BACKGROUND
Antibiotics are the most widely used medication on prescription in pregnancy. It is therefore important to investigate whether antibiotic use in pregnancy can harm the foetus. During the last decade the availability of data from national registries has made it possible to conduct large-scale epidemiological studies. In this article we aimed to review recent studies on the risk of congenital anomalies and miscarriage resulting from the use of antibiotics in pregnancy.
METHOD
A literature search was conducted in MedLine, Embase and PubMed for the period 1 December 2005 – 1 December 2015. We identified 1 316 articles, of which 23 met the inclusion criteria.
RESULTS
Recent epidemiological studies have focused on investigating the risks of malformations and pyloric stenosis after exposure to macrolides, nitrofurantoin, penicillins and trimethoprim-sulphamethoxazole. In nine of ten studies that included in total more than 38 000 patients exposed to macrolides, and two studies with more than 7 000 exposed to nitrofurantoin, no significantly increased risk of malformations was discovered. There are some contradictory findings for certain groups of antibiotics with regard to the risk of miscarriage, heart defects and pyloric stenosis.
INTERPRETATION
Recent studies indicate that erythromycin and nitrofurantoin can be used as second-line drugs in the first trimester. The results from recent studies concur with the recommendations for pregnant women in national guidelines regarding antibiotic use in the primary health service.
Av reseptpliktige legemidler er det antibiotika som er mest brukt av gravide (1). I perioden 2004 – 06 hentet 44 % av alle førstegangsgravide i Norge ut minst én resept på slike midler i tiden tre måneder før til og med tre måneder etter svangerskapet (1). Penicilliner utgjorde over 70 % av alle antibiotika som ble brukt av gravide, etterfulgt av makrolider, som utgjorde ca. 20 % (1).
I 1950-årene erfarte man at enkelte antibiotika var skadelig for fostre og nyfødte. Sulfafurazol og kloramfenikol førte til henholdsvis en alvorlig form for gulsott og cyanotiske spedbarn (grey baby syndrome), og mange nyfødte døde (2).
Nahum og medarbeidere publiserte i 2006 en omfattende litteraturgjennomgang omkring sikkerheten ved 11 vanlige antibiotika brukt i svangerskapet (3). De fant ingen entydig sammenheng mellom bruk under graviditet og risiko for fosterskader eller spontanabort for de undersøkte antibiotika.
Risikoen ved bruk i svangerskapet ble vurdert som «ingen» (fenoksymetylpenicillin), «lite sannsynlig» (amoksicillin, kloramfenikol, ciprofloksacin, doksysyklin, levofloksacin og rifampin) eller «ukjent» (klindamycin, gentamicin og vankomycin). Kunnskapsgrunnlaget ble vurdert som «godt» (penicilliner utenom amoksicillin), «relativt godt» (amoksicillin, kloramfenikol, ciprofloksacin, doksysyklin, levofloksacin og rifampin), «begrenset» (klindamycin og gentamicin) og «svært begrenset» (vankomycin). Makrolider ble ikke vurdert. Denne studien har vært toneangivende for retningslinjer om bruk av antibiotika i svangerskapet, også for de norske nasjonale retningslinjene for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten (4).
De siste ti årene er det publisert flere store epidemiologiske studier om sikkerheten ved antibiotikabruk i svangerskapet. Det er derfor et behov for å oppsummere nyere kunnskap. Hensikten med denne artikkelen var å gjennomgå studier fra perioden 1.12. 2005 – 1.12. 2015 som omhandlet risikoen for medfødte misdannelser og spontanabort ved bruk av antibiotika i svangerskapet.
Kunnskapsgrunnlag
Det ble foretatt et litteratursøk i Medline og Embase for perioden 1.12. 2005 – 1.9. 2014 med MeSH-termer (Medical Subject Heading) og fritekstord for antibiotika omtalt i kapitlet Gravide og ammende i Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotika i primærhelsetjenesten (4). Et oppdatert søk ble gjort for perioden 2.9. 2014 – 1.12. 2015. Dette førte til at to nye artikler ble inkludert (5, 6). Det ble da også søkt i PubMed, fordi denne databasen har kortere publiseringstid og dermed får med de nyeste studiene. Litteraturgjennomgangen ble utført i henhold til Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement fra 2009 (7). Søkestrengen er beskrevet i ramme 1.
