Risikofaktorer og dødelighet – oppfølging av Oslo-undersøkelsen fra 1972 – 73

Originalartikkel Hjertesykdommer Samfunnsmedisin
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    I Norge er betydningen av risikofaktorer etter flere tiårs oppfølging usikker. Vi har undersøkt betydningen av én enkelt måling av risikofaktorer for hjerte- og karsykdom for totaldødelighet.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Oslo-undersøkelsens data fra 14 846 friske menn som var undersøkt i 1972 – 73 og fulgt i 33 år ble analysert. Cox-regresjon og logistisk regresjon ble brukt til å estimere sammenhenger mellom koronare risikofaktorer og dødelighet. Dette ble gjort for 0 – 33-årsoppfølging og for oppfølging i 0 – 12 år, 12 – 24 år og 24 – 33 år. Prediktiviteten til Westlunds risikoskår ble sammenliknet med risikoskårfunksjoner basert på klassiske og øvrige risikofaktorer.

    Resultater.

    Resultater.

    Totalkolesterolnivå, blodtrykk og røyking var de beste prediksjonsfaktorer for totalmortalitet i første periode i multivariat analyse. Triglyseridnivå, glukose, fysisk aktivitet i arbeid og lite fysisk aktivitet i fritid var assosiert med svakere, men stabilt økt risiko. Totalkolesterolnivå og blodtrykk fikk en svekket prediksjonsevne med økende tid, i motsetning til røyking (hasardratio 1,41; 95 % KI 1,38 – 1,45), som også ga best diskriminering mellom overlevende og døde. Westlunds risikoskår var noe dårligere til å predikere dødelighet enn trefaktorskåren. En skår basert på åtte faktorer ga ikke klinisk signifikant økning i prediktivitet over trefaktorskåren.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    De klassiske risikofaktorer predikerte mortalitet i alle perioder, bortsett fra totalkolesterolnivå i den siste perioden. Røyking var viktigste diskriminator mellom overlevende og døde. Trefaktorskåren ga adekvat prediksjonsevne sammenliknet med åttefaktorskåren.

    Abstract

    Background.

    We have investigated the significance of a single measurement of risk factors for cardiovascular disease and total mortality for different time periods.

    Material and methods.

    The 14 846 men (without disease) who were screened in the Oslo Health Study in 1972 – 73 have been followed for 33 years. Cox and logistic regression analyses were used to estimate associations between risk factors and mortality for the four time periods 0 – 12, 12 – 24, 24 – 33 and 0 – 33 years. The predictivity of Westlund’s score was compared to risk score functions based on three classical and some other risk factors .

    Results.

    In a multivariate analysis the following there factors were the best predictors of total mortality in the period 0 – 12 years: total cholesterol, blood pressure and smoking. Triglycerides, glucose, body mass index, physical activity at work and little physical activity at leisure were more weakly, but consistently associated with mortality. With longer follow-up, predictivity decreased for total cholesterol and blood pressure in contrast to smoking (hazard ratio 1.41; 95 % confidence interval 1.38 – 1.45), which also was the best discriminator between survival and death. Westlund’s score performed worse than the 3-factor score. Use of a score based on eight factors did not result in a clinically significant increase in predictivity.

    Interpretation.

    The classical risk factors predicted mortality over all follow-up periods. Smoking was the most important discriminator between survival and death. The 3- factor score resulted in adequate predictivity in comparison with the 8-factor score.

    Main findings

    Tabell

    Hovedbudskap

    • Røyking og blodtrykk var de sterkeste prediktorer av totalmortalitet hos menn

    • Sammenhengen mellom mortalitet og hhv. totalkolesterolnivå og blodtrykk svekket seg noe over tid

    • Sammenhengen mellom mortalitet og hhv. triglyseridnivå og røyking svekket seg ikke over tid

    • Trefaktorskåren ga adekvat prediksjonsevne sammenliknet med åttefaktorskåren

    Artikkel
    Innledning

    Sammenhenger mellom risikofaktorer for hjerte- og karsykdom og totaldødelighet er tidligere kartlagt i Norge (1). Blant mange risikofaktorer for insidens og død av hjerte- og karsykdom og totalmortalitet er tre utnevt som klassiske: totalkolesterolnivå, systolisk blodtrykk og sigarettrøyking (2, 3). Undersøkelser har vist at én måling av disse faktorene kan predikere død over flere tiår (1) – (4), og at kombinasjonen av flere øker relativ og absolutt risiko betydelig (2). Også andre såkalte metabolske faktorer gir tilleggsinformasjon om risiko for død (5). Det gjelder kroppsmasseindeks, triglyserid-, HDL-kolesterol- og glukosenivå (eller tilstedeværelse av diabetes). Disse faktorer samt blodtrykk ≥ 130/85 mm Hg utgjør det såkalte metabolske syndrom. I Norge er det i mindre grad belyst hvilken prediktiv evne slike risikofaktorer har på lang sikt og hvilken betydning inklusjon av flere enn de tre klassiske faktorene har på prediksjon av totaldødelighet.

