Artikkel
I Norge bruker rundt 120 000 mennesker antiepileptika daglig. Bruken har økt de senere årene, delvis fordi disse legemidlene også benyttes ved psykiske lidelser, migrene og nevropatiske smerter. Behandlingen varer som regel mange år. Det er viktig å gjøre seg kjent med legemidlenes bivirkningsprofil, spesielt fordi langtidsbivirkningene gjerne kommer snikende og er lette å overse for både lege og pasient.
Epilepsi kan ha svært forskjellig alvorlighetsgrad, men mange pasienter trenger medikamentell behandling over flere år. Derfor er det viktig å vite om medikamentene kan gi bivirkninger på kort og/eller lang sikt.
Noen bivirkninger kan være vanskelig å skille fra selve epilepsien eller anfallene, og noen pasienter har komorbide tilstander som gir lignende symptomer. De kroniske legemiddelbivirkningene kommer gjerne snikende og er ikke alltid lette å identifisere verken for lege eller pasient. Noen av bivirkningene er reversible når legemidlet seponeres, selv etter langtidsbruk. Andre er varige (1) .
For å fange opp langtidsbivirkninger bør alle pasienter som bruker antiepileptika ha minst én årlig kontakt med lege. Ved denne kontakten bør oppmerksomheten rettes ikke bare mot anfallssituasjonen, men også mot mulige legemiddelbivirkninger og hvordan disse eventuelt påvirker pasienten i dagliglivet. I noen tilfeller finnes det tiltak som til en viss grad kan forebygge bivirkninger.
Hensikten med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over de vanligst forekommende bivirkningene knyttet til langtidsbruk av antiepileptika og gi råd om forebyggende behandling, der slik finnes. I teksten er bivirkningene gruppert etter hvilke organsystemer eller vev som affiseres, mens tabell 1 viser de hyppigste bivirkningene knyttet til hvert enkelt legemiddel.
Tabell 1
Et utvalg av langtidsbivirkninger knyttet til de mest brukte antiepileptika
Antiepileptika
Potensielle langtidsbivirkninger
Fenobarbital
Tretthet, atferdsproblemer hos barn, redusert kognisjon, depresjon, Dupuytrens kontraktur, redusert libido, folatmangel, osteoporose
Fenytoin
Gingival hyperplasi, hirsutisme, grove ansiktstrekk, folatmangel, cerebellopati, perifer nevropati, osteoporose, depresjon, redusert libido
Karbamazepin
Leukopeni, hyponatremi, osteoporose, kardiale rytmeforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, ødemer
Okskarbazepin
Hyponatremi, osteoporose
Valproat
Vektøkning, hårtap, tremor, endokrine forstyrrelser, lever- eller pancreasskade, trombocytopeni, teratogene effekter
Vigabatrin
Irreversible synsfeltsinnskrenkninger, vektøkning, psykose
Lamotrigin
Søvnløshet
Topiramat
Vekttap, kognitive problemer, inkludert ordfinningsvansker, depresjon, psykolabilitet, nyrestein, akroparestesier, hypohidrose
Gabapentin
Vektøkning
Levetiracetam
Irritabilitet, aggresjon, atferdsproblemer, vektøkning
Pregabalin
Vektøkning
Felbamat
Aplastisk anemi, hepatotoksisitet
Zonisamid
Vekttap, nyrestein, irritabilitet, mental treghet, ordfinningsvansker, hypohidrose
Etosuksimid
Psykose, hikke, bloddyskrasier
Klobazam
Tretthet, atferdsforstyrrelser, sikling
Eslikarbazepin
Hyponatremi
Lakosamid
Økt PR-intervall i EKG
Perampanel
Irritabilitet, vektøkning
Retigabin
Blålig misfarging av hud og negler, pigmentforandringer i retina
Artikkelen bygger på relevante engelskspråklige oversiktsartikler funnet i PubMed i tillegg til forfatternes egne litteraturarkiv og kliniske erfaring.
Hjerte- og karsykdom
Hjerte- og karsykdom
Enzyminduserende antiepileptika, dvs. de som induserer cytokrom P-450-enzymsystemet i leveren, spesielt fenobarbital, fenytoin og karbamazepin, er ved langvarig bruk vist å øke risikoen for utvikling av aterosklerose (2) . Denne effekten skyldes sannsynligvis disse enzymenes rolle i syntesen av kolesterol. De nevnte legemidlene fører til en ugunstig endring av lipidprofilen. De er også folatantagonister, og lave folatnivåer er assosiert med hyperhomocysteinemi som er vist å øke risikoen for aterosklerose.