Beskrivelse av søkestrengen
MeSH-termer som ble brukt var:
Anti-Bacterial Agents/ or exp Anti-Infectives, urinary/ and exp «Congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities»/ or exp «Embryonic and Fetal Development»/ or exp Pregnancy Complications, Infectious/ or exp Abortion, spontaneous/ or exp Fetal Death/ or exp Fetal Diseases/ or exp Prenatal Injuries/ or exp Stillbirth/
Fritekstord for antibiotika oppgitt i Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotika i primærhelsetjenesten hos gravide:
penicillins/ or penicillin v/ or cloxacillin/ or dicloxacillin/ or amoxicillin/ or ampicillin/ or pivampicillin/ or pivmecillinam/ or cephalexin/ or cephalosporins/ or lincosamides/ or clindamycin/ or lincomycin/ or tetracyclines/ or tetracycline/ or doxycycline/ or macrolides/ or erythromycin/ or azithromycin/ or clarithromycin/ or spiramycin/ or chloramphenicol/ or quinolones/ or ciprofloxacin/ or ofloxacin/ or metronidazol/ or trimethoprim-sulfamethoxazole combination/ or trimethoprim/ or sulfamethoxazole/ or nitrofurantoin/ or fluoroquinolones/ or beta-lactams/
Søket ble avgrenset til «human», «female» og «pregnancy». Språk ble begrenset til engelsk, norsk, dansk, svensk, tysk og fransk
Litteratursøket ga i alt 1 316 treff. Samtlige sammendrag ble gjennomgått, og 20 artikler ble inkludert i henhold til inklusjons- og ekslusjonskriteriene (ramme 2). I tillegg ble en artikkel fra PubMed inkludert samt to studier etter gjennomgang av referansene til de utvalgte artiklene. Figur 1 gir en oversikt over prosessen i litteratursøket.

Inklusjonskriterier:
Alle studier med data om forekomst av fosterskader, spontanabort eller dødfødsel etter bruk av antibiotika i svangerskapet
Ekslusjonskriterier:
Kasuistikker, lederartikler, kommentarer og studier på effekt av antibiotika, antibiotika administrert i sykehus eller på antibiotika som ikke er markedsført i Norge
Risikoen for systematiske feil i resultatene ble vurdert for hver enkelt artikkel i henhold til Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenestens sjekklister for kohort- og pasient-kontroll-studier (8). Studiens kvalitet ble vurdert som høy hvis fire eller fem av totalt fem kriterier fra sjekklisten var oppfylt. Kvaliteten ble vurdert som middels hvis to eller tre av kriteriene var oppfylt og som lav hvis kun én eller ingen av kriteriene fra sjekklisten var oppfylt. Vurderingene ble utført av to av forfatterne (SN og HN) uavhengig av hverandre, og resultatene diskutert til konsensus ble oppnådd.
Resultater
I e-tabell 1 (5, 6, 8) – (30) vises resultatene fra de 23 studiene som ble inkludert i denne oversikten. Det var 16 kohortstudier og syv pasient-kontroll-studier.
Tabell 1
Oversikt over de 23 inkluderte studiene om risiko ved bruk av antibiotika under svangerskapet. T1: første trimester, T2: andre trimester, T3: tredje trimester
Førsteforfatter, år (referanse) |
Land |
Datakilde (år) |
Studiedesign, størrelse |
Hovedeksponering |
Kontrollgruppe |
Utfall¹ |
Signifikante funn |
Studiekvalitet² |
Makrolider |
||||||||
Bérard, 2015 (5) |
Canada |
Medisinsk fødselsregister (1998 – 2008) |
Kohort N = 135 859 |
T1: Erytromycin: n = 734 Azitromycin: n = 914 Klaritromycin: n = 686 |
Friske kontrollpersoner: n = 124 467 Penicilliner: n = 9 106 |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære |
– |
Høy |
Källen, 2014 (10) |
Sverige |
Medisinsk fødselsregister (1996 – 2011) |
Kohort N = 1 575 847 |
T1: Erytromycin: n = 2 531 |
Resten av fødepopulasjonen |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære |
Justert OR = 1,7; 95 % KI 1,7 – 2,4 |
Høy |
Lund, 2014 (11) |
Danmark |
Flere nasjonale helseregistre (1996 – 2011) |
Kohort N = 999 378 |