    Ved å bruke data fra flere prospektive undersøkelser i Oslo gjennom 1960-årene utarbeidet Knut Westlund en risikoskår som senere er blitt benyttet i etterundersøkelsene av fremmøtte til fylkesundersøkelsene i regi av Statens helseundersøkelser (nå Nasjonalt folkehelseinstitutt) (6). Westlunds risikoskår var ikke basert på en multivariabel analyse, da Cox’ regresjonsteori og dataprogrammer ikke var utviklet, men det er tidligere vist at den er en god prediktor for sykelighet og dødelighet av koronar hjertesykdom sammenliknet med risikoskårer basert på multivariate teknikker (7).

    I Oslo-undersøkelsen fra 1972 – 73 ble det foretatt målinger av totalkolesterolnivå, blodtrykk og røyking og en del andre risikofaktorer (8, 9). Denne kohorten er nå blitt fulgt opp med henblikk på dødelighet frem til 2007, dvs. en ~33-årsoppfølging. Hensiktene med denne undersøkelsen var å sammenlikne prediksjonsevnen til risikofaktorer på totaldødeligheten på kort og på lang sikt og hvordan Westlunds risikoskår hevder seg i konkurransen med risikoskårer basert på de tre klassiske og øvrige faktorer som ble målt i Oslo-undersøkelsen og brukt til å predikere død i den samme undersøkelsen.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Oslo-undersøkelsen er beskrevet i detalj tidligere (1, 8, 9). I korthet ble alle menn født i perioden 1923 – 32 (alder ved invitasjonen 40 – 49 år) invitert av Oslo kommune til en screeningundersøkelse (n = 25 640). Fremmøtet var 16 203 (63,2 %). Menn som ut fra ja/nei-spørsmål rapporterte å ha opplevd én eller flere kardiovaskulære hendelser (myokardialt infarkt n = 165, angina pectoris n = 198, bruk av nitroglyserin n = 92, andre hjertesykdommer n = 206, atherosclerosis obliterans n = 43, hjerneslag n = 36, høyt blodtrykk n = 457, diabetes n = 160) ble ekskludert (totalt 1 357 med én eller flere erkjente diagnoser).

    Det ble målt serum-totalkolesterolnivå, serum-triglyseridnivå og serum-glukose i ikke-fastende tilstand samt systolisk og diastolisk blodtrykk, kroppshøyde og vekt. De fremmøtte fylte dessuten ut et spørreskjema med opplysninger om røykevaner (ikke dagligrøyker, 1 – 4 sigaretter/dag, 5 – 9 sigaretter/dag, 10 – 14 sigaretter/dag, 15 – 19 sigaretter/dag, 20 – 24 sigaretter/dag, ≥ 25 sigaretter/dag) og grad av fysisk aktivitet i arbeid og fritid.

    Aktivitet i fritid ble definert som lett (lesing, TV-titting eller andre stillesittende aktiviteter), moderat (gange, sykling og søndagstur i minst fire timer i uken), intermediær (trening, idrett, tungt hagearbeid i minst fire timer i uken) eller stor (hard trening, konkurranseidrett flere ganger per uke). Aktivitet i arbeid ble definert som lett (for det meste stillesittende arbeid, som skriving, urmakerarbeid, montering), moderat (arbeid som krever mye gåing, så som butikkarbeid, lett industriarbeid, undervisning), intermediær (arbeid som krever mye gåing og løfting, som postombæring, tungt industriarbeid, bygningsarbeid) eller stor (tungt manuelt arbeid, jordbruksarbeid, tungt bygningsarbeid).

    Data vedrørende totaldødelighet med opplysninger om dødsdato frem til 1.1. 2007 ble gitt av Statistisk sentralbyrå og overført til førsteforfatter fra Nasjonalt folkehelseinstitutt i anonymisert form. Koblingen ble gjort av Statistisk sentralbyrå, men Folkehelseinstituttet klargjorde filen for SPSS-analyse. Hovedstudien og denne delstudien er godkjent av regional etisk komité for vitenskapelig forskning, Datatilsynet og Sosial- og helsedepartementet. Samtykke ble gitt av alle deltakere.

    Statistiske analyser

    Statistiske analyser

    Detaljerte forklaringer av begreper og metoder finnes i et appendiks. Vi regnet ut antall døde per 1 000 års oppfølging etter kvartiler av risikofaktorene totalkolesterolnivå, triglyserider og systolisk blodtrykk samt etter dagligrøyking (ja/nei).

