En mann i slutten av 70-årene med velregulert diabetes mellitus type 2 de siste sju årene fikk plutselig en kraftig økning i nivået av blodglukose og hemoglobin A1c (HbA1c ). Etter hvert ble en sannsynlig årsak avdekket. Etter tiltak sank verdiene raskt tilbake til vanlig nivå.
Pasienten var en mann i slutten av 70-årene som hadde hatt diabetes type 2 i sju år. Sykdommen hadde vært behandlet med kosttiltak og fysisk aktivitet. På tross av at vekten hadde gått ned, var han fortsatt å anse som overvektig. I tillegg hadde han atrieflimmer som ble behandlet med verapamil (Isoptin Retard) 120 mg daglig uten sviktutvikling og med adekvat ventrikkelrytme. Pasienten hadde motsatt seg behandling med warfarin, men hadde i alle disse årene tatt acetylsalisylsyre (Albyl-E) 75 mg daglig i stedet. Sykdommen hadde hele tiden vært godt regulert, med HbA1c -verdier mellom 5,7 % og 6,3 % (referanseområde 4,3 – 5,6 %) de fire foregående år (fig 1).
Under en rutinekontroll klaget pasienten på redusert fysisk funksjon – han ble tungpusten og sliten av å gå i selv lette motbakker. Symptomer og klinisk undersøkelse tydet på begynnende hjertesvikt, sannsynlig betinget i hurtigere ventrikkelfrekvens, som verifisert på EKG. I samråd med pasienten ble det besluttet å starte behandling med digitoksin, initialt med 0,1 mg daglig fem av sju dager i uken, med senere dosetilpasning etter serumkonsentrasjonsmålinger.
Figur 1 Fastende glukose- og HbA1c -verdier hos pasienten. Gul boks viser tidsperioden for behandling med digitoksin (uke 0–uke 20). Både glukose- og HbA1c -verdiene var helt stabile i lang tid før dette og stabiliserte seg på samme lave nivå etter seponering av digitoksin
Hos en eldre mann med forverring i hjertesvikt, antatt betinget i atrieflimmer der ventrikkelrytmen er blitt hurtigere, og som over tid har brukt verapamil 120 mg daglig, anses digitoksin som et godt valg. Det er i tråd med retningslinjene fra den europeiske kardiologiforeningen (1 ). Hjerterytmen bør imidlertid følges nøye på grunn av økt fare for bradyarytmi ved kombinasjon med verapamil (2 ). Det er også viktig med forsiktig opptrapping og gjentatte serumkonsentrasjonsmålinger av digitoksin, siden samtidig behandling med verapamil øker digitoksinnivået med i gjennomsnitt 30 – 40 % (2 ).
Ved neste kontroll ti uker senere hadde pasienten subjektivt adekvat hjertefunksjon. Han var ikke lenger tungpusten ved anstrengelser og aktivitetsnivået var normalisert. Ved klinisk undersøkelse var han ikke lenger sviktpreget, og EKG-undersøkelse viste at ventrikkelrytmen var tilbake på adekvat nivå. Serumkonsentrasjonen av digitoksin tatt i mellomtiden var 20 nmol/l (daværende referanseområde 15 – 33 nmol/l). Ved rutinemåling av HbA1c -nivået viste det seg at verdien hadde steget fra 6,2 % dagen for oppstart av digitoksinbehandlingen til 10,1 % ved kontroll. Fastende glukose hadde i samme tidsrom steget fra 8,6 mmol/l til 14,6 mmol/l (fig 1).
Hjerterytmen og hjertesvikten hadde respondert godt på den igangsatte behandlingen. Men hva kunne årsaken være til at nivåene av fastende glukose og HbA1c hadde økt så kraftig? Kunne det være feilmålinger? Hadde pasienten hatt dårligere kostregulering i den senere tid? Hadde glukoseomsetningen endret seg – i tilfelle hvorfor?
Pasienten anga at kostholdet var uendret. Det fysiske aktivitetsnivået var blitt høyere som følge av sviktbehandlingen, og han hadde gått ned et par kilo. I første omgang ble legen og pasienten enige om å fortsette uten endring i medikasjonen, men avtalte ny kontroll noen uker senere.
Ved kontroll etter fire uker var HbA1c -nivået 10,0 %, altså omtrent det samme som ved forrige måling. Fastende glukose ble denne gang målt til 18,3 mmol/l (fig 1). Pasienten hadde heller ikke denne gang gjort endringer i kostholdet og hadde opprettholdt sin fysiske aktivitet. Serumkonsentrasjonen av digitoksin var 19 nmol/l.
Det at HbA1c -verdien var på samme nivå som ved forrige analyse og at verdiene for glukose og HbA1c fulgte hverandre, gjorde at feilmåling var svært lite sannsynlig. Selv om det finnes en rekke ulike målemetoder for HbA1c og disse gir noe forskjellig svar (3 ), kan slike forhold ikke forklare en så kraftig økning. Når det gjelder den aktuelle pasienten, ble samme laboratorium benyttet for alle prøver. Det var heller ikke holdepunkter for å tro at årsaken til økningen skulle være endringer i matvanene eller i fysisk aktivitet, siden kroppsvekten var stabil. Den eneste faktoren man kunne se var blitt endret, var at man hadde startet behandling med digitoksin.