Ved å indusere hyperinsulinemi, dyslipidemi, forhøyede verdier av urinsyre og homocystein samt fedme kan valproat, som er en enzyminhibitor, også gi økt risiko for hjerte-og karsykdom.
Karbamazepin kan gi hjertearytmier, spesielt hos dem med atrioventrikulær ledningsforstyrrelse. Hos pasienter med forlenget QT-intervall bør man unngå fenytoin, karbamazepin, lamotrigin og retigabin, som alle kan forlenge dette intervallet ytterligere (3) .
EKG bør tas før oppstart med antiepileptika som kan gi arytmier. Før man setter inn et enzyminduserende antiepileptikum hos pasienter med hjertesykdom, bør man gjøre en grundig risiko-nytte-vurdering.
Psykiske og kognitive bivirkninger
Psykiske og kognitive bivirkninger
Antiepileptika kan gi tretthet og redusert psykomotorisk tempo. Fenobarbital, topiramat og zonisamid gir økt risiko for kognitive vansker. Disse har også, sammen med levetiracetam, høyere risiko for psykiske bivirkninger som depresjon, psykolabilitet m.m. (1, 2, 4) .
Enkelte andre antiepileptika, som lamotrigin, valproat og karbamazepin, kan ha positive psykotrope effekter og blir i dag benyttet i behandlingen av psykiske lidelser.
Hos pasienter med en psykiatrisk sykehistorie eller som tidligere har reagert med psykiske bivirkninger, bør man forsøke å unngå antiepileptika med negative psykotrope egenskaper. Der det ikke er andre gode behandlingsalternativer bør pasientene følges tett for å fange opp slike bivirkninger.
Teratogene effekter
Teratogene effekter
De siste årene har vi fått bedre dokumentasjon på risikoen for fosterskadelige effekter av antiepileptikabruk i svangerskapet. Størst risiko knytter det seg til bruk av høye doser av valproat, fenobarbital og topiramat, og disse preparatene bør helst unngås hos fertile kvinner (1, 5) . Dersom andre behandlingsalternativer ikke gir tilfredsstillende anfallskontroll, bør lavest mulig dose benyttes. I tillegg anbefales tilskudd av 4 mg folat daglig prekonsepsjonelt og gjennom første trimester samt tett oppfølging før og under graviditeten.
Endokrinologiske bivirkninger
Endokrinologiske bivirkninger
Enzyminduserende antiepileptika kan påvirke steroidhormoner og sexhormonbindende globulin, noe som kan gi hypogonadisme med reduserte nivåer av østradiol, progesteron og testosteron (6) . Hos kvinner kan dette resultere i menstruasjonsforstyrrelser. Hos begge kjønn kan disse legemidlene gi seksuell dysfunksjon og redusert fertilitet. Positivt er det at selv etter langtidsbruk ser slike forstyrrelser ut til å være reversible, i hvert fall når det gjelder karbamazepin.
Hos kvinner som bruker valproat er det sett økt forekomst av hyperandrogenisme, polycystiske ovarier, polycystisk ovarie-syndrom (PCOS), menstruasjonsforstyrrelser og infertilitet (7) . Polycystisk ovarie-syndrom er assosiert med overvekt, glukoseintoleranse, hyperinsulinemi og dyslipidemi. Disse forstyrrelsene er i noen grad reversible etter seponering.
Valproat bør unngås til unge fertile kvinner, særlig om de samtidig er overvektige og har menstruasjons- og fertilitetsproblemer. Dersom slike problemer skulle oppstå under valproatbehandling, bør man vurdere å skifte til et annet legemiddel, eventuelt henvise til en endokrinologisk og gynekologisk undersøkelse.
Kroppsvekt
Kroppsvekt
Hos personer som bruker valproat er det økt risiko for vektøkning. Vigabatrin, gabapentin, pregabalin, karbamazepin, levetiracetam og retigabin er også assosiert med lett vektoppgang, men i mindre grad enn ved bruk av valproat (8) . Hos valproat kan vektøkningen skyldes hyperinsulinemi og/eller økt appetitt.