    Det ble utført Cox-regresjonsanalyser av totaldødelighet i hver av oppfølgingsperiodene på 0 – 12 år, 12 – 24 år og 24 – 33 år samt totalt for hele perioden (0 – 33 år). For hele perioden ble det innledningsvis utført en trinnvis baklengs multippel Cox-regresjon med følgende kandidatvariabler: alder, totalkolesterolnivå, log triglyserider, systolisk blodtrykk, glukose, kroppshøyde og vekt som kontinuerlige variabler og grad av fysisk aktivitet i arbeid og i fritid samt antall sigaretter/dag som kategoriske variabler. Alle variabler unntatt kroppsvekt var statistisk signifikant assosiert til dødelighet (p < 0,01).

    Det ble så laget en skår basert på de øvrige faktorer, unntatt alder, i en egen Cox–regresjonsanalyse, og produktsummen av variablene, unntatt vekt og regresjonskoeffisientene, ble definert som en åttefaktorskår (= sum av X · regresjonskoeffisient). Tilsvarende ble en forenklet skår basert bare på totalkolesterolnivå, systolisk blodtrykk og antall sigaretter/dag utviklet, kalt trefaktorskår. For å teste om sammenhengene mellom risikofaktorer og død varierte med tid siden screening, ble multivariat Cox-modell med tidsavhengig kovariat benyttet, der tid til død ble multiplisert med risikofaktor. Styrken av assosiasjoner mellom risikofaktorer og dødelighet ble angitt ved hasardratio med 95 % konfidensintervall per standarddeviasjons økt verdi. For variablene antall sigaretter/dag og fysisk aktivitet beregnet vi også per standarddeviasjons økning av dødsrisiko, selv om dette ikke er kontinuerlige variabler.

    For hele perioden ble åttefaktorskåren kalibrert ved at modellen med disse faktorer samt alder ble tilpasset ved Cox-regresjon i de 69 % av mennene som hadde fødselsdag i de første åtte månedene av året. Denne modellen ble så brukt i en logistisk regresjonsanalyse til å estimere sannsynligheten for død for alle de gjenværende 31 % av mennene. Sannsynlighetene ble inndelt i desiler. Observert og kalkulert (eller forventet) antall døde (summen av sannsynlighetene) ble sammenliknet i et diagram, og avvikene ble testet for signifikans ved hjelp av Hosmer-Lemeshows khikvadrattest med ni frihetsgrader (10).

    Westlunds risikoskår (6) ble konstruert slik at poengene for totalkolesterolnivå varierte fra 1 til 23 (fra lavt til høyt kolesterolnivå). Systolisk blodtrykk varierte tilsvarende fra 1 til 4,5 og poengene for antall sigaretter/dag fra 1 til 4. Gradientene var basert på insidensundersøkelser av koronar hjertesykdom foretatt i Oslo i 1960-årene (11). Poengene ble så multiplisert, under antakelse om at de var noenlunde uavhengige risikofaktorer. I analysen er brukt naturlig logaritme for å gjøre Westlunds risikoskår sammenliknbar med andre skårer.

    Modellenes diskriminerende evne ble uttrykt ved «receiver operating characteristics» (ROC), som er et forholdstall mellom sannsynligheten for å dø ifølge modellen for én som faktisk døde og sannsynligheten for å overleve for én som faktisk gjorde det. Målet er mye brukt, men er relativt lite sensitivt (12). Forskjeller i ROC-areal på minst 0,02 enheter regnes vanligvis som en klinisk signifikant forskjell i prediksjonsevne mellom to modeller. Et mer sensitivt og klinisk nyttig mål for å sammenlikne modeller er «net reclassification improvement» (NRI), eller netto reklassifiseringsforbedring, som kan brukes til å sammenlikne én prediksjonsmodell med en annen (12). Denne ble benyttet for å sammenlikne trefaktorskåren med logaritmen av Westlunds skår. Netto andel blant de døde som ble oppklassifisert i dødsrisiko minus netto andel blant de overlevende som ble nedklassifisert ble beregnet. Det ble kjørt to logistiske modeller, én som inkluderte alder og trefaktorskår og én med alder og logaritmen av Westlunds skår. Vi laget fire kategorier for risiko (< 10 %, 10 – 14,9 %, 15 – 24,9 %, og ≥ 25 %) basert på perioden 12 – 24 års oppfølging, da mennene i studien var i alderen 52 – 74 år.

    Resultater

    Resultater

    I løpet av 33 år døde 6 904 (46,5 %) av de inkluderte mennene. Tabell 1 angir deskriptiv statistikk for risikofaktorene i 1972 – 73 hos de som døde og de som ikke døde i perioden. Risikofaktorverdiene var høyere hos de som døde i perioden sammenliknet med verdiene hos overlevende, med unntak av høyde, som var lavere i gruppen som døde.

