Diskusjon
Hos denne pasienten var det en kraftig økning i nivåene av fastende glukose og HbA1c etter oppstart med digitoksin, og et tilsvarende fall etter seponering. En mulig annen faktor som kunne forklare denne effekten er hjertesvikten i seg selv. Flere studier har vist at det er en sammenheng mellom økende hjertesvikt og utvikling av diabetes (4, 5), men hos vår pasient hadde svikten inntrådt en god stund før stigningen i glukose og HbA1c startet. Videre hadde hjertesvikten allerede gått tilbake da nivåene av glukose og HbA1c var på det høyeste og lenge før de falt etter digitoksinseponeringen. Ifølge Naranjos algoritme for vurdering av mistenkte legemiddelbivirkninger (6) klassifiseres kausaliteten mellom forverringen av pasientens diabetes og behandlingen med digitoksin som «sannsynlig».
I den norske preparatomtalen for digitoksin (7) er verken forhøyet blodglukosenivå, økt HbA1c-nivå, forverret diabetes eller andre relaterte begreper nevnt som bivirkninger av digitoksin. Det er imidlertid publisert en artikkel som beskriver tre liknende kasuistikker der digoksin mistenkes å være årsaken (8). I de to tilfellene der HbA1c-verdier var tilgjengelige, var disse 5 – 6 % uten bruk av digoksin og 7 – 8 % under pågående digoksinbehandling. Hos den tredje pasienten, som også brukte glibenklamid, var nivået av fastende blodsukker 8 – 10 mmol/l under pågående behandling, mens det sank til hypoglykemiske nivåer når digoksin ble seponert. Hos denne pasienten så man en ny tilsvarende økning i blodsukkernivået etter at man på nytt startet opp med digoksin.
I en studie på kanin er det vist at digitalisglykosider kan ha en ugunstig effekt på glukosehomøostasen (9). Forfatteren av denne artikkelen maner til forsiktighet og grundig oppfølging ved bruk av digoksin hos diabetikere. En mulig forklaring kan være at digitalisglykosider og insulin har motsatte effekter på celleulært nivå: Insulin øker aktiviteten av Na+/K+-ATPase, noe som fører til både økt forbrenning av glukose og økt transport av Na+ ut av cellene og glukose inn i cellene. Digitalisglykosider hemmer Na+/K+-ATPase, noe som reduserer aktiv transport av Na+ ut av cellene. Det kan tenkes at dette fører til både redusert forbrenning av glukose og nedsatt transport av glukose inn i cellene. I eksperimentelle studier er det vist at endogent produserte digitalisliknende substanser via andre mekanismer kan modulere effekten av insulin og muligens være involvert i patogenesen av diabetes mellitus, men resultatene er usikre (10, 11).
Det er påfallende at det er så få tilfeller av økt blodsukkernivå beskrevet i litteraturen tidligere, ikke minst siden bruk av digitalispreparater hos diabetikere neppe er særlig uvanlig. I DIG-studien (the Digitalis Investigation Group study), der 6 800 pasienter med hjertesvikt randomisert til enten digoksin eller placebo var inkludert, hadde 28 % diabetes ved inklusjonstidspunktet (12). Pasientene ble fulgt opp i fire år, men det er ikke noe sted rapportert om det var noen forskjell i risiko for debut av eller forverret diabetes mellom digoksingruppen og placebogruppen (12, 13). Heller ikke i en nyere oversiktsartikkel er denne mulige sammenhengen viet noen plass (14).
En forklaring kan være at det i de fleste tilfellene er snakk om så små endringer i blodsukkernivået at man ikke setter det i sammenheng med bruken av digitalispreparatet, og at det kun er hos personer som av en eller annen grunn er spesielt følsomme at utslagene blir så kraftige som hos vår pasient. Videre har effekten gjerne kommet langsommere og mer gradvis enn hos vår pasient, noe som også reduserer sannsynligheten for at man vil sette det i sammenheng med oppstart av digitalispreparatet. På den annen side ble det i en studie der man så på effekten av kandesartan hos pasienter med hjertesvikt påvist en signifikant økt risiko for å utvikle diabetes hos dem som ble behandlet med digoksin ved inklusjonstidspunktet (oddsratio 1,65; 95 % KI 1,08 – 2,54; p = 0,022) (15). For å få klarhet i disse forholdene ønsker forfatterne av den studien videre undersøkelser (15). Vi foreslår prospektive systematiske studier spesielt designet for formålet. Inntil slike foreligger anbefaler vi at pasienter med kjent diabetes følges nøye med blodsukker- og HbA1c-målinger etter oppstart med digitoksin/digoksin. Hvis digitalis seponeres, kan det medføre behov for reduksjon av diabetesmedikasjonen.
I påvente av studier som kan gi klarhet i dette og liknende spørsmål er vi avhengig av at alle leger i klinisk virksomhet har oppmerksomhet rundt mistenkte bivirkninger og rapporterer disse.