måneder etter avsluttet behandling for depresjon, mens rundt 25 % får tilbakefall i løpet av det neste året (11, 12). Dette gjelder pasienter som har oppnådd symptomfrihet – sannsynligheten for tilbakefall er signifikant høyere dersom det består restsymptomer (11). Grunnet risikoen for tilbakefall er det avgjørende at pasienten blir fulgt opp over lang tid, og at man tilstreber å oppnå remisjon av enhver depressiv episode. Vår pasient ble utskrevet til langvarig poliklinisk oppfølging med mirtazapin og olanzapin som vedlikeholdsbehandling.
Denne historien viser at dersom en pasient utvikler bivirkninger, mer enn ønsket bedring, av en rekke antidepressive legemidler, er det hensiktsmessig å rekvirere både CYP-genotyping og genetisk testing av serotonintransportøren. Til sammen utgjør disse et fullt SSRI-panel. Et slikt panel kan gi informasjon om hvilke medikamenter som har effekt, og hvilke man skal velge i fremtidig behandling.
For vår pasient var det informasjonen fra de farmakogenetiske analysene som medførte at det ble anbefalt at hun ikke ble behandlet med selektive serotoninreopptakshemmere ved en eventuell senere depresjon, men heller med reseptorantagonister slik som mirtazapin. Hennes opplysninger om at hun tidligere hadde tålt selektive serotoninreopptakshemmere i form av escitalopram kan antagelig forklares av at tilstanden den gang ikke var så alvorlig og at dosen var lav.