    Tabell 1  

    Risikofaktorer registrert i Oslo-undersøkelsen i 1972/73 for menn som døde i løpet av 33 år og overlevende menn (totalt antall = 14 846). Gjennomsnitt (SD) dersom ikke annet er angitt

    Døde (n = 6 904)

    Overlevende (n = 7 942)

    Totalkolesterolnivå, mmol/l

    6,53

    (1,21)

    6,28

    (1,11)

    Triglyserider, mmol/l

    2,02

    (1,25)

    1,79

    (1,25)

    Glukose, mmol/l

    6,72

    (0,67)

    6,67

    (0,56)

    Systolisk blodtrykk, mm Hg

    137,5

    (17,0)

    132,9

    (14,3)

    Diastolisk blodtrykk, mm Hg

    87,8

    (11,3)

    85,1

    (9,9)

    Kroppshøyde, cm

    177,1

    (6,6)

    177,7

    (6,3)

    Kroppsvekt, kg

    78,2

    (11,2)

    77,3

    (9,4)

    Kroppsmasseindeks, kg/m²

    24,9

    (3,1)

    24,5

    (2,6)

    Sigaretter/dag, n (%)

     Ingen

    2 866

    (41,5)

    5 174

    (65,1)

     1 – 4

    220

    (3,2)

    283

    (3,6)

     5 – 9

    665

    (9,6)

    594

    (7,5)

     10 – 14

    1 311

    (19,0)

    865

    (10,9)

     15 – 19

    840

    (12,2)

    559

    (7,0)

     20 – 24

    707

    (10,2)

    324

    (4,1)

     ≥ 25

    295

    (4,3)

    143

    (1,8)

    Fysisk aktivitet fritid, n (%)

     Lett

    1 659

    (24,0)

    1 445

    (18,2)

     Moderat

    4 046

    (58.6)

    4 752

    (59,8)

     Intermediær

    1 106

    (16,0)

    1 588

    (20,0)

     Stor

    93

    (1,3)

    157

    (2,0)

    Fysisk aktivitet arbeid, n (%)

     Lett

    3 102

    (44,9)

    4 201

    (52,9)

     Moderat

    2 066

    (29,9)

    2 317

    (29,2)

     Intermediær

    1 407

    (20,4)

    1 194

    (15,0)

     Stor

    329

    (4,8)

    230

    (2,9)

    Tabell 2 viser antall døde per 1 000 års oppfølging etter kvartiler av risikofaktorer. Røyking var klart assosiert med den største risikoøkning. Aldersjusterte multivariate assosiasjoner mellom risikofaktorer og totaldødelighet er angitt i tabell 3, der oppfølgingsperioden er oppdelt i tre deler og hvor totalen også er gitt. Assosiasjonsgraden av serum-totalkolesterolnivå, glukose, blodtrykk, kroppshøyde og fysisk aktivitet i fritid ble svekket over oppfølgingsperioden, mens triglyseridnivå, kroppsmasseindeks, røyking og aktivitet i arbeid beholdt samme assosiasjonsstyrke.

    Tabell 2

    Totalt antall døde, sum gjennomlevd tid og dødsrate med 95 % konfidensintervall (KI) etter kvartiler (Q) av totalkolesterolnivå (mmol/l), triglyserider (mmol/l) og systolisk blodtrykk (mm Hg) samt etter dagligrøyking (ja/nei). Totalt antall = 14 846

    Risikofaktor

    Antall døde

    Sum tid (år)

    Dødsrate/1 000 år

    Totalkolesterolnivå

    Q1 (< 5,62)

    1 499

    118 894

    12,6 (12,0 – 13,2)

    Q2 (5,62 – 6,31)

    1 622

    106 378

    15,2 (14,5 – 15,9)

    Q3 (6,31 – 7,07)

    1 756

    106 512

    16,5 (15,7 – 17,3)

    Q4 (≥ 7,07)

    2 027

    102 755

    19,7 (18,8 – 20,6)

    Triglyserider

    Q1 (< 1,19)

    1 476

    108 901

    13,6 (12,9 – 14,3)

    Q2 (1,19 – 1,63)

    1 619

    109 302

    14,8 (14,1 – 15,5)

    Q3 (1,63 – 2,25)

    1 779

    105 982

    16,8 (16,0 – 17,6)

    Q3 (≥ 2,25)

    2 030

    103 361

    19,6 (18,7 – 20,5)

    Systolisk blodtrykk

    Q1 (< 124)

    1 609

    121 150

    13,3 (12,7 – 13,9)

    Q2 (124 – 132)

