Denosumab for behandling av postmenopausal osteoporose

Unni Syversen, Johan I. Halse, Jürgen Geisler, Erik Fink Eriksen Om forfatterne
Artikkel

Antiresorptive medikamenter – bisfosfonater, østrogener og selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), som raloxifen – er oftest anvendt som behandling av osteoporose. Disse medikamentene gir redusert frakturrisiko og økt livskvalitet (1, 2). Det er vist at intravenøs zoledronatbehandling i tillegg til redusert frakturrisiko kan gi lavere mortalitet hos pasienter med tidligere hoftebrudd (3).

Dagens osteoporosebehandling har imidlertid svakheter. Ofte fører bivirkninger og relativt komplekse doseringsregimer til lav pasientetterlevelse. Bisfosfonater til intravenøs bruk gir bedre etterlevelse, men prosedyrene ved bruk av disse medikamentene er relativt omfattende og antallet pasienter som får slik behandling hos primærlege er lavt. I denne artikkelen tar vi for oss denosumab, som er et nytt antiresorptivt medikament til behandling av osteoporose. Vi gir en oversikt over virkningsmekanisme, effekter på osteoporose og andre beinrelaterte sykdommer samt bivirkninger.

Materiale og metode

Vi har utført et ikke-systematisk PubMed-søk. Artiklene er valgt ut på bakgrunn av vår erfaring som klinikere og forskere innen fagfeltet osteoporose.

Regulering av osteoklastaktivitet – OPG/RANKL/RANK-systemet

Tumornekrosefaktor-superfamilien (TNF) av cytokiner regulerer en rekke patofysiologiske prosesser i kroppen. For 12 år siden ble det vist at overekspresjon av en faktor i TNF-superfamilien hos mus ga høy beinmasse ved fødselen og økende beinmasse med økende alder, sammenliknet med friske mus (4 – 6). Dette proteinet fikk navnet osteoprotegerin (OPG) på grunn av den beskyttende effekten på beinmassen. OPG er en løselig reseptor som produseres og først og fremst skilles ut fra osteoblaster og osteoblastforstadier, men også fra endotelceller og glatt muskulatur i arteriene (7, 8). Trolig stammer mesteparten av det sirkulerende OPG i plasma fra disse kildene.

Allerede for 30 år siden postulerte man på grunnlag av cellekulturstudier at osteoblastene produserte en «osteoklastaktiviserende faktor» (9). Det ble senere funnet at OPG blokkerte effekten av et annet medlem av TNF-superfamilien – «reseptoraktivator av nukleær faktor kappaB» (RANKL) (10, 11). RANKL ble opprinnelig beskrevet i T-celler, og det ble funnet at den beskyttet dendrittiske celler mot apoptose. Oppdagelsen av OPG plasserte RANKL som en essensiell faktor for rekruttering, differensiering, stimulering og funksjon av osteoklaster. RANKL binder seg til reseptoren RANK på osteoklastens cellemembran og starter dermed en kaskade av reaksjoner som resulterer i økt osteoklastaktivitet. Binding av RANKL til OPG hindrer binding til RANK og stopper rekruttering og aktivitet av osteoklaster. Reguleringen av signalveien til OPG og RANKL er kompleks og påvirkes av en rekke ulike vekstfaktorer, hormoner og cytokiner så vel som av medikamenter (10, 11).

Den biologiske betydningen av OPG og RANKL for andre celler enn osteoklastene er i stor grad uavklart. Spesiell interesse er viet forbindelsen til kardiovaskulære sykdommer (12 – 15), immunsystemet (15) og laktasjon (16). Trolig er de mange kildene til OPG og RANKL årsaken til at det er vanskelig å påvise klare og entydige relasjoner mellom serumnivåer, beinmasse og grad av beintap (17).

