Intensivbehandling av voksne med leversvikt

Lars Marius Ytrebø, Pål Klepstad Om forfatterne
Artikkel

Behandling av voksne pasienter med alvorlig svikt i leverfunksjonen er vanskelig og krever et multidisiplinært intensivmedisinsk samarbeid. Uavhengig av hvilken definisjon man bruker, er det viktig å skille skarpt mellom pasienter uten kjent leversykdom (akutt leversvikt) og de med akutt dekompensert kronisk leversvikt. Dette er to helt forskjellige sykdommer med ulik etiologi og utløsende faktorer, patofysiologi, behandling og prognose. I denne artikkelen defineres de to sykdommene, og deres etiologi og utløsende faktorer, patofysiologi, diagnose, behandling og prognose presenteres. Videre presenteres kort rasjonalet for nye behandlingsmetoder som for tiden er under utprøvning.

Metode

Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed. Utvalget av artikler er skjønnsmessig og basert på forfatternes kliniske erfaringer og eksperimentell forskning innenfor feltet.

Akutt leversvikt

Akutt leversvikt er en sjelden sykdom som definisjonsmessig er knyttet til utviklingen av encefalopati innen åtte uker etter debut av symptomer hos pasienter uten tidligere kjent leversykdom (1). En noe mer operasjonell tilnærming er at akutt leversvikt defineres som et plutselig tap av leverfunksjon hos en tidligere leverfrisk person. Siden denne definisjonen heller ikke sier noe om forskjeller i klinisk presentasjon og forventet prognose, publiserte O’Grady og medarbeidere et nytt forslag til terminologi: Hyperakutt leversvikt er karakterisert ved utvikling av encefalopati innen sju dager etter debut av icterus (god prognose uten levertransplantasjon). Akutt leversvikt er karakterisert ved utvikling av encefalopati 8 – 28 dager etter debut av icterus(dårlig prognose uten levertransplantasjon). Subakutt leversvikt er karakterisert ved utvikling av encefalopati 5 – 12 uker etter debut av icterus (dårlig prognose) (2).

Etiologi

Etiologien for utvikling av akutt leversvikt har vært grundig dokumentert i både europeiske og amerikanske studier de senere årene (3, 4), men det kan ofte være vanskelig å diagnostisere tilstanden på et tidlig tidspunkt. Anamnestiske opplysninger er ofte mangelfulle og de kliniske symptomene diffuse. Dette kan i verste fall forsinke diagnostisering og behandling. Man bør derfor i den initiale fasen forsøke å fremskaffe komparentopplysninger der dette er aktuelt og ellers innhente informasjon om mulig etiologiske faktorer inklusive inntak av medikamenter og eventuelle illegale rusmidler.

I en nyere studie fra Sverige fant man at den mest vanlige årsaken til akutt leversvikt var paracetamolforgiftning (42 % av tilfellene), mens 15 % skyldtes toksiske reaksjoner på andre medikamenter (3). Data fra 1 147 pasienter som ble inkludert i den amerikanske U.S. ALF Study Group-databasen i perioden 1998 – 2007, viste liknende resultater (5). Paracetamol er således den klart hyppigste utløsende årsak til akutt leversvikt, og medikamenter forårsaker samlet nærmere 60 % av tilfellene av akutt leversvikt i den vestlige verden. Klinikere bør spesielt være oppmerksom på at selv terapeutiske doser paracetamol inntatt over tid kan utløse akutt leversvikt, men da gjerne i forbindelse med interkurrent sykdom og/eller samtidig inntak av alkohol eller illegale stoffer. I Asia og Afrika derimot er forekomsten av virale hepatitter langt den vanligste årsaken til akutt leversvikt, og fulminante forløp er oftest fremkalt av hepatitt B eller hepatitt E (4). I en tid da pasienter er mobile over kontinenter, forblir derfor anamnese og komparentopplysninger meget viktig for å stille riktig diagnose og igangsette adekvat målrettet terapi.

Diagnose

Koagulopati (INR > 1,5), forhøyet ammoniakknivå og hepatisk encefalopati er de mest pålitelige parakliniske og kliniske tegnene på akutt leversvikt. Patofysiologisk er det svikt i leverens syntese av koagulasjonsfaktorer og redusert ureasykluskapasitet som forårsaker forstyrrelser i henholdsvis koagulasjonssystemet og nitrogenmetabolismen (6). Eksperimentelt er det vist god korrelasjon mellom de arterielle nivåene av ammoniakk og forekomsten av hjerneødem (7, 8). Repeterte arterielle ammoniakkverdier er derfor nyttige for å følge pasientens kliniske progresjon. Verdier > 150 µmol/l er assosiert med forekomst av intrakranial hypertensjon (9) og vil kreve ekstra årvåkenhet i monitorering og valg av behandlingsstrategi. Serum-bilirubin er inkludert i ulike prognostiske skåringssystemer for akutt leversvikt og bør av den grunn monitoreres daglig.