    1 459

    100 687

    14,5 (13,8 – 15,2)

    Q3 (132 – 144)

    1 707

    103 646

    16,5 (15,7 – 17,3)

    Q4 (≥ 144)

    2 129

    102 063

    20,9 (20,0 – 21,8)

    Dagligrøyking

    Ja

    4 811

    226 571

    21,2 (20,6 – 21,8)

    Nei

    2 093

    200 975

    10,4 (10,0 – 10,9)

    Tabell 3

    Hasardratio (HR) (95 % KI) for totaldødelighet per standarddeviasjon (SD) forskjell i risikofaktorer etter tid siden screening, justert for alder og hverandre¹. Totalt antall = 14 846

    Tid siden screening (år)

    0 – 12

    12 – 24

    24 – 33

    Totalt

    (n = 804 dødsfall)

    (n = 2 408 dødsfall)

    (n = 3 692 dødsfall)

    (n = 6 904 dødsfall)

    Risikofaktor²

    HR (95 % KI)

    HR (95 % KI)

    HR (95 % KI)

    HR (95 % KI)

     Totalkolesterolnivå

    1,16 (1,09 – 1,23)

    1,07 (1,03 – 1,12)

    1,01 (0,98 – 1,05)

    1,05 (1,03 – 1,08)

     Log triglyserider

    1,04 (0,96 – 1,12)

    1,10 (1,06 – 1,16)

    1,07 (1,03 – 1,11)

    1,08 (1,05 – 1,11)

     Glukose

    1,09 (1,03 – 1,15)

    1,03 (0,99 – 1,07)

    1,03 (0,99 – 1,06)

    1,04 (1,01 – 1,06)

     Systolisk blodtrykk

    1,29 (1,21 – 1,37)

    1,19 (1,15 – 1,23)

    1,17 (1,14 – 1,21)

    1,19 (1,15 – 1,23)

     Diastolisk blodtrykk

    1,32 (1,24 – 1,41)

    1,21(1,16 – 1,26)

    1,16 (1,11 – 1,21)

    1,20 (1,17 – 1,22)

     Kroppsvekt

    0,93 (0,86 – 1,01)

    0,99 (0,94 – 1,04)

    1,04 (1,00 – 1,08)

    1,01 (0,98 – 1,04)

     Kroppshøyde

    0,94 (0,86 – 1,03)

    0,98 (0,93 – 1,03)

    0,97 (0,94 – 1,01)

    0,97 (0,95 – 1,00)

     Kroppsmasseindeks

    0,94 (0,88 – 1,02)

    0,99 (0,95 – 1,04)

    1,03 (1,00 – 1,08)

    1,01 (0,98 – 1,03)

     Antall sigaretter/dag³

    1,40 (1,31 – 1,50)

    1,43 (1,38 – 1,49)

    1,41 (1,36 – 1,45)

    1,41 (1,38 – 1,45)

     Fysisk aktivitet i arbeid⁴

    1,07 (1,00 – 1,14)

    1,07 (1,03 – 1,12)

    1,08 (1,04 – 1,11)

    1,07 (1,05 – 1,10)

     Fysisk aktivitet i fritid⁴

    0,87 (0,81 – 0,94)

    0,95 (0,91 – 0,99)

    0,98 (0,95 – 1,01)

    0,96 (0,93 – 0,98)

    Trefaktorskår⁵

    1,71 (1,60 – 1,82)

    1,61 (1,55 – 1,67)

    1,54 (1,49 – 1,59)

    1,58 (1,55 – 1,62)

    Åttefaktorskår⁵

    1,75 (1,64 – 1,87)

    1,64 (1,58 – 1,70)

    1,56 (1,52 – 1,62)

    1,61 (1,58 – 1,65)

    Westlunds skår⁵

    1,62 (1,52 – 1,72)

    1,50 (1,45 – 1,54)

    1,39 (1,35 – 1,44)

    1,46 (1,43 – 1,49)

    [i]

    [i] ¹  Justering kun for systolisk blodtrykk, ikke diastolisk blodtrykk. Ved analyse av diastolisk blodtrykk er det ikke justert for systolisk blodtrykk. Ved analyse av kroppsmasseindeks er høyde og vekt ikke justert for, og ved analyse av vekt og høyde er kroppsmasseindeks ikke justert for. Kroppsmasseindeks er ellers justert for i stedet for høyde og vekt separat

    ²  P-verdiene for trend over periodene er < 0,0001 for totalkolesterolnivå, 0,1 for triglyserider, 0,02 for glukose, 0,02 for systolisk blodtrykk, 0,001 for diastolisk blodtrykk, 0,02 for kroppsvekt, 0,1 for kroppsmasseindeks, 0,04 for kroppshøyde, 0,08 for røyking, 0,7 for aktivitet i arbeid og < 0,001 for aktivitet i fritid