Erytromycin: n = 25 240 Azitromycin: n = 6 757 Klaritromycin: n = 930 Spiramycin: n = 193 |
Fenoksymetylpenicillin eller amoksicillin |
Pylorusstenose |
Erytromycin i uke 28 og frem til fødsel: Justert OR = 2,2; 95 % KI 1,2 – 4,2 |
Høy |
Andersen, 2013 (9) |
Danmark |
Flere nasjonale helseregistre (1997 – 2007) |
Kohort N = 931 504 |
T1: Klaritromycin: n = 401 |
Fenoksymetylpenicillin Erytromycin Amoksicillin |
Spontanabort Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære |
Spontanabort: Justert OR = 1,6; 95 % KI 1,1 – 2,1 |
Høy |
Lin, 2013 (16) |
USA |
Nasjonal studie (1994 – 2008) |
Pasientkontroll N = 4 132 barn med hjertefeil N = 735 barn med pylorusstenose |
T1: Makrolider: n = 204 Erytromycin: n = 81 Ikke-erytromycin: n = 124 |
Barn uten misdannelser: n = 6 952 |
Flere misdannelser inkl. kardiovaskulære, atriumseptumdefekt og ventrikulær septumdefekt, pylorusstenose |
– |
Høy |
Dinur, 2013 (13) |
Israel |
Helseforsikringsdatabase (1999 – 2009) |
Kohort N = 105 492 |
Flere makrolider i: T1: n = 1 033 T3: n = 959 |
Ueksponerte for makrolider |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære, pylorusstenose |
– |
Høy |
Romøren, 2012 (12) |
Norge |
Medisinsk fødselsregister (2004 – 07) |
Kohort N = 180 120 |
T1: Makrolider: n = 2 549 Erytromycin: n = 1 786 |
Friske kontrollpersoner: n = 163 653 Penicilliner: n = 12 049 Amoksicillin: n = 1 599 |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære, atriumseptumdefekt og ventrikulær septumdefekt |
– |
Høy |
Bar-Oz, 2012 (15) |
Israel, Tyskland, Italia, Nederland, Tsjekkia |
Henvendelser til teratologiinformasjonssenter (2005 – 09) |
Kohort N = 1 381 |
T1: Azitromycin: n = 156 Klaritromycin: n = 255 Roksitromycin: n = 100 |
Friske kontrollpersoner: n = 773 |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære, spontanabort, prematuritet, lav fødselsvekt |
– |
Middels |
Bar-Oz, 2008 (14) |
Israel & Kroatia |
Henvendelser til teratologiinformasjonssenter |
Kohort N = 1 071 |
T1: Makrolider: n = 118 (azitromycin, klaritromycin, roksitromycin) |
Andre antibiotika: n = 213 Friske kontrollpersoner: n = 740 |
Alvorlige misdannelser, inkludert kardiovaskulære, spontanabort, dødfødsel, lav fødselsvekt |
– |
Middels |
Sarkar, 2006 (17) |
Canada |
Henvendelser til teratologiinformasjonssenter |
Kohort N = 369 |
T1: Azitromycin: n = 123 |
Andre antibiotika: n = 123 Kontrollpersoner: n = 123 |
Alvorlige misdannelser, spontanabort, prematuritet, dødfødsel, lav fødselsvekt |
– |
Middels |
Penicilliner |
||||||||
Lin, 2012 (18) |
US |
Nasjonal studie (1994 – 2008) |
Pasientkontroll N = 877 barn med åpen leppe-gane-spalte N = 471 barn med isolert ganespalte |
T1: Amoksicillin |
Penicilliner, kefalosporiner, makrolider Barn uten misdannelser: n = 6 952 |
Åpen leppe-gane-spalte, isolert ganespalte, andre misdannelser |
Åpen leppe-gane-spalte: I første trimester: Justert OR = 2,0; 95 % KI 1,0 – 4,1 I tredje svangerskapsmåned: Justert OR = 4,3; 95 % KI 1,4 – 13,0 Isolert ganespalte: I tredje svangerskapsmåned: Justert OR = 7,1; 95 % KI 1,4 – 36 |
Høy |
Nørgaard, 2008 (29) |
Danmark |
Flere nasjonale helseregistre (1997 – 2002) |
Pasientkontroll N = 1 599 kvinner med spontanabort |
Eksponering siste uke før sykehusinnleggelse: Pivmecillinam |
Sulfametizol Kvinner uten spontanabort: n = 15 990 |
Spontanabort |
– |
Høy |
Trimetoprim/sulfametoksazol |
||||||||
Andersen, 2012 (21) |
Danmark |
Flere nasjonale helseregistre (1997 – 2007) |
Kohort N = 931 504 |
T1: Trimetoprim: n = 265 |
Friske kontrollpersoner: n = 705 584 |
Spontanabort |
Justert OR = 2,0; 95 % KI 1,4 – 2,9 |
Høy |
Yang, 2011 (22) |
Canada |
Medisinsk fødelsregister (1997 – 2000) |
Kohort N = 17 939 |
Hele svangerskapet: Trimetoprim/ sulfametoksazol: n = 447 |