Topiramat gir vektnedgang hos 60 – 85 %, særlig uttalt blant overvektige. Zonisamid, felbamat, rufinamid og stiripentol kan også gi vekttap (2) .
Ved all farmakologisk epilepsibehandling bør man ha oppmerksomheten rettet mot vektendringer hos pasientene. Veiledningssamtaler med ernæringsfysiolog kan være nyttig for mange.
Skjelettet
Skjelettet
Hos personer som bruker enzyminduserende antiepileptika (som fenobarbital, fenytoin og karbamazepin), i noen grad også valproat, er det funnet lavere bentetthet og økt risiko for frakturer sammenlignet med den generelle befolkningen. Mekanismene bak antiepileptikas påvirkning på skjelettet er ikke fullt ut forstått, men påvirkning av D-vitaminmetabolismen, kalsiumnivået og/eller en direkte effekt på bencellene har vært postulert (9) .
Hos pasienter som bruker disse legemidlene, og særlig hos dem som i tillegg har økt risiko for osteoporose (blant annet de med høy alder, lav kroppsmasseindeks (BMI) eller ensidig kosthold, postmenopausale kvinner, røykere, fysisk inaktive m.m.) anbefaler vi ekstra tilskudd av vitamin D (800 IE/dag), kalsium (1 000 mg/dag) og bentetthetsmåling hver 2 – 3 år. Påvises osteoporose eller pasienten har hatt lavenergibrudd, bør man gi bifosfonat, eventuelt bør man henvise pasienten til en endokrinolog.
Fordøyelsessystemet
Fordøyelsessystemet
På grunn av enzyminduksjonen gir særlig fenytoin, fenobarbital og karbamazepin en lett økning av leverenzymene (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, gammaglutamyltransferase) i blodet. Dette gir ingen grunn til bekymring så sant verdiene ikke overstiger 2 – 3 ganger normalverdiene.
Leverpatologi kan forekomme ved bruk av de eldre antiepileptika. Ikke-alkoholisk fettlever kan ses ved bruk av valproat, i mindre grad også karbamazepin. Både valproat og felbamat kan i sjeldne tilfeller gi alvorlig leversvikt (2) . Valproatbetinget hepatotoksisitet ses særlig hos pasienter med mitokondriesykdom og hos multifunksjonshemmede barn under to år som bruker kombinasjonsterapi (10) .
Hematologiske bivirkninger
Hematologiske bivirkninger
Karbamazepin er hos 10 – 20 % forbundet med en lettgradig leukopeni som bare sjelden gir grunn til dosereduksjon eller seponering (2) . Valproat gir trombocytopeni hos rundt 20 %, men bare rundt 15 % av disse får blødningstendens. Også levetiracetam kan gi trombocytopeni.
Felbamat, i mindre grad også karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og valproat, kan i sjeldne tilfeller gi aplastisk anemi, vanligvis i løpet av de første seks månedene etter behandlingsstart (1) .
Særlig enzyminduserende antiepileptika kan gi folatmangel og dermed forårsake mild makrocytose. Megaloblastanemi er sjeldnere.
Slike hematologiske avvik kan fanges opp ved blodprøvekontroller.
Hud, hår og tenner
Hud, hår og tenner
Gingival hyperplasi med økt risiko for karies er den mest kjente langtidsbivirkningen av fenytoin. Det kan ses allerede etter få måneders bruk og er særlig uttalt blant utviklingshemmede. Også karbamazepin, valproat og fenobarbital gir økt tendens til vekst av tannkjøttet, men i mindre grad enn fenytoin. Gingival hyperplasi kan til en viss grad forebygges ved godt tannstell og bruk av tannpirker/tanntråd.
På grunn av en svak antikolinerg effekt kan karbamazepin og gabapentin gi munntørrhet, noe som øker risikoen for karies.
Flere antiepileptika kan forårsake hirsutisme, akne, endret hårstruktur, hårtap eller alopesi. Vanligst er dette ved bruk av fenytoin og valproat. Fenytoin kan etter mange års bruk også gi et akromegalt utseende med blant annet grove ansiktstrekk.
Bindevev
Bindevev
Fenobarbital og primidon kan etter langvarig bruk gi «barbituratrevmatisme». Det ytrer seg særlig som Dupuytrens kontraktur og plantar fibromatose (Ledderhoses sykdom) (11) .