    ³  Antall sigaretter/dag er her lagt inn som en intervallskalavariabel

    ⁴  Fysisk aktivitet er lagt inn som en intervallskalavariabel med verdier 1 – 4

    ⁵  Kun justert for alder

    Av de tre klassiske risikofaktorene er den sterkeste diskriminator for totaldødelighet antall sigaretter (tab 4). I perioden 12 – 24 år (valgt som eksempel) og hele perioden øker både sensitivitet og spesifisitet betydelig når røyking blir lagt til de andre to risikofaktorene. Systolisk blodtrykk er noe bedre prediktor enn totalkolesterolnivå i disse periodene.

    Tabell 4

    NRI (net reclassification improvement) med konfidenintervall (KI) for perioden 12 – 24 år og 0 – 33 år når hver av de tre klassiske faktorer legges til de to øvrige

    Periode

    12 – 24 år

    0 – 33 år

    Faktor lagt til de to øvrige

    Endring i sensitivitet (%)

    Endring i spesifisitet (%)

    Total NRI (95 % KI)

    Endring i sensitivitet (%)

    Endring i spesifisitet (%)

    Total NRI (95 % KI)

    Kolesterol

    –0,6

    1,6

    1,0 (0,6 – 1,4)

    8,8

    7,2

    16,0 (15,1 – 16,9)

    Systolisk blodtrykk

    0,1

    3,8

    3,9 (3,4 – 4,3)

    8,1

    10,6

    18,7 (17,7 – 19,6)

    Antall sigaretter

    7,0

    20,1

    27,1 (25,8 – 28,4)

    6,8

    19,3

    26,1 (26,0 – 27,2)

    Nederst i tabell 3 er angitt assosiasjon mellom de ulike skårer og dødelighet. Westlunds skår var noe svakere assosiert til dødelighet enn de to andre. Tabell 5 viser at forskjellene først og fremst fremkommer i de to øverste desiler av skårene. Åttefaktorskår var systematisk sterkere assosiert til dødelighet, og dens diskriminerende evne målt ved ROC var også høyest sammenliknet med trefaktorskår, uten at sistnevnte ga klinisk signifikant lavere ROC-areal enn åttefaktorskår. Westlunds skår diskriminerte dårligere enn de to andre, da forskjellen var større enn 0,02 arealenheter.

    Tabell 5

    Sammenlikning av skårenes diskriminerende evne på totalmortalitet ved hasardratio etter desiler og ROC-areal (95 % konfidensintervall)

    Skår desiler

    Log Westlunds skår

    Cox’ trefaktorskår

    Cox’ åttefaktorskår

    1

    1

    1

    1

    2

    1,16

    (0,98 – 1,36)

    1,04

    (0,92 – 1,19)

    1,13

    (0,99 – 1,29)

    3

    1,14

    (0,97 – 1,35)

    1,11

    (0,97 – 1,26)

    1,20

    (1,05 – 1,37)

    4

    1,28

    (1,09 – 1,50)

    1,26

    (1,11 – 1,43)

    1,34

    (1,18 – 1,53)

    5

    1,49

    (1,27 – 1,74)

    1,45

    (1,28 – 1,64)

    1,63

    (1,43 – 1,84)

    6

    1,67

    (1,43 – 1,95)

    1,82

    (1,61 – 2,06)

    1,88

    (1,66 – 2,13)

    7

    1,74

    (1,49 – 2,03)

    2,16

    (1,92 – 2,43)

    2,34

    (2,08 – 2,64)

    8

    2,14

    (1,83 – 2,49)

    2,37

    (2,11 – 2,67)

    2,76

    (2,45 – 3,11)

    9

    2,44

    (2,10 – 2,84)

    3,05

    (2,72 – 3,42)

    3,21

    (2,86 – 3,61)

    10

    2,85

    (2,45 – 3,31)

    3,99

    (3,56 – 4,46)

    4,48

    (4,00 – 5,02)

    ROC-areal¹

    0,645

    (0,636 – 0,654)

    0,669

    (0,661 – 0,678)

    0,676

    (0,667 – 0,684)

    [i]

    [i] ¹  ROC = receiver operating characteristics = forholdstall mellom sannsynlighet for å predikere et dødsfall blant de døde og sannsynlighet for å predikere et ikke-dødsfall blant de overlevende

    E-tabell 6 gir kryssklassifiseringer av døde og overlevende etter de fire risikokategorier med alder og trefaktorskår i en logistisk modell og med alder og Westlunds skår i den andre. Andelen sant positive, representert ved de døde over hoveddiagonalen minus de under, er (479 – 392)/2 408 = 0,036, mens de sant negative er gitt blant de overlevende nedenfor hoveddiagonalen minus de ovenfor ved (2 650 – 1 945)/12 438 = 0,057, som gir NRI = 0,093 (8,5 – 10,1). Dette viser at et betydelig antall menn ville blitt riktigere klassifisert ved å bruke trefaktorskår fremfor Westlunds skår.