Andre antibiotika: n = 188 Resten av fødepopulasjonen: n = 14 537 |
Prematuritet, lav fødselsvekt |
Prematuritet: Justert OR = 1,5; 95 % KI 1,1 – 2,1 Lav fødselsvekt: Justert OR = 1,7; 95 % KI 1,1 – 2,9 |
Høy |
Nitrofurantoin | ||||||||
Nordeng, 2013 (24) |
Norge |
Medisinsk fødselsregister (2004 – 08) |
Kohort N = 177 913 |
T1: Nitrofurantoin: n = 5 794 |
Pivmecillinam: n = 20 643 Friske kontrollpersoner: n = 130 889 |
Alvorlige misdannelser, gulsott, lav fødselsvekt, prematuritet, dødfødsel |
– |
Høy |
Goldberg, 2013 (23) |
Israel |
Helseforsikringsdatabase (1999 – 2009) |
Kohort N = 105 492 |
T1: Nitrofurantoin: n = 1 329 |
Resten av fødepopulasjonen: n = 104 163 |
Alvorlige misdannelser |
– |
Høy |
Kinoloner |
||||||||
Padberg, 2014 (6) |
Tyskland |
Henvendelser til teratologiinformasjonssenter (1995 – 2012) |
Kohort N = 146 489 |
T1: Fluorokinoloner: n = 949 |
Friske kontrollpersoner: n = 3 796 |
Alvorlige misdannelser, spontanabort |
– |
Høy |
Flere antibiotikagrupper |
||||||||
Molgaard-Nielsen, 2012 (20) |
Danmark |
Flere nasjonale helseregistre (1996 – 2008) |
Kohort N = 806 011 |
T1: n = 98 852 (trimetoprim, doksysyklin/tetrasyklin, pivmecillinam, sulfametizol, makrolider) |
Friske kontrollpersoner: n = 707 159 |
Åpen leppe-gane-spalte, isolert ganespalte |
Isolert ganespalte etter bruk av trimetoprim: Justert OR =14,1; 95 % KI 3,4 – 58,3 og etter bruk av pivmecillinam: Justert OR = 2,4; 95 % KI 1,2 – 4,6 Åpen leppe-gane-spalte etter bruk av doksysyklin/tetrasyklin: Justert OR = 7,3; 95 % KI 1,8 – 29,5 og etter bruk av sulfametizol: Justert OR = 1,7; 95 % KI 1,1 – 2,8 |
Høy |
Santos, 2011 (28) |
Canada |
Medisinsk fødselsregister |
Pasientkontroll N = 8 192 barn med lav fødselsvekt |
T2 og T3: (kefalosporiner, makrolider, penicilliner, sulfonamider, nitrofurantoin, metronidazol) |
Barn med normal fødselsvekt: n = 55 146 |
Lav fødselsvekt |
Trimetoprim/sulfametoksazol: Justert OR = 1,6; 95 % KI 1,2 – 2,2 |
Middels |
Crider, 2009 (25) |
USA |
Nasjonal studie (1997 – 2003) |
Pasientkontroll N = 13 155 barn født med misdannelser |
30 dager før befruktning og hele T1: (penicilliner, erytromycin, nitrofurantoin, sulfonamider, kefalosporiner, kinoloner) |
Barn uten misdannelser: n = 4 941 |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære, nevralrørs- og ekstremitetsdefekter |
Økt risiko for flere misdannelser ble observert hos kvinner som tok sulfonamider og nitrofurantoin. Ingen mønstre i misdannelsene |
Middels |
Cooper, 2008 (27) |
USA |
Helseforsikringsdatabase (1985 – 2000) |
Kohort N = 30 049 |
I T1 og i hele svangerskapet: Ciprofloksacin n = 439 Azitromycin: n = 559 Doksysyklin: n = 1 691 Amoksicillin: n = 7 216 Erytromycin: n = 903 |
Friske kontrollpersoner: n = 3 400 |
Alvorlige misdannelser, inkl. kardiovaskulære |
- |
Høy |
Eric, 2008 (26) |
Serbia |
Medisinske journaler (2001) |
Pasientkontroll N = 20 barn født med misdannelser |
Eksponering i hele svangerskapet: (penicilliner, tetrasykliner, kefalosporiner, sulfonamider, makrolider, kinoloner, metronidazol) |
Barn uten misdannelser: n = 372 |
Alvorlige misdannelser, mindre misdannelser |
Misdannelser hos antibiotikaeksponerte barn: 5,1 % Misdannelser hos ueksponerte barn: 5,4 % Økt risiko for mindre misdannelser etter bruk av penicilliner og for hypospadi etter bruk av amoksicillin. Ingen mønstre i misdannelsene |
Lav |
Puho, 2006 (19) |
Ungarn |
Medisinsk fødselsregister (1980 – 1996) |
Pasientkontroll N = 1 374 barn med åpen leppe-gane-spalte N = 601 barn med isolert ganespalte |
I T1: (amoksicillin, ampicillin, oksytetrasyklin, metronidazol, nitrofurantoin, trimetoprim/sulfametoksazol) |
Barn uten misdannelser: n = 38 151 |