Urinveier
Urinveier
Antiepileptika som hemmer karbonanhydrase, slike som topiramat, zonisamid, acetazolamid og sultiam gir en lett metabolsk acidose. Det disponerer for nyrestein (kalsiumfosfatsteiner). Dette ses hos 1 – 3 % av pasientene (2) . Hos dem som tidligere har hatt nyrestein bør man forsøke å unngå disse legemidlene.
Elektrolytter
Elektrolytter
Okskarbazepin og eslikarbazepin, i noen grad også karbamazepin, kan gi hyponatremi. Problemet er mest uttalt blant eldre. Hyponatremien er som regel asymptomatisk, men dette bør følges opp regelmessig, da mer alvorlige former (natrium i serum < 125 mmol/l) forekommer hos opp til 2 – 3 % (12) .
Ekstra salttilskudd ser ikke ut til å ha noen effekt, og ved alvorlig hyponatremi bør dosereduksjon eller seponering overveies.
Syn
Syn
Vigabatrin gir hos rundt 40 % irreversible, konsentriske synsfeltsutfall, muligens på grunn av en toksisk effekt av GABA på retinale celler og et redusert taurinnivå. Ved bruk av dette preparatet bør pasientene følges av øyelege hver 6. måned.
Som karbonanhydrasehemmer gir topiramat økt risiko for glaukomutvikling. Pasienter som på dette preparatet rapporterer om tåkesyn eller sterke smerter i øyet, bør snarest henvises til øyelege (1) .
Retigabin kan gi varige pigmentforandringer på retina (2) .
Nevrologiske bivirkninger
Nevrologiske bivirkninger
Fenytoin kan etter flere års bruk gi gangataksi med atrofi av cerebellum.
Langvarig bruk av fenytoin, i mindre grad også karbamazepin, kan dessuten gi sensorimotorisk distal polynevropati.
Karbonanhydrasehemmerne, spesielt topiramat, kan gi plagsomme distale parestesier.
Valproat kan, særlig ved høye serumkonsentrasjoner, gi en tremor som klinisk minner om benign essensiell tremor. Hos eldre kan valproat dessuten gi opphav til en reversibel parkinsonisme. I sjeldne tilfeller kan valproat også forårsake en metabolsk encefalopati på grunn av hyperammonemi. Tilstanden er reversibel (13) .
Mens de fleste antiepileptika, spesielt de eldre, kan ha sederende effekt, kan lamotrigin og felbamat tvert om gi søvnløshet. Ved bruk av lamotrigin kan man unngå dette problemet ved å gi preparatet som monodose om morgenen.
Diskusjon
Diskusjon
I all epilepsibehandling må man sammen med pasient og pårørende foreta en grundig risiko-nytte-vurdering. I en engelsk studie oppga nesten halvparten av pasientene å ha bivirkninger, og hos rundt 20 % var disse så alvorlige at det medførte seponering (14) . Bivirkninger av antiepileptika er vist å kunne påvirke epilepsipasienters livskvalitet mer enn anfallsfrekvensen (15) .
Etter 1993 er det i Norge blitt markedsført 15 antiepileptiske legemidler med til dels nye virkningsmekanismer. Det kan i dag se ut til at flere av disse har en bedre bivirkningsprofil enn de gamle (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin og valproat). De gamles påvirkning av leverenzymene gir ikke bare hyppige bivirkninger, men også økt risiko for farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler (1) . Samtidig er det viktig å huske at det tok mange år før man ble klar over enkelte langtidsbivirkninger av de eldre preparatene. Allerede nå ser vi at noen av de nye er i stadig mindre bruk etter hvert som det er kommet rapporter om langtidsbivirkninger. Det gjelder spesielt felbamat, vigabatrin og retigabin, i noen grad også topiramat.
De patofysiologiske mekanismene bak bivirkningene er til dels ukjente. Noen pasienter er mer sårbare for utvikling av bivirkninger enn andre. Kanskje vil farmakogenetiske metoder kunne avdekke årsaker til dette i fremtiden.
Det er viktig å ta hensyn til bivirkningsprofilen ved valg av et antiepileptikum. Behandlingen bør tilpasses den enkelte pasient. Høye doser og multifarmasi gir særlig høy risiko for bivirkninger og krever en nøye avveining mot anfallsbelastningen.