    Tabell 6

    Fordeling av deltakere etter forventede dødsrisikokategorier estimert fra en logistisk regresjonsmodell med alder og trefaktorskår og fra en modell med alder og log Westlunds skår for døde og overlevende separat i perioden med 12 – 24 års oppfølging. Reklassifiseringsberegninger: Netto antall økt risikokategori ved å bruke trefaktor skår versus log Westlunds skår blant de døde: 479 – 392 = 87 (øket sensitivitet). Netto redusert risikokategori blant de overlevende: 2 650 – 1 945 = 705 (økt spesifisitet). NRI (net reclassification improvement) = sum av andeler oppgradert risiko blant døde og nedgradert risiko blant overlevende = 87/2 408 + 705/12 438 = 0,093

    Kategorier

    Westlunds skår (%)

    Kategorier etter trefaktorskår (%)

    0 – 10

    10 – 15

    15 – 25

    25+

    Totalt

    Alle døde

     0 – 10

    151

    50

    1

    0

    202

     10 – 15

    126

    303

    181

    1

    611

     15 – 25

    3

    181

    665

    246

    1 095

     25+

    0

    0

    85

    415

    500

     Totalt

    280

    534

    932

    662

    2 408

    Alle overlevende

     0 – 10

    2 108

    389

    20

    0

    2 517

     10 – 15

    1 143

    2 154

    925

    1

    4 223

     15 – 25

    27

    1 157

    2 707

    610

    4 501

     25+

    0

    2

    321

    874

    1 197

     Total

    3 278

    3 702

    3 973

    1 485

    12 438

    Ved kliniske risikovurderinger vil det oftest være et spørsmål om behandlingsbeslutninger for dem med forhøyet risiko. En slik global NRI kan derfor også bli for grovkornet, og man vil være mer tjent med å vite om en person tilhører risikokategori 3 eller risikokategori 4. Ser man på andel blant de døde som trefaktorskår oppgraderer fra kategori 3 til kategori 4 (som derved burde øke sjansen for større behandlingsintensitet) minus de som ble nedgradert fra 4 til 3 blant alle med grad 3 og grad 4, fås (246 – 85)/1 411 = 0,114. Tilsvarende kan man blant de overlevende som var i kategori 3 eller kategori 4 se på den andel som ble nedklassifisert ved trefaktorskår minus de som ble oppgradert til grad 4. Denne andel ble (321 – 610)/4 512 = – 0,064. Her observeres at trefaktorskår er bedre til å fange opp høyrisikomennene (de døde) enn Westlunds skår, mens den er dårligere til å nedgradere de overlevende fra høye risikonivåer.

    E-figur 1 viser godt samsvar mellom observerte og forventede antall døde i denne delpopulasjonen (de 31 % som kalibreringen er gjennomført i) med Hosmer-Lemeshows khikvadrattest = 2,14 (p > 0,50), som derfor angir god intern kalibrering.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Hovedfunnene er at de tre klassiske risikofaktorene (totalkolesterolnivå, blodtrykk og røyking) predikterte mortalitet over tid, men sammenhengen ble svekket med økende tid for kolesterolnivå og blodtrykk. I tillegg til ikke å miste prediktivitet tilføyde røyking mest informasjon for å diskriminere mellom levende og døde i perioden. Skår basert på disse tre faktorene ga adekvat prediksjonsevne sammenliknet med skår som brukte åtte faktorer (de tre klassiske pluss triglyseridnivå, glukose, høyde og aktivitet i arbeid og i fritid). Triglyseridnivå var svakere assosiert med mortalitet enn totalkolesterolnivå i begynnelsen av perioden, men sammenhengen ble ikke i lik grad svekket over tid. Westlunds skår var noe svakere assosiert til dødelighet enn trefaktor- og åttefaktorskårene, antakelig fordi den var tilpasset i andre materialer til et annet endepunkt og i en annen tidsperiode.