En annen metode som kan diagnostisere redusert leverfunksjon er måling av indocyaningrønt (ICG)-clearance. Tidligere krevde dette repeterte målinger i serum eller invasive prober, men det er nå utviklet prober som kan måle indocyaningrønt transkutant. ICG-clearence er vist å være assosiert med overlevelse for pasienter med sepsis, men metodens plass i rutinemålinger gjort på intensivavdelinger er ennå ikke klarlagt (10, 11). Diagnosen akutt leversvikt stilles derfor på bakgrunn av en grundig anamnese samt kliniske og parakliniske funn hos en tidligere leverfrisk pasient.

Behandling

Behandlingen må være rettet mot å kartlegge etiologi og iverksette spesifikk terapi i de tilfellene det er mulig. Moderne intensivmedisinsk behandling har økt overlevelsen ved akutt leversvikt til ca. 45 % (5). Kombinert med muligheten for levertransplantasjon er derfor utsiktene til helbredelse gode (12). Det er likevel grunn til å understreke at det er avgjørende for pasientens prognose at man tar tidlig kontakt med levertransplantasjonsenheten på Rikshospitalet for diskusjon av behandlingsopplegg og planlegging av eventuell overflytting. Selv om det er ulik praksis for overflytting til de aktuelle transplantasjonssentrene i Europa (13), viser erfaringene fra Rikshospitalet i Oslo at henvendelsene ofte gjøres sent i forløpet. Vi oppfordrer derfor behandlingsansvarlige leger til å bruke ekspertisen ved Rikshospitalet aktivt som konsulenter i den tidlige fasen. Det er videre grunn til å presisere at det er aktuelt å flytte selv sirkulatorisk ustabile pasienter med hepatisk encefalopati og multiorgansvikt fra lokalsykehus til transplantasjonsenheten, men dette må vurderes i hvert enkelt tilfelle.

Generelle intensivmedisinske prinsipper om standard pleie og understøttende behandling mot svikt i vitale organer gjelder. Pasientene utvikler ofte hypoglykemi forårsaket av forstyrrelser i glukosehomøostasen. Tett monitorering av blodglukosenivåene og kontinuerlig infusjon av glukose er viktig for å unngå alvorlig hypoglykemi. Hypovolemi må korrigeres. Hypotensjon etter adekvat væskeerstatning korrigeres med vasoaktive medikamenter, oftest i form av en noradrenalininfusjon. Pasienten skal ha normal tilførsel av ernæring (25 – 30 kcal/kg/dag). Enteral ernæring foretrekkes, men hvis pasienten viser tegn til ventrikkelretensjon, bør pasienten ernæres parenteralt. Det er ikke holdepunkter for å gi proteinfattig ernæring, og det er heller ikke dokumentert at disse pasientene skal ha spesialtilpassede ernæringsblandinger. Glutamin kan i teorien forårsake hyperammonemi gjennom danningen av glutamat via enzymet fosfataktivert glutaminase (14). Nytten av å tilføre glutamin i ernæringsløsninger må derfor vurderes opp mot risikoen for å forverre graden av hjerneødem (15).

Respiratoriske problemer oppstår når pasientene utvikler hepatisk encefalopati. Hepatisk encefalopati graderes fra I – IV og beskriver klinisk utvikling fra lette symptomer til hepatisk koma (tab 1) (16). Terskelen for intubasjon bør generelt være lav og man må være oppmerksom på at graden fort kan endre seg. Det er allment akseptert at alle pasienter med hepatisk encefalopati grad III bør intuberes, og dette vil for alle praktiske formål tilsvare en Glascow Coma Scale (GCS)-skår ≤ 8.

Tabell 1  Gradering av hepatisk encefalopati (16)

Grad

Kliniske karakteristika

I

Nedsatt oppmerksomhet, eufori, redusert kognitiv funksjon

II

Slapphet, apati, desorientering for tid og sted, åpenbare personlighetsendringer og upassende oppførsel

III

Varierende fra somnolens til semistuporøs tilstand.

Forvirring og uttalt desorientering

IV

Koma

Under forløpet kan pasientens respirasjonssvikt dessuten forverre seg som et resultat av flere faktorer, som for eksempel akutt lungesvikt (ARDS), utvikling av pleuravæske, atelektaser og nedsatt ekstrapulmonal elastisitet på grunn av økt intraabdominalt trykk.