Åpen leppe-gane-spalte, isolert ganespalte |
Åpen leppe-gane-spalte etter bruk av amoksicillin: Justert OR = 15,9; 95 % KI 4,9 – 51,2 Isolert ganespalte etter bruk av oksytetrasyklin: Justert OR = 4,3; 95 % KI 1,5 – 12,0 |
Middels |
[i] |
[i] ¹ Misdannelser som er livstruende, gir funksjonell forstyrrelse eller krever kirurgisk behandling defineres som alvorlige (30). Mindre alvorlige misdannelser er ikke livstruende, ofte av kosmetisk art
² Studiekvalitet er her bedømt ut fra risiko for systematiske feil (8). Høy kvalitet kan fortolkes som lav risiko for systematiske feil
Makrolider
Siden 2006 er det publisert ti studier med over 38 000 gravide som har vært eksponert for makrolider. Søkelyset har vært satt på faren for alvorlige strukturelle misdannelser. Fire av studiene er basert på skandinaviske helseregistre (9) – (12). I syv av de ti studiene fant man ingen sammenheng mellom bruk av makrolider og medfødte misdannelser eller spontanabort (3, 12) – (17, 31). Derimot var det i én stor studie basert på det svenske fødselsregisteret en signifikant økt risiko for kardiovaskulære misdannelser etter bruk av erytromycin i første trimester sammenlignet med resten av fødepopulasjonen (43 erytromycineksponerte barn med hjertemisdannelser av totalt 2 531 erytromycineksponerte barn, OR = 1,70; 95 % KI 1,26 – 2,39) (10).
I en dansk studie med 401 klaritromycineksponerte kvinner ble det påvist signifikant økt risiko for spontanabort etter bruk av midlet i første trimester (OR = 1,56; 95 % KI 1,14 – 2,13) sammenlignet med fenoksymetylpenicillin og erytromycin, der det ikke var noen signifikant økt risiko (9). I en annen studie fra Danmark med over 25 000 eksponerte fant man en signifikant økt risiko for pylorusstenose ved bruk av erytromycin tatt i tiden mellom uke 28 og fødselen (OR = 2,24; 95 % KI 1,20 – 4,18) (11).
Penicilliner
I to pasient-kontroll-studier var penicillineksponering undersøkt. Den første, med over 1 300 pasienter, identifiserte en signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av amoksicillin i første trimester (OR = 2,0; 95 % KI 1,0 – 4,1) og i tredje svangerskapsmåned (OR = 4,3; 95 % KI 1,4 – 13,0) og en signifikant økt risiko for isolert ganespalte etter bruk av amoksicillin i tredje svangerskapsmåned (OR = 7,1; 95 % KI 1,4 – 36) (18). Funnene var basert på 28 amoksicillineksponerte tilfeller av åpen leppe-gane spalte og 11 tilfeller av isolert ganespalte etter amoksicillineksponering i første trimester. Det var ikke forhøyet risiko etter bruk av andre penicilliner og kefalosporiner.
I den andre studien fant man også signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av amoksicillin i andre og tredje svangerskapsmåned (OR = 15,9; 95 % KI 4,9 – 51,2) (19). Dette resultatet var basert på syv amoksicillineksponerte tilfeller av åpen leppe-gane-spalte.
I en dansk kohortstudie der man undersøkte flere antibiotika samtidig, fant man en mulig sammenheng mellom bruk av pivmecillinam i første trimester og isolert ganespalte (OR = 2,36; 95 % KI 1,2 – 4,6) (20). Den underliggende infeksjonen nevnes som mulig årsak, da det i studien ikke var inkludert en sykdomskontrollgruppe.
Trimetoprim og sulfametoksazol
Det ble identifisert to studier der eksponering for trimetoprim og/eller sulfametoksazol er undersøkt (21, 22). Den ene viste at det er signifikant økt risiko for spontanabort etter eksponering for trimetoprim i første trimester (OR = 2,0; 95 % KI 1,4 – 2,9), den andre at det er signifikant økt risiko for prematuritet (OR = 1,5; 95 % KI 1,1 – 2,1) og lav fødselsvekt (OR = 1,7; 95 % KI 1,1 – 2,9) etter eksponering for trimetoprim/sulfametoksazol. Dette gjelder under hele svangerskapet og er kjent fra tidligere (3, 31).