Denosumab

Denosumab er et humant monoklonalt antistoff (IgG2) som er analogt til OPG, men har lengre halveringstid (11, 18). Det binder seg til RANKL og hemmer osteoklastaktiviteten (fig 1). Det er det første såkalt biologiske legemidlet for behandling av osteoporose. Denosumab brytes som andre antistoffer ned av det retikuloendoteliale system, og eliminasjonen er derfor uavhengig av nyrefunksjonen. Medikamentet gis som en subkutan injeksjon hver sjette måned.

Figur 1  Denosumab – virkningsmekanisme. OPG er osteoprotegerin, RANK er reseptoraktivator av nukleær faktor kappaB og RANKL er dennes ligand

Effekt på beinmarkører

Denosumab gir en doserelatert suppresjon av markører for beinnedbrytning (C-telopeptid (CTX) og N-telopeptid i urin (NTX)) og beindanning (beinspesifikk alkalisk fosfatase (bALP)) (18 – 22). CTX og NTX er markører for nedbrytning av kollagen i beinvevet, og nivåene i henholdsvis serum og urin er maksimalt redusert få dager etter en injeksjon av denosumab (18).

Reduksjonen i bALP, som er et mål for osteoblastfunksjonen, kommer etter flere uker, som ledd i koblingen mellom osteoklaster og osteoblaster under remodellering av beinvev. Selv doser på 0,01 mg per kilo kroppsvekt gir en reduksjon i beinmarkører, og en dose på 60 mg supprimerer beinmarkørene i mer enn seks måneder (18 – 22). Denne dosen gir også en signifikant raskere og sterkere reduksjon i beinmarkørene enn 70 mg alendronat ukentlig (21).

Effekt på beinmineraltetthet

I en dose-respons-studie med 412 postmenopausale kvinner med osteopeni eller osteoporose fant man en doseavhengig økning i beinmineraltettheten i rygg, hofte, distale radius og helkropp for doser fra 6 mg til og med 60 mg denosumab hver sjette måned, men ingen ytterligere økning i beintetthet ved høyere doser (19, 20). Økningen i beinmineraltetthet i ryggen varierte fra 3,0 % til 6,7 % etter ett år og fra 4,1 % til 8,9 % etter to år (19, 20). På alle målesteder var det en tilsvarende eller større økning av beinmineraltettheten enn hva man oppnådde med behandling med 70 mg alendronat ukentlig, mens det i placebogruppen var uendret beinmineraltetthet eller en liten reduksjon i beinmineraltettheten i løpet av studien (19, 20).

Nesten 1 200 postmenopausale kvinner deltok i en sammenliknende studie mellom 60 mg denosumab hver sjette måned og 70 mg alendronat ukentlig. Både i rygg, total hofte og lårhals fant man etter 12 måneder signifikant høyere beinmineraltetthet (henholdsvis 1,1 %, 3,5 % og 0,6 % høyere, p ≤ 0,0002) hos dem som fikk denosumab (21).

I FREEDOM-studien (Fracture reduction evaluation of denosumabin osteoporosis every 6 months), der 7 868 postmenopausale kvinner med osteoporose ble randomisert til enten aktiv behandling eller placebo, fant man etter 36 måneders behandling med 60 mg denosumab hver sjette måned en økning i beinmineraltetthet på 9,3 % i ryggen og 6 % i hoften sammenliknet med placebogruppen. Begge gruppene fikk tilskudd av kalsium og vitamin D (22). Økningen i beinmineraltetthet var størst det første året, deretter var det en jevn økning de neste to år. Det er observert at beinmineraltettheten i radius øker under behandling med denosumab, mens den i beste fall holder seg stabil under bisfosfonatbehandling. Forklaringen på dette er ikke kjent (23, 24). Ulike effekter på kortikalt beinvev er én potensiell forklaring.

