Diskusjon
Revmatoid artritt er en kronisk inflammatorisk leddsykdom som kjennetegnes av symmetrisk perifer polyartritt med varierende grad av leddestruksjon. De fleste pasientene har forhøyede nivåer av revmatoid faktor og antisyklisk citrullinert peptid-antistoff (ACPA). Revmatoid artritt uten forhøyelse av disse autoantistoffene omtales som seronegativ.
Ved mistanke om revmatoid artritt bør pasienten henvises til spesialist. I utredningen er det avgjørende å utelukke andre årsaker til symmetrisk perifer polyartritt. Dette inkluderer blant annet viral polyartritt (som kan ses ved blant annet parvovirus B19- eller hepatitt B-virusinfeksjon), systemiske immunopatier (som systemisk lupus erythematosus og primært Sjögrens syndrom), seronegative spondyloartropatier (som psoriasisartritt og tarmassosiert artritt), polymyalgia rheumatica og remitterende seronegativ symmetrisk synovitt med pittingødem (RS3PE). Revmatoid artritt behandles med sykdomsmodifiserende medikamenter med immunsuppressiv eller immunmodulerende effekt, som metotreksat, leflunomid og sulfasalazin, og ved utilfredsstillende effekt supplert med biologiske medikamenter.
Da denne pasienten ble diagnostisert med seronegativ revmatoid artritt, hadde hun symmetrisk perifer polyartritt. Revmatoid faktor og antisyklisk citrullinert peptid-antistoff var negative, og det var ingen sikre holdepunkter for nevnte differensialdiagnoser.
Whipples sykdom, en sjelden infeksjonssykdom forårsaket av T. whipplei, er en uvanlig, men viktig differensialdiagnose hos pasienter med inflammatorisk seronegativ artropati. Tilstanden er oppkalt etter George Whipple, som i 1907 beskrev det første kjente tilfellet: en pasient med artritt, diaré og vekttap, hvor man ved obduksjon fant lipidansamlinger i tynntarmsslimhinnen og i mesenteriale lymfeknuter. Whipples sykdom har en anslått insidens på 0,4 per million per år (3). Det har kun blitt beskrevet om lag 1 000 tilfeller på verdensbasis, hvorav de fleste er menn av europeisk opphav (4). Gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunktet er 55 år (5). Tilstanden er tidligere beskrevet i Tidsskriftet (3).
T. whipplei er en hyppig forekommende, intracellulær grampositiv aktinobakterie. Den finnes i jord, kloakk og kontaminert drikkevann og smitter sannsynligvis oralt. De fleste individer som eksponeres for T. whipplei utvikler ikke sykdom, da de har en potent immunrespons som effektivt eradikerer bakterien. Denne immunresponsen innebærer et samarbeid mellom makrofager og T-hjelpeceller av Th1-subtypen (Th1-celler), celletypene som er best egnet til å bekjempe intracellulære bakterier slik som T. whipplei. Makrofagene produserer cytokinet IL-12, som stimulerer Th1-cellene, som i sin tur skiller ut cytokinet IFN-γ som aktiverer makrofagene. Resultatet er en positiv tilbakekoblingsmekanisme som fører til oppregulering av begge celletypene og fremmer destruksjon av intracellulære bakterier i makrofagene.
Én hypotese er at klassisk Whipples sykdom oppstår hos pasienter som har en eller flere immundefekter som påvirker kommunikasjonen mellom og/eller funksjonen til disse to celletypene (4),(5). Det er observert flere elementer assosiert med en suboptimal immunrespons hos pasienter med klassisk Whipples sykdom, inkludert redusert antall T-hjelpeceller med polarisering mot Th2-subtype (fremfor en mer adekvat Th1-respons), samt lave nivåer av både IFN-γ og IL-12 (4). Makrofagene differensieres til en alternativ fenotype (M2) som produserer IL-10. Denne virker antiinflammatorisk og forsterker Th2-polariseringen (5),(6).
Konsekvensen av immundefekten er at makrofagene har bevart evne til fagocytose, men de klarer ikke å bryte ned bakterien i fagolysosomene. Som et resultat replikerer T. whipplei inne i makrofagene, noe som fører til intracellulær opphopning av bakterieprodukter i makrofagene (5). Påfølgende apoptose gjør at bakterien så spres til nærliggende makrofager. På denne måten etableres infeksjonen i duodenalmucosa, hvor man finner store ansamlinger av bakterieholdige makrofager. Den dysfunksjonelle immunresponsen reduserer makrofagenes evne til å tilkalle andre typer immunceller, og det ses derfor påfallende få lymfocytter i affisert vev (6).
En mulig immundefekt kan forklare diskrepansen mellom den høye forekomsten av T. whipplei og den lave insidensen av Whipples sykdom (5, 6). En slik defekt kan tenkes å være spesifikk for T. whipplei, og pasientene har derfor som regel ikke økt forekomst av, eller risiko for, andre infeksjoner (6). Det er usikkert om immundefekten er medfødt eller ervervet. Genetiske assosiasjoner inkluderer HLA-allelene DRB1*13 og DQB1*06, som kan redusere en optimal antigenpresentasjon, og IL-16-polymorfismer som bidrar til Th2-polarisering og makrofagdysfunksjon (5),(6). Hivinfeksjon og medikamentell immunsuppresjon er også assosiert med Whipples sykdom (5),( 6). Siden T. whipplei må regnes som en opportunistisk bakterie, virker det plausibelt at immunsupprimerte pasienter både kan bli infisert og oppleve forverringer av Whipples sykdom ved økt immunsuppresjon.