I tillegg fant man i en tredje studie der flere antibiotikagrupper ble undersøkt en signifikant økt risiko for isolert ganespalte etter bruk av trimetoprim i første trimester (20). Dette funnet var basert på to eksponerte tilfeller.
Nitrofurantoin
Etter 2006 er det publisert to studier der man har undersøkt sammenhengen mellom nitrofurantoin i første trimester og negative svangerskapsutfall, én av dem er basert på norske data (23, 24). I den norske studien identifiserte man en mulig sammenheng mellom bruk av nitrofurantoin den siste måneden i svangerskapet og gulsott hos nyfødte (24). Forfatterne anså at funnet var biologisk plausibelt, i og med at nitrofurantoin kan føre til hemolytisk anemi hos nyfødte. I den andre studien fant man ingen signifikant økt risiko for alvorlige misdannelser.
I en amerikansk pasient-kontroll-studie der man undersøkte flere antibiotikagrupper, ble det konkludert at nitrofurantoin muligens var forbundet med kardiovaskulære misdannelser ved eksponering i første trimester (25). Indikasjonen for bruken var ikke oppgitt og nevnes av forfatterne som en viktig begrensning i studien.
Kinoloner
Vi fant tre studier der kinoloner ble undersøkt (6, 25, 26). Det var ingen signifikant økt risiko for alvorlige misdannelser eller spontanabort.
Andre antibiotika
Det ble ikke funnet noen studier der tetrasykliner, kefalosporiner og metronidazol alene ble undersøkt. Derimot ble disse antibiotikagruppene undersøkt i seks studier der man tok for seg flere antibiotika (19, 20, 25) – (28). Ingen signifikant økt risiko for misdannelser eller lav fødselsvekt ble funnet for kefalosporiner (25) – (28) eller metronidazol (19, 26, 28). Derimot ble det i to studier med barn med åpen leppe-gane-spalte identifisert signifikant økt risiko for slik skade etter eksponering for tetrasykliner (19, 20). I den ene studien var funnet basert på to eksponerte tilfeller (20).
Vi fant ingen noen nyere studier som omhandlet linkosamider eller kloramfenikol.
Diskusjon
Etter 2006 er det blitt publisert et tyvetalls epidemiologiske studier om risiko for fosterskader og spontanabort ved bruk av antibiotika i svangerskapet. De fleste er basert på store nasjonale helseregistre med mulighet til å inkludere sykdomskontrollgrupper og til å justere effektestimatene for viktige konfunderende faktorer som komorbiditet, sosioøkonomiske forhold og livsstilvaner. Dette har åpnet for epidemiologiske studier av høy kvalitet og med høy statistisk styrke. I enkelte studier er det fortsatt metodologiske begrensninger – de viktigste er lav statistisk styrke ved sjeldne utfall, manglende sykdomskontrollgruppe og manglende validering av antibiotikaeksponering og svangerskapsutfall.
Forekomsten av spesifikke misdannelser, slik som hjertefeil (0,7 %), åpen leppe-gane-spalte (0,2 %) eller pylorusstenose (0,1 %), er lav (32). Det trengs derfor minst 1 200 antibiotikaeksponerte gravide og 8 000 kontrollpersoner for å avdekke en dobling av risikoen for hjertefeil med adekvat statistisk styrke (33). Dette betyr at man i de aller fleste studiene må ta forbehold om at man ikke kan utelukke en liten økt risiko for misdannelser selv om forskjellene ikke er statistisk signifikante. Det er viktig å være klar over slike usikkerhetsmomenter når resultatene fortolkes.
Tre kriterier må være til stede før funn fra studier om effekter på fosteret av kvinnens legemiddelbruk kan fortolkes som kausale: Det må finnes en biologisk plausibel forklaring på funnet, det må finnes en plausibel tidsrelasjon mellom antibiotikaeksponeringen og fosterskaden (legemidler gir for eksempel ikke opphav til strukturelle misdannelser som åpen leppe-gane-spalte etter slutten av første trimester) og den observerte sammenhengen må kunne reproduseres i minst to epidemiologiske studier av høy kvalitet (34).