    Grunnet den lange oppfølgingstiden ble denne inndelt i tre deler, og sammenlikninger av dødelighet mellom periodene ble gjort mulig med høy grad av statistisk presisjon. Når man skal vurdere prediksjonsevne over tid med en gitt måling ved start, må man vente at prediksjonsevnen synker med økende tid. Dette skyldes gjerne at personene endrer livsstil eller starter med medikamenter, det kan være effekten av alder og at høyrisikopersoner dør først og etterlater de øvrige med mindre gjennomsnittlig risiko. Både blodtrykk og kolesterolnivå er blitt betydelig redusert i befolkningen gjennom disse 30 årene (13, 14), og dette vil kunne svekke dødelighetsassosiasjoner over tid. I tillegg svekkes betydningen av lipider hvis informasjon om HDL- og LDL-kolesterolnivå mangler. Man kan også spekulere på om de som døde pga. høyt kolesterolnivå, døde av hjerteinfarkt i første periode av oppfølgingen. Triglyseridnivået påvirkes i mindre grad av medikamenter enn totalkolesterolnivået og er sterkt assosiert med overvekt. Vi så at de antropometriske faktorer, så som kroppsvekt og kroppsmasseindeks, heller ble styrket i assosiasjon med økende tid, som igjen er konsistent med at overvekt er blitt mer uttalt, samtidig som den har en høy grad av korrelasjon (tracking) over tid (15).

    Styrken i gradienten mellom røyking og mortalitet stemmer godt overens med den som ble observert av Tverdal & Bjarveit i en oppfølging av 25 000 menn fra flere gjentatte fylkesundersøkelser i 1970-årene frem til 2003 (16). Vi finner at røyking er faktoren som viser sterkest absolutt (tab 2) og relativ (tab 3) assosiasjon med dødelighet, holder seg over tid (tab 3) og gir best diskriminering sammenliknet med totalkolesterolnivå og blodtrykk (tab 4) Resultatene er ikke overraskende, gitt at røyking påvirker risikoen for flere sykdommer enn hjerte- og karsykdommer.

    Funnet er i overensstemmelse med norske retningslinjer for forebygging av hjerte- og karsykdom, der betydningen av å identifisere personer med høy risiko understrekes heller enn å finne dem med forøkede enkeltverdier, og at røyking blir vektlagt når behandlingsindikasjon for medikamenter skal vurderes (17). Til tross for at mennene i studien med de høyeste verdiene for kolesterolnivå og blodtrykk deltok i studier for å redusere risikoen (9), var det en for liten andel til å påvirke resultatene. Effektive kolesterol- og blodtrykkssenkende medikamenter manglet den gang.

    Assosiasjonsgraden for fysisk fritidsaktivitet ble svekket over tid, mens aktivitet i arbeid, sannsynligvis en markør for sosial klasse, holdt stillingen. Endringer i fysisk aktivitet på fritiden er vanskelig å måle, selv med samme spørreskjema, så man vet faktisk ikke hvor store endringer som har skjedd på dette området, men data fra spørreskjemaer indikerer at fordelingen er blitt noe mer polarisert, det vil si det er flere som utøver mindre aktivitet og flere som trener mer (14).

    En sammenlikning av Westlunds skår med tre- og åttefaktorskårene, som er optimalt tilpasset til dødelighet i dette materialet, kan synes ubalansert. I en tidligere oppfølging ble det påvist at Westlunds skår hadde en forbausende høy evne til å predikere nye tilfeller av koronarsykdom, til tross for at den ikke var tilpasset ved multivariat analyse og at den ble estimert fra to andre materialer fra en tid med en annen epidemiologi (7). Derfor var det ikke uventet at Westlunds skår hadde svakere prediksjonsevne enn de to øvrige, men målt med ROC var ikke forskjellen særlig slående, og assosiasjonsstyrken i desilanalysen viste relativt små forskjeller mellom trefaktorskår og Westlunds skår. En del av årsaken kan være at gradientene for sigaretter var omtrent like sterke hos Westlund som observert her, mens hans risikogradient i forhold til totalkolesterolnivå var kraftigere enn den man nå fant ved å dele opp kolesterolnivå i 20 like deler. Det er grunn til å tro at hovedårsaken til at Westlunds skår falt litt tilbake, var at endepunktet var koronarsykdom, mens det var totaldødelighet her. Likevel har Westlunds skår hatt en betydelig prediktiv evne også med henblikk på totalmortalitet, til tross for at dødeligheten av iskemisk hjertesykdom utgjorde bare 24 % av alle dødsfall (data ikke vist). Både ROC-areal og NRI-kalkuleringer viste at Westlunds skår var noe mindre prediktiv enn en optimalt tilpasset trefaktorskår, mens den faktisk var bedre til å predikere lav risiko enn trefaktorskåren for de menn som overlevde minst inntil perioden 12 – 24 år.

    Som konklusjon stadfester disse dataene at én måling av totalkolesterolnivå, triglyseridnivå, glukose, blodtrykk, fysisk aktivitet og røyking predikerer totaldødeligheten over 33 år hos menn. Dette tyder på at man når det gjelder primærpreventive tiltak bør legge hovedvekt på disse faktorene, men mest på røyking.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media