Hva kan vi si om kausalitet?

Kausale forhold kan visualiseres

For å konkretisere antakelsene og strukturen i kausale studier, er det blitt lagt vekt på grafiske representasjoner. Et viktig redskap er rettede asykliske grafer (directed acyclic graph, DAG) (ramme 1) (16). Slike grafer er nyttige for å forstå og visualisere forhold som kan gjøre det vanskelig å trekke direkte kausale konklusjoner (17). Noen eksempler er vist i figur 1. Grafene består av knutepunkter med stokastiske variabler (16), og knutepunktene er forbundet med piler. Hver pil illustrerer et kausalt forhold: Pilen peker fra en årsaksfaktor til et utfall. Sammen danner pilene stier gjennom knutepunktene. Stiene er asykliske fordi det ikke er mulig å starte ved et knutepunkt og følge piler slik at man ender i samme knutepunkt. Det betyr at en årsak ikke kan være årsaken til seg selv. For eksempel er det umulig at diabetes er årsaken til at et individ utvikler diabetes.

Kausale grafer gjør det dessuten mulig å stille kritiske spørsmål til konklusjoner fra tidligere epidemiologiske studier. Et relevant eksempel er fedmeparadokset. Det henviser til observasjoner om at overvekt disponerer for en rekke sykdommer (18, 19), men at hos pasienter som er rammet av slike sykdommer, er overvekt assosiert med lavere dødelighet (20). Nylig ble fedmeparadokset tilsynelatende brukt som et argument for potensielt positive virkninger av overvekt i en kommentar i Tidsskriftet (21). I rammene av kausal inferens er det klart at dette er en risikabel slutning (22, 23), og det kan illustreres med rettede asykliske grafer.

Her bruker vi effekten av overvekt ved diabetes som eksempel, noe som nylig ble studert av Preston & Stokes (23). Figur 2 viser en rettet asyklisk graf som inkluderer effekten av overvekt på dødeligheten. Andre velkjente forhold kommer også frem i figuren: Sigarettrøykere tenderer til å ha lavere kroppsvekt, og røyking er forbundet med økt dødelighet. Disse to kausale forholdene fører til problemer når vi skal studere effekten av overvekt hos diabetikere. Problemet er ikke intuitivt opplagt, men med et kort matematisk argument viser Preston & Stokes at den negative assosiasjonen mellom røyking og kroppsvekt blir forsterket når vi utelukkende studerer personer med diabetes (23). Derfor blir det galt å sammenlikne dødelighet hos normalvektige diabetikere med dødelighet hos overvektige diabetikere som har ulike røykevaner.

Et annet viktig poeng er at lav kroppsvekt kan skyldes sykdom. For eksempel kan sykdom gi dårlig appetitt og økt metabolsk aktivitet. Røyking kan være årsak til slike sykdommer. Hos diabetikere kan dessuten dårlig kontroll over blodsukkernivået gi vektnedgang. Dette fenomenet kalles gjerne invers kausalitet (24). Når vi studerer syke, for eksempel mennesker med diabetes, kan andelen med sykdomsassosiert vekttap bli større enn i den vanlige befolkningen. Det gir økt trøbbel med invers kausalitet. I vårt eksempel kan personer som har lav vekt på grunn av bakenforliggende sykdom, maskere en negativ effekt av overvekt.

Disse problemene blir ofte favnet under sekkebetegnelsen seleksjonsskjevhet, men nå har begrepet «collider bias» fått rotfeste (25). Begrepet er appellerende fordi en «collider» kan defineres enkelt og presist fra en rettet asyklisk graf: Hvis to piler peker mot samme knutepunkt, er knutepunktet en «collider» (fig 1d). «Collider» skiller seg fra konfundering, en annen type seleksjonsskjevhet som oppstår når to piler peker ut fra samme knutepunkt (fig 1c). Det finnes ingen enkel norsk oversettelse av «collider», men begrepet sikter til kollisjonen mellom to piler som peker mot samme knutepunkt.

I figur 2b er diabetes en «collider» fordi piler fra både røyking og overvekt peker mot sykdommen – de kolliderer i diabetes. Den røde stien i figur 2b viser den problematiske ikke-kausale stien som oppstår mellom overvekt og dødelighet når vi studerer mennesker med diabetes. Figur 2b illustrerer et viktig poeng: Forskeren trenger ikke ha en intuitiv forståelse for problemene en «collider» skaper – det holder å identifisere den i rettede asykliske grafer. I mange studier vil subtile «collidere» være til stede. Ofte er det vanskelig å oppdage dem ved å resonnere, men de kan likevel identifiseres i rettede asykliske grafer. Når de er oppdaget, er det mulig å gjøre egnede analyser.

Preston & Stokes’ arbeid tyder altså på at fedmeparadokset for diabetes oppstår fordi diabetes er en «collider». I en analyse av ikke-røykere viste Preston & Stokes dessuten at fedmeparadokset var fraværende (23). På samme måte er det holdepunkter for at fedmeparadokset ved kardiovaskulær sykdom i hvert fall delvis kan forklares av «collidere» (22, 26). I det hele tatt er det sannsynlig at assosiasjoner som er observert i flere epidemiologiske studier er påvirket av «collidere», for eksempel det at røyking ser ut til å beskytte mot Alzheimers sykdom (27, 28).