Denosumab og frakturer

FREEDOM-studien hadde forebygging av nye vertebrale frakturer som primært endepunkt (22). Kvinnene som deltok var i alderen 60 – 90 år, med en gjennomsnittsalder på 72,3 år. Om lag 75 % av deltakerne kom fra Europa, de øvrige fra Nord- og Sør-Amerika, Australia og New Zealand. Pasientene ble inkludert på bakgrunn av osteoporose i lumbalcolumna eller hofte. Vel 23 % hadde hatt en vertebral fraktur ved inklusjonstidspunktet. I behandlingsgruppen pådro 86 kvinner seg nye vertebrale frakturer i løpet av tre år, mens tilsvarende tall i placebogruppen var 264, tilsvarende en absolutt risikoreduksjon på 4,8 % (95 % KI 3,9 – 5,8) og en reduksjon i relativ risiko på 68 % (RR 0,32 (0,26 – 0,41), p < 0,001).

Det var også 20 % reduksjon i forekomsten av ikke-vertebrale frakturer (8,5 % brudd i denosumabgruppen versus 8 % i placebogruppen, p = 0,011) og 40 % reduksjon i hoftefrakturforekomsten (0,7 % i denosumab- og 1,2 % i placebogruppen, p = 0,036). Videre var det signifikant reduksjon i nye kliniske vertebrale frakturer (p < 0,001) og i multiple nye vertebrale frakturer (p < 0,001).

Disse dataene er på linje med det som tidligere er rapportert for intravenøs behandling med zoledronat (25) og noe bedre enn de resultatene som er oppnådd med perorale bisfosfonater. Det er imidlertid problematisk å sammenlikne disse studiene, siden populasjonene ikke er like. Verken i dose-respons-studien eller i sammenlikningsstudien med alendronat var frakturer endepunkt (19, 20). I begge studiene ble de imidlertid registrert som bivirkninger (adverse events), uten at man fant signifikante forskjeller i frakturrate mellom gruppene.

Beinhistologi under denosumabbehandling

Beinbiopsier fra hoftekammen ble tatt fra 45 pasienter i placebogruppen og 47 pasienter i behandlingsgruppen i FREEDOM-studien (22). Antallet osteoklaster og beinoverflater med tegn til resorpsjon var svært lavt, det var også antallet enkelt- og dobbeltmerkede tetrasyklinlinjer (som er et mål for beinomsetningen) (26). Disse endringene er mer uttalte enn det man finner ved behandling med bisfosfonater (26). Øvrige histomofometriske variabler er i tråd med det man finner under bisfosfonatbehandling. Det var normal beinkvalitet etter tre års behandling og opprettholdelse av normal trabekulær og kortikal mikroarkitektur (26).

Denosumab ved andre indikasjoner

Skjelettmetastaser gir ofte opphav til smerter og kan føre til patologiske frakturer, som i verste fall kan resultere i tverrsnittslesjoner. Spesielt ved brystkreft og prostatakreft, men også ved andre kreftformer er skjelettmetastaser en vanlig komplikasjon (27). I tillegg til onkologisk systembehandling er bisfosfonater etablert som tilleggsbehandling ved skjelettmetastaser (28). Bisfosfonater brukes dessuten hos brystkreftpasienter som behandles med aromatasehemmere og som har fått påvist uttalt osteopeni eller osteoporose (29).

Denosumab er nå under utprøvning ved ulike kreftformer. Hos menn med prostatakreft som ble behandlet med antiandrogener ga behandling med denosumab (60 mg subkutant hver sjette måned i 24 måneder) økning i beinmineraltetthet og reduksjon i frakturrate (30). Hos prostatakreftpasienter med skjelettmetastaser som tidligere hadde fått intravenøs bisfosfonatbehandling førte denosumab i høye doser til normalisering av utskillelsen av beinresorpsjonsmarkørene NTX eller CTX i urin (31). Tilsvarende resultater er oppnådd hos pasienter med brystkreft og myelomatose (32 – 34). I en studie med brystkreftpasienter fant man at denosumab forsinket eller forebygde skjelettrelaterte hendelser, sammenliknet med zoledronat (35). Bivirkningsprofilen var lik for de to medikamentene, men det var flere renale bivirkninger i zoledronatgruppen.