Klassisk Whipples sykdom kjennetegnes av artropati og gastrointestinale symptomer. Pasientene har som regel en prodromalfase med migrerende, ikke-destruktiv perifer polyartritt eller artralgi før de utvikler diaré, malabsorpsjon og vekttap (4). Pasientene kan ha magesmerter og mesenterial lymfadenopati (5). Den prodromale fasen varer gjerne i flere år (4) og kan feiltolkes som seronegativ revmatoid artritt.
Gastrointestinale symptomer kan debutere tidligere hos immunsupprimerte pasienter (6), og det er beskrevet tilfeller av raskt innsettende diaré etter oppstart av sykdomsmodifiserende medikamenter for antatt seronegativ revmatoid artritt hos pasienter med Whipples sykdom. Det er argumentert for at Whipples sykdom bør inkluderes i listen over tilstander som skal utelukkes før pasienter får diagnosen seronegativ revmatoid artritt. Likeledes bør pasienter med seronegativ artritt som ikke responderer (eller blir verre) under immunsuppresjon, utredes for Whipples sykdom (6).
Whipples sykdom kan gi en rekke forskjellige manifestasjoner (tab 1) (3),( 5). Affeksjon av sentralnervesystemet ses hos 15 %, med kognitiv dysfunksjon som det vanligste symptomet. Iskemiske slag er beskrevet i kasuistikker og er antatt å være forårsaket enten av dyrkningsnegativ endokarditt med cerebrale embolier eller cerebrovaskulær inflammasjon med arteriell fibrose (2). Etiologien bak vår pasients iskemiske slag forble ukjent, men man kan ikke utelukke en relasjon til Whipples sykdom. I retrospektivt lys kunne pasienten med fordel ha blitt spinalpunktert som ledd i utredningen av hjerneslag og forhøyede inflammasjonsmarkører, men dette ble ikke gjennomført. Etter diagnosetidspunktet ble det vurdert spinalpunksjon for å vurdere affeksjon av sentralnervesystemet, men man valgte å avstå fra dette, da det ikke ville fått behandlingsmessig konsekvens. Den planlagte PET-undersøkelsen ble avbestilt, da man hadde funnet en plausibel årsak til pasientens symptomer.
Tabell 1
De vanligste symptomer og funn ved Whipples sykdom. Hentet fra Eriksen og medarbeidere (3)
| Symptomer | Prosent |
| Hovedsymptomer | |
| Vekttap | 90 |
| Artralgi | 85 |
| Diaré | 75 |
| Magesmerter | 60 |
| Andre symptomer og funn | |
| Anemi | 75–90 |
| Artritt | 70–90 |
| Feber og nattesvette | 45 |
| Lymfadenopati | 40–50 |
| Hyperpigmentering | 40–60 |
| Kardiale manifestasjoner | 35–65 |
| Lungeaffeksjon | 35–60 |
| Affeksjon av sentralnervesystemet | 20–30 |
| Øyeaffeksjon | 5–15 |
| Splenomegali | 5–10 |
Klassisk Whipples sykdom diagnostiseres på bakgrunn av øvre endoskopi, duodenalbiopsier og PCR-undersøkelse. Gastroskopi kan vise ødematøse slimhinner med erosjoner og lymfangiektasi. Lymfangiektasien skyldes akkumulering av makrofager i lymfekarene, med resulterende lymfestase. Allikevel er det viktig å være klar over at de fleste pasientene har makroskopisk normal tynntarmsslimhinne, så biopsier anbefales selv ved upåfallende gastroskopi (5). Multiple biopsier øker sensitiviteten (6). Kapselendoskopi av tynntarm kan brukes for å kartlegge sykdomsutbredelsen. Mikroskopering av duodenalbiopsi viser akkumulering av skummakrofager med PAS-positive intracellulære inklusjoner. Det PAS-diastase-positive materialet svarer til bakteriekapselen som inneholder mykopolysakkarider. Andre årsaker til PAS-positive makrofagansamlinger i tynntarm er blant annet mykobakterieinfeksjon, avleiringssykdommer og langerhanscelle-histiocytose. Disse differensialdiagnosene kan avkreftes med tilleggsundersøkelser.
Førstelinjebehandling ved Whipples sykdom består av 14 dagers intravenøs ceftriakson, etterfulgt av 12 måneders peroral trimetoprim-sulfametoksazol (5). De fleste pasienter har rask og betydelig behandlingsrespons, og de gastrointestinale symptomene forsvinner gjerne i løpet av dager eller uker. Leddsymptomene kan vedvare noe lenger. Akkumuleringen av makrofager i lamina propria består etter behandling, men de intracellulære PAS-diastase-positive inklusjonene forsvinner. Det er anbefalt duodenalbiopsier 6 og 12 måneder etter diagnosetidspunktet for å vurdere behandlingsrespons.
Residivraten er omdiskutert, men anslått til om lag 20 % (6). Residiv med symptomer fra sentralnervesystemet er assosiert med dårlig prognose, med en fireårsmortalitetsrate rundt 25 %. Ved residiv bør man vurdere alternative medikamentregimer, som kombinasjonsbehandling med hydroksyklorokin og doksycyklin (5).