Diskusjon
Langtidsoppfølging av pasienter med idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon er ikke tidligere omtalt i Norge, og det eksisterer relativt få internasjonale rapporter. Vi finner at oppdatert medisinsk behandling reduserer symptomer sekundært til bedring av hemodynamikk med bevaring av høyre ventrikkel-funksjon. Sammenliknet med estimert overlevelse for hver enkelt pasient fra æraen med konvensjonell behandling, synes det medisinske vasodilaterende tilbudet av i dag å gi en overlevelsesgevinst.
Med hensyn til kvinneandel, grad av dyspné, hemodynamikk eller fysisk kapasitet, skiller ikke vår henviste pasientkohort seg vesentlig fra andre meddelelser om slike pasienter (3, 7). Pasientene hadde symptomer i gjennomsnitt mer enn ett og et halvt år før diagnosetidspunktet. Dette synliggjør problemet med relativt uspesifikke plager og en sjelden lidelse. Det er nylig påvist at tidlig diagnose og oppstart av medisinsk behandling utsetter tid til klinisk forverring som hospitalisering, komplikasjoner og død (8). Således utfordres årvåkenheten hos leger. En kombinasjon av røntgen thorax, ekkokardiografi, måling av fysisk kapasitet og blodprøver som inkluderer natriuretiske peptider, kan fungere godt som verktøy for screening.
Vår påvisning av tre familier med hereditær form av sykdommen passer med en beskrevet forekomst av 5 – 10 % blant dem med idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon (1). Arvegangen er autosomalt dominant med inkomplett penetrans og genetisk antisipasjon, og hos 50 – 90 % av pasientene foreligger en mutasjon i beinmorfogeneseproteinreseptor 2 (9). Genet er sentralt i moduleringen av vaskulær cellevekst og er således foreslått implisert i patogenesen ved hereditær pulmonal arteriell hypertensjon, men det gjenfinnes sjeldent ved andre former for pulmonal arteriell hypertensjon. Som ved aterosklerose og kreft er det foreslått en multifaktoriell genese (10).
Langtidsoppfølging viser at de fire pasientene som nærnormaliserte sin hemodynamikk ved akutt vasodilatsjonstest er genuine respondere på høydosebehandling med kalsiumantagonister. Slike pasienter har vist seg å ha en meget god prognose (11). Deres pulmonale arterioler kjennetegnes av beskjedne strukturelle forandringer og endoteldysfunksjon med vasokonstriksjon, hvor kalsiumantagonister reduserer kartonus ved å hemme cellulær influks av kalsiumioner. Høyre ventrikkels funksjon vil bedres som følge av tilnærmet normale trykk i lungekarene etter et fall i lungekarmotstanden. De resterende pasientene kan klinisk ikke skilles fra disse, men har etablerte strukturelle forandringer i lungearteriolene med fibrose og hyperplasi av endotelceller og hypertrofi av glatt muskulatur i åreveggen (10). Verken akutt vasodilatasjonstesting under høyre kateterisering eller den kroniske behandlingen de mottar, evnet å redusere trykkene i lungekarene med mer enn 10 – 20 %. Denne lavgradige trykkreduksjonen vil imidlertid, sammen med en eventuell inotrop effekt av virkestoffet, gi en ikke ubetydelig økning i minuttvolum. Hvorvidt bedret høyre ventrikkelfunksjon også kan skyldes reversering av strukturelle vaskulære forandringer er usikkert, selv om dyreeksperimentelle data kan tyde på at i hvert fall prostanoider og sildenafil har slike effekter (12, 13).
Preparatvalg ved oppstart av behandling hos ikke-respondere ved akutt vasodilatasjonstest baseres på alvorlighetsgrad av sykdommen. Peroral behandling forsøkes hos dem som ikke er i NYHA-klasse IV eller som etter en totalvurdering i klasse III har en rimelig prognose. Økning i levertransaminaser ved bruk av endotelinantagonister ses hos inntil 10 % av pasientene. Derfor anbefales månedlig kontroll av leverenzymer, med seponering eller reduksjon i dosen ved ASAT/ALAT-stigning til 3 – 5 ganger øvre normalgrense. En av våre pasienter måtte seponere bosentan innen tre måneder etter oppstart, mens en annen har greid seg med halvering av dosen. Prostanoider reserveres de sykeste og pasienter som ved kontroll ikke viser hemodynamisk og funksjonsmessig fremgang (14). Kombinasjonsbehandling vurderes da til samme tid i henhold til internasjonale retningslinjer (4).
Vår påvisning av at fysisk yteevne bedømt med maksimalt oksygenopptak ved førstegangs undersøkelse har uavhengig prediktiv evne for mortalitet, er i tråd med andres funn (15). I tillegg har andre studier vist at hemodynamikk bedømt med høyresidig kateterisering (3), enkelte ekkokardiografiske indekser (16), NYHA-funksjonsklasse (17) og biomarkører som troponiner (18) og NT-proBNP (19) kan ha prognostisk betydning. Oppfølging inkluderer derfor undersøkelser som gir «flerdimensjonal» informasjon om responsen av iverksatt behandling og behovet for eskalering av denne.
Tatt i betraktning alvorlighetsgraden av sykdommen og de høye medikamentkostnadene (årlige utgifter fra 66 000 kroner for sildenafil til vel 1 million kroner for prostanoider, avhengig av bl.a. vekt), er det bemerkelsesverdig at det blant godkjente medikamenter for pulmonal arteriell hypertensjon kun er epoprostenol som i randomiserte studier har vist en overlevelsesgevinst (14). Den typiske designen på studiene har vært en randomisering over 12 – 16 uker med seks minutters gangtest som det primære endepunktet. Sammenholdt med historiske kontrollpersoner har man i ublindede forlengelsesstudier funnet økt overlevelse ved perorale preparater (20, 21). Likeledes konkluderte man i en nylig publisert metaanalyse med over 3 000 pasienter fra 21 randomiserte studier med en 43 % signifikant reduksjon i totalmortalitet, med gjennomsnittlig oppfølging i bare 14,3 uker og 3,8 % mortalitet i kontrollgruppen (22). Disse rapportene støtter vår observasjon av en bedret overlevelse blant dem som får oppdatert sykdomsspesifikk medikamentell behandling. Funnene er gjort ved sammenlikning med historiske kontrollpersoner på en tid da kun konvensjonell behandling var tilgjengelig, og må således tolkes med forsiktighet. Formelen benyttet for utregning av estimert overlevelse er imidlertid brukt og validert i prospektive studier (6), og vår egen pasientgruppes karakteristika tyder på like alvorlig sykdom som i disse arbeidene.