Re: Ny og bedre medisin mot hjertesvikt

I Tidsskriftet nr. 3/2015 omtales en randomisert studie av et nytt legemiddel mot hjertesvikt (1). Studien er finansiert av Novartis og publisert i New England Journal of Medicine (2). Legemidlet er et kombinasjonspreparat (LCZ696) av angiotensin-2-reseptorantagonisten valsartan og en hemmer av enzymet neprilysin kalt sacubitril (AHU-377).

En lignende hemmer av både neprilysin og angiotensinkonverterende enzym (ACE), omapatrilat, ble trukket tilbake helt eller delvis pga. høy forekomst av alvorlig angioødem. Mekanismen var redusert nedbrytning av bradykinin (3). Angioødem pga. plasmalekkasje, men også mye av den ønskede blodtrykksenkende effekten, skyldes at denne gruppen legemidler bremser nedbrytning av bradykinin. Angioødem under behandling med ACE-hemmer har vært kjent lenge, men overrasker mange fortsatt. Kanskje fordi angioødemet kan komme etter flere års behandling (4).

Hemmes ett eller flere av de bradykininnedbrytende enzymer medikamentelt, vil bradykininnivået være prisgitt funksjonen i de gjenværende enzymene (5). Pga. individuelle polymorfier og mutasjoner i genene som koder for disse bradykininnedbrytende enzymene, kan funksjonen være lav hos noen. Det kan forklare hvorfor bare noen pasienter får bradykininmediert angioødem under enzymhemming (6). En ny gruppe antidiabetika hemmer dipeptidylpeptidase-4, og en samtidig forordning av ACE-hemmer er vist å øke risikoen for alvorlig angioødem (7). En rekke tilfeller er rapportert allerede (5).

Også rene angiotensinreseptorantagonister kan gi angioødem (8, 9), men sjeldnere enn ACE-hemmere. Av denne grunn er det ventet at også det nye kombinasjonspreparatet LCZ696 vil kunne gi alvorlige tilfeller av angioødem. Det er derfor med stor undring vi er at den randomiserte studien av LCZ696 er gjennomført på et selektert utvalg pasienter. Etter to prøveperioder med hhv ACE-hemmer og LCZ696 ble 20 % av pasientene ekskludert fra studien, hovedsakelig pga. bivirkninger. Så skjedde randomiseringen. Den rapporterte bivirkningsfrekvensen må da forventes å bli urealistisk lav, hvis man først har ekskludert de som får bivirkninger. Når det nye kombinasjonspreparatet LCZ696 kommer i salg, vil den i langt større grad forskrives til uselekterte pasienter med hjertesvikt. Pasienter med en latent tendens til angioødem pga. redusert evne til bradykininnedbrytning, er dermed i faresonen for å utvikle alvorlig angioødem.