Et område som illustrerer nettopp denne problematikken, er risikoen for hjertefeil etter eksponering for makrolider i første trimester. Mens nyere norske data med nærmere 1 800 eksponerte i første trimester (12) var i samsvar med de fleste andre studier av makrolider, som ikke viser signifikant økt risiko (12, 13, 15, 18, 20, 25) – (27), fant man i én svensk studie nesten en dobling av tilfeller av hjertefeil etter eksponering for erytromycin tidlig i svangerskapet (10). I hovedsak dreide det seg om milde septumdefekter. Det ble ikke tatt hensyn til prematuritet eller spontan tilheling. Det ble heller ikke inkludert en kontrollgruppe der andre antibiotika var brukt, slik at en mulig effekt av den underliggende infeksjonen ikke kan utelukkes. Forfatterne av den svenske studien har tidligere foreslått at evnen makrolider har til å blokkere en spesiell kaliumkanal i hjertet (hERG-kanaler) kunne være en plausibel teratogen meksmisme (35), noe andre har trukket i tvil (36). På bakgrunn av hovedvekten av data, inkludert norske, og fordi den biologiske plausibiliteten er diskuterbar, mener vi makrolider bør kunne være annenhåndsvalg, altså i de tilfellene førstehåndsvalget ikke kan brukes på grunn av allergi eller andre kontraindikasjoner.
Et annet område med motstridende resultater er risikoen for hypertrofisk pylorusstenose ved bruk av makrolider sent i svangerskapet. I studien som viste en slik sammenheng, ble det justert for viktige konfunderende faktorer (slik som røyking) samt at det ble inkludert en sykdomskontrollgruppe med penicilliner, der det ikke ble vist signifikant økt risiko (11). Dette styrker sannsynligheten for at det var makrolideksponeringen som var årsaken til pylorusstenosen, ikke den underliggende infeksjonen. Resultatene tilsier derfor at man bør utvise forsiktighet ved bruk av makrolider de to siste månedene før termin.
De to studiene der man fant signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av amoksicillin i første trimester, var basert på et lite antall eksponerte og på retrospektive pasientintervjuer (dvs. at informasjon om antibiotikabruk var samlet inn flere måneder etter fødselen) (19). Dermed er det risiko for rapporteringsskjevhet, dvs. at mødre med barn med fosterskader i større grad husker å rapportere om legemiddelbruk enn mødre med friske barn gjør. Vi fester derfor lite lit til disse resultatene.
I den danske studien der man undersøkte flere antibiotikagrupper, var det en signifikant økt risiko for isolert ganespalte etter bruk av pivmecillinam og trimetoprim og en signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av doksysyklin/tetrasyklin og sulfametizol i første trimester (20). Resultatene var basert på to tilfeller hver med doksysyklin/tetrasyklin og trimetoprim og er derfor meget usikre, noe som gjenspeiles i svært brede konfidensintervaller rundt effektestimatene. For pivmecillinam og sulfametizol kan funnene muligens knyttes til den underliggende infeksjonen. Studien hadde ingen sykdomskontrollgruppe for å kontrollere for nettopp dette. I grundige studier fra før 2006 har man ikke funnet noen slik sammenheng (37) – (39). Vi anser derfor fortsatt pivmecillinam som trygt.
Norske retningslinjer for bruk av antibiotika i svangerskapet (4) og internasjonal litteratur (40) anbefaler restriksjoner når det gjelder tidspunkt for bruk av trimetoprim under graviditeten (folatantagonist), tetrasykliner (inkorporasjon i beinvev og tannemalje) og sulfonamider (fortrenging av bilirubinutskilling) på bakgrunn av virkningsmekanismene, som tilsier at det er en reell risiko for medfødte misdannelser i enkelte deler av svangerskapet (fig 2).

En av de andre studiene der man også undersøkte flere antibiotikagrupper, konkluderte med at nitrofurantoin og sulfonamider muligens var forbundet med medfødte misdannelser (25). Viktige begrensninger i denne studien var rapporteringsskjevhet, fordi kvinnene ble spurt om antibiotikabruk opptil 24 måneder etter fødselen og 35 % ikke kunne huske navnet på legemidlet de hadde tatt. Det ble heller ikke tatt hensyn til indikasjonen, noe som gjorde det vanskelig å vite om fosterskaden skyldtes legemidlet eller den underliggende infeksjonen.
Risiko for spontanabort etter antibiotikabruk ble undersøkt i syv av studiene (9, 14, 15, 17, 21, 29). I de tre danske der man fant signifikant økt risiko for spontanabort, var det ikke kontrollert for infeksjon etter bruk av en rekke antibiotika (klaritromycin, pivmecillinam, sulfametizol, trimetoprim). Dermed kan det ikke utelukkes at det var den underliggende infeksjonen som var årsaken til spontanabort. I de fire studiene der det ble kontrollert for infeksjon, fant man ingen signifikant økt risiko for spontanabort.