Behandling med denosumab er også blitt forsøkt for å motvirke beinerosjoner ved revmatoid artritt. Disse erosjonene er en av hovedfaktorene i utviklingen av leddeformiteter ved denne sykdommen. Denosumab beskyttet mot utvikling av erosjoner og førte til en økning av beinmineraltettheten i hånden (36, 37)

Bivirkninger under denosumabbehandling

I alle de kliniske studiene med denosumab har forekomsten av bivirkninger vært lav og på linje med placebo (22). I FREEDOM-studien ble det rapportert 3 605 bivirkninger i behandlingsgruppen, mot 3 607 i placebogruppen (22). Man fant imidlertid 12 tilfeller av cellulitt, inklusive erysipelas, i behandlingsgruppen, mot én i placebogruppen (p = 0,002). Antallet rapporterte tilfeller av eksem var også høyere i behandlingsgruppen (188 mot 65, p < 0,001), mens antallet infeksjoner ikke var signifikant forskjellig i de to gruppene (2 055 i behandlingsgruppen og 2 108 i placebogruppen). For alvorlige kardiovaskulære hendelser var det ingen forskjell mellom gruppene (186 i behandlingsgruppen og 178 i placebogruppen). Antallet fatale hendelser var 70 i behandlingsgruppen, mot 90 i placebogruppen.

Langsom frakturtilheling kunne tenkes å være et problem når beinresorpsjonen hemmes under behandling med denosumab. Imidlertid ble det kun påvist to tilfeller av forsinket frakturtilheling i denosumabgruppen, mot fire i placebogruppen (22).

Kjevebeinsnekrose er en sjelden komplikasjon av bisfosfonatbehandling. Årsaken er ikke kartlagt, men er av enkelte satt i forbindelse med redusert beinomsetning. Tilstanden har så langt ikke vært rapportert for denosumab i noen av primærpubliseringene, men et tilfelle har vært rapportert i forlengelsen av FREEDOM-studien, og nylig er flere enkelttilfeller rapportert hos kreftpasienter (38, 39). Disse hadde fått høyere dose denosumab enn det som ble gitt i osteoporosestudiene. I ovennevnte studie med brystkreftpasienter hvor denosumab og zoledronat ble sammenliknet, var det signifikant flere renale bivirkninger i zoledronatgruppen (35). Hypokalsemi forekom hyppigere med denosumab, kjevebeinsnekrose forekom sjelden i begge gruppene (hos 2,0 % i denosumabgruppen og hos 1,4 % i zoledronatgruppen, p = 0,39) (35).

Medikamentetterlevelse

Medikamentetterlevelsen når det gjelder alendronat uketablett og denosumab ble undersøkt i en randomisert, åpen overkrysningsstudie av to års varighet hos postmenopausale kvinner med lav beintetthet (40). Det ble påvist signifikant bedre etterlevelse med denosumab – alendronat 76,6 % (95/124) og denosumab 87,3 % (110/126). I en oversiktsartikkel hvor 14 studier med perorale bisfosfonater ble gjennomgått, ble det vist at 18 – 78 % av pasientene fortsatt brukte medisinen etter et år (41).

Konklusjon

Subkutane injeksjoner av 60 mg denosumab hver sjette måned fører til en mer markert hemming av beinomsetningen enn bisfosfonat gitt oralt eller intravenøst. Hos kvinner med postmenopausal osteoporose øker denne behandlingen beintettheten og reduserer risikoen for frakturer i betydelig grad. Bivirkningsfrekvensen er på linje med placebo, men det er en liten økning i forekomst av eksem og cellulitter. Behandling med denosumab for osteoporose er et lovende alternativ. Også ved ulike kreftformer og andre skjelettsykdommer har man foreløpig sett lovende resultater av denosumabbehandling mot skjelettrelaterte hendelser.

Anbefalte artikler