Etter diskusjon med pasienten valgte man ved neste konsultasjon å seponere digitoksin, 20 uker etter oppstart og ni uker etter påvist stigning av fastende glukose og HbA1c . I løpet av noen måneder falt verdiene av disse til samme nivå som før oppstart med digitoksin (fig 1). Ved kontroll 12 uker etter seponering var nivået av fastende glukose 7,8 mmol/l og nivået av HbA1c 6,9 %. Seks og åtte måneder etter avsluttet behandling med digitoksin var HbA1c -nivået 6,2 % og 6,4 %. Pasienten ønsket ikke å gjennomføre noe nytt behandlingsforsøk med digitoksin. Hendelsen ble meldt til RELIS som mulig bivirkning. Til tross for at digitoksin ble seponert, økte ikke ventrikkelrytmen nevneverdig, og det var heller ingen kliniske tegn til hjertesvikt.
Diskusjon
Hos denne pasienten var det en kraftig økning i nivåene av fastende glukose og HbA1c etter oppstart med digitoksin, og et tilsvarende fall etter seponering. En mulig annen faktor som kunne forklare denne effekten er hjertesvikten i seg selv. Flere studier har vist at det er en sammenheng mellom økende hjertesvikt og utvikling av diabetes (4 , 5 ), men hos vår pasient hadde svikten inntrådt en god stund før stigningen i glukose og HbA1c startet. Videre hadde hjertesvikten allerede gått tilbake da nivåene av glukose og HbA1c var på det høyeste og lenge før de falt etter digitoksinseponeringen. Ifølge Naranjos algoritme for vurdering av mistenkte legemiddelbivirkninger (6 ) klassifiseres kausaliteten mellom forverringen av pasientens diabetes og behandlingen med digitoksin som «sannsynlig».
I den norske preparatomtalen for digitoksin (7 ) er verken forhøyet blodglukosenivå, økt HbA1c -nivå, forverret diabetes eller andre relaterte begreper nevnt som bivirkninger av digitoksin. Det er imidlertid publisert en artikkel som beskriver tre liknende kasuistikker der digoksin mistenkes å være årsaken (8 ). I de to tilfellene der HbA1c -verdier var tilgjengelige, var disse 5 – 6 % uten bruk av digoksin og 7 – 8 % under pågående digoksinbehandling. Hos den tredje pasienten, som også brukte glibenklamid, var nivået av fastende blodsukker 8 – 10 mmol/l under pågående behandling, mens det sank til hypoglykemiske nivåer når digoksin ble seponert. Hos denne pasienten så man en ny tilsvarende økning i blodsukkernivået etter at man på nytt startet opp med digoksin.
I en studie på kanin er det vist at digitalisglykosider kan ha en ugunstig effekt på glukosehomøostasen (9 ). Forfatteren av denne artikkelen maner til forsiktighet og grundig oppfølging ved bruk av digoksin hos diabetikere. En mulig forklaring kan være at digitalisglykosider og insulin har motsatte effekter på celleulært nivå: Insulin øker aktiviteten av Na+ /K+ -ATPase, noe som fører til både økt forbrenning av glukose og økt transport av Na+ ut av cellene og glukose inn i cellene. Digitalisglykosider hemmer Na+ /K+ -ATPase, noe som reduserer aktiv transport av Na+ ut av cellene. Det kan tenkes at dette fører til både redusert forbrenning av glukose og nedsatt transport av glukose inn i cellene. I eksperimentelle studier er det vist at endogent produserte digitalisliknende substanser via andre mekanismer kan modulere effekten av insulin og muligens være involvert i patogenesen av diabetes mellitus, men resultatene er usikre (10 , 11 ).
Det er påfallende at det er så få tilfeller av økt blodsukkernivå beskrevet i litteraturen tidligere, ikke minst siden bruk av digitalispreparater hos diabetikere neppe er særlig uvanlig. I DIG-studien (the Digitalis Investigation Group study), der 6 800 pasienter med hjertesvikt randomisert til enten digoksin eller placebo var inkludert, hadde 28 % diabetes ved inklusjonstidspunktet (12 ). Pasientene ble fulgt opp i fire år, men det er ikke noe sted rapportert om det var noen forskjell i risiko for debut av eller forverret diabetes mellom digoksingruppen og placebogruppen (12 , 13 ). Heller ikke i en nyere oversiktsartikkel er denne mulige sammenhengen viet noen plass (14 ).
En forklaring kan være at det i de fleste tilfellene er snakk om så små endringer i blodsukkernivået at man ikke setter det i sammenheng med bruken av digitalispreparatet, og at det kun er hos personer som av en eller annen grunn er spesielt følsomme at utslagene blir så kraftige som hos vår pasient. Videre har effekten gjerne kommet langsommere og mer gradvis enn hos vår pasient, noe som også reduserer sannsynligheten for at man vil sette det i sammenheng med oppstart av digitalispreparatet. På den annen side ble det i en studie der man så på effekten av kandesartan hos pasienter med hjertesvikt påvist en signifikant økt risiko for å utvikle diabetes hos dem som ble behandlet med digoksin ved inklusjonstidspunktet (oddsratio 1,65; 95 % KI 1,08 – 2,54; p = 0,022) (15 ). For å få klarhet i disse forholdene ønsker forfatterne av den studien videre undersøkelser (15 ). Vi foreslår prospektive systematiske studier spesielt designet for formålet. Inntil slike foreligger anbefaler vi at pasienter med kjent diabetes følges nøye med blodsukker- og HbA1c -målinger etter oppstart med digitoksin/digoksin. Hvis digitalis seponeres, kan det medføre behov for reduksjon av diabetesmedikasjonen.
I påvente av studier som kan gi klarhet i dette og liknende spørsmål er vi avhengig av at alle leger i klinisk virksomhet har oppmerksomhet rundt mistenkte bivirkninger og rapporterer disse.