Alt i alt er det gode holdepunkter for å hevde at de fleste vanlige antibiotika trygt kan brukes under graviditet, dog avhengig av når (fig 2). Når det hos en gravid foreligger en behandlingskrevende infeksjon, er det viktig at hun er trygg på at hun bør etterleve antibiotikaregimet. Gravide har noen ganger en urealistisk oppfatning av hvor farlig legemidler er for fosteret, det gjelder også trygge antibiotika som penicilliner (41). Enkelte velger å ta abort på grunn av frykt for å få et barn med misdannelser (14, 15).
De norske retningslinjene for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten ble oppdatert høsten 2015 og samsvarer godt med våre resultater. De er også i tråd med anbefalingene i UpToDate (42, 43) og BestPractice (44).
Denne kunnskapsoppsummeringen har enkelte begrensninger. Antibiotika som primært administreres i sykehus og antibiotika som ikke er markedsført i Norge, er ikke inkludert. I tillegg har vi denne litteraturgjennomgangen lagt hovedvekt på umiddelbare svangerskapsutfall. Studier på mulige langtidskonsekvenser for barnets helse, for eksempel astma (45) og epilepsi (46), ble ikke inkludert.
Konklusjon
Det er viktig at gravide med behandlingstrengende infeksjoner får adekvat behandling med antibiotika. Nyere epidemiologiske studier har gitt sikrere kunnskap om risikoen ved bruk av antibiotika i svangerskapet, og det er vist at de fleste typer antibiotika trygt kan brukes under hele eller deler av graviditeten.
HOVEDBUDSKAP
Nyere epidemiologiske studier av høy kvalitet har gitt sikrere kunnskap om risikoen ved bruk av antibiotika under graviditeten
Det er godt grunnlag for å hevde at de fleste typer antibiotika trygt kan brukes i hele eller deler av svangerskapet
Selv om noen få studier kan indikere det motsatte, tyder hovedvekten av studiene på at bruk av erytromycin og nitrofurantoin i første trimester ikke gir økt risiko for fosterskade
- 4.
Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. 2015. www.antibiotikaiallmennpraksis.no (21.12.2015).
- 7.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA Statement. Open Med 2009; 3: e123 – 30. [PubMed]
- 8.
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten. Sjekklister for vurdering av forskningsartikler. www.kunnskapssenteret.no/verktoy/sjekklister-for-vurdering-av-forskningsartikler (12.2.2015).
- 11.
Lund M, Pasternak B, Davidsen RB et al. Use of macrolides in mother and child and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: nationwide cohort study. BMJ 2014; 348: g1908.
- 24.
Nordeng H, Lupattelli A, Romøren M et al. Neonatal outcomes after gestational exposure to nitrofurantoin. Obstet Gynecol 2013; 121: 306 – 13. [PubMed]
- 25.
Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J et al. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med 2009; 163: 978 – 85. [PubMed]
- 26.
Erić M, Sabo A. Teratogenicity of antibacterial agents. Coll Antropol 2008; 32: 919 – 25. [PubMed]
- 29.
Nørgaard M, Skriver MV, Sørensen HT et al. Risk of miscarriage for pregnant users of pivmecillinam: a population-based case-control study. APMIS 2008; 116: 278 – 83. [PubMed]
- 30.
EUROCAT guide 1.3 and reference documents: instructions for the registration and surveillance of congenital anomialies. Antrim: EUROCAT Central Registry, 2005. www.eurocat-network.eu/aboutus/datacollection/guidelinesforregistration/guide1_3instructionmanual (21.12.2015).
- 33.
DSS Research. Calculators. www.dssresearch.com/KnowledgeCenter/toolkitcalculators/statisticalpowercalculators.aspx (19.12.2014).
- 40.
Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. 3. utg. Amsterdam: Elsevier, 2014.
- 42.
Larson L, Powrie R, File TM. Treatment of respiratory infections in pregnant women. www.uptodate.com/contents/treatment-of-respiratory-infections-in-pregnant-women (3.12.2014).
- 43.
Marrazzo J. Treatment of Chlamydia trachomatis infection. www.uptodate.com/contents/treatment-of-chlamydia-trachomatis-infection#H49 (3.12.2014).
- 44.
Patel BN, Lee UJ, Goldman HB. Urinary tract infections in women. London: BMJ Best Practice, 2013. http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/77.html (21.12.2015).