Akutt nyreskade i forløpet av akutt leversvikt er ikke uvanlig. Prognosen blir da dårlig (tab 2) (17). Akutt nyresvikt behandles etter generelle retningslinjer og syre/base/elektrolyttforstyrrelsene korrigeres etter behov. Ved kontinuerlig hemodiafiltrasjon bør man unngå bruk av laktatbaserte dialyse- og erstatningsløsninger, siden disse vil kunne forverre den metabolske acidosen. Både hypo- og hyperfosfatemi kan forekomme og er assosiert med dårligere prognose hos pasienter med paracetamolforgiftning (18, 19).

Tabell 2  King’s College Hospitals kriterier for behov for levertransplantasjon hos pasienter med akutt leversvikt

Paracetamolindusert akutt leversvikt

Annen etiologi

– pH < 7,3 etter adekvat volumresuscitering (uavhengig av encefalopatigrad) eller grad III-IV-encefalopati, kreatinin > 300 µmol/l og INR > 6,5.

– Serum-laktat¹ > 3,5 mmol/l etter 4 timer eller > 3 mmol/l etter 12 timer

INR > 6,5 eller minst tre av følgende kriterier:

 – Seronegativ virushepatitt eller medikamentindusert akutt leversvikt

 – Alder < 10 år eller > 40 år

 – Forløp > 7 dager fra icterus til utvikling av encefalopati

 – Bilirubin > 300 µmol/l

 – INR > 3,5

[i]

[i] ¹  Måling av arteriell laktat hos pasienter med paracetamolintoksikasjon gir bedre sensitivitet av kriteriene og gir raskere identifisering av de pasientene som vil trenge levertransplantasjon (17)

N-acetylcystein (NAC) er et godt dokumentert motmiddel ved paracetamolforgiftning (20, 21). N-acetylcystein kan også tenkes å ha positive effekter utover motmiddeleffekten (22) og bør derfor vurderes gitt til alle pasienter med mistenkt akutt leversvikt (5). Ved medikamentutløst akutt leversvikt skal medikamentet/medikamentene selvsagt straks seponeres og man bør i tillegg forsikre seg om at det er gjort en grundig medikamentanamnese. Denne må også omfatte spørsmål om bruk av homøopatiske preparater. Komparentopplysninger kan her være meget verdifulle.

Pasienter med akutt leversvikt utvikler cerebralt ødem med varierende grad av intrakranial hypertensjon. Hvorvidt det bør igangsettes monitorering av det intrakraniale trykket med invasive teknikker, er en vanskelig overveiing siden pasientene har koagulasjonsforstyrrelser. Det vil derfor være en viss fare for iatrogen skade under og etter prosedyren (23, 24). På den annen side er det meget vanskelig å behandle pasientene uten et kontinuerlig og pålitelig monitoreringsverkøy. Nåværende anbefaling går derfor ut på å bruke trykkmåler bare til pasienter som har alvorlig hepatisk encefalopati og som venter på levertransplantasjon (25).

Alle pasienter skal ha generell nevroprotektiv behandling og pleie i form av elevasjon av hodet (20 º), unngåelse av arteriell hypotensjon, hypoksi og feber samt tilstrebing av normovolemi, normokapni og normoglykemi. Det er spesielt viktig å korrigere hyponatremi (15). I behandlingen av forhøyet intrakranialt trykk forutsettes en intakt blod-hjerne-barriere. Dersom serum-natrium-nivået er korrigert, er mannitol fortsatt førstevalget – selv om det i små observasjonsstudier er vist at både hypertont saltvann, hypotermi, indometacin (motvirker cerebral vasokonstriksjon) og barbiturater (reduserer cerebralt forbruk av oksygen) er effektive alternativer (13). Foreskrivning av indometacin og barbiturater til denne pasientgruppen krever spesiell årvåkenhet med hensyn til alvorlige bivirkninger (henholdsvis akutt nyreskade og sirkulatorisk instabilitet).

Hypotermibehandling er effektivt og anbefales hos pasienter hvor man klinisk eller objektivt ved trykkmålinger påviser intrakranial hypertensjon (26, 27).

I ekstreme tilfeller har endog total hepatektomi blitt utført i påvente av levertransplantasjon (28, 29). Cerebral CT kan brukes til å diagnostisere langtkommet hjerneødem hos pasienter som ikke er monitorert med trykkmåler, men er på grunn av lav sensitivitet en dårlig metode for overvåking. Transkranial doppler kan i øvede hender gi supplerende informasjon om hastighetsendringer av blodstrømmen i utvalgte intrakraniale blodkar. Undersøkelsen har imidlertid begrenset nytteverdi i vurderingen av de intrakraniale trykkforholdene og graden av hjerneødem.

Akutt leversvikt kan være assosiert med binyredysfunksjon. Dette må spesielt mistenkes ved vedvarende hypotensjon og samtidig behov for høye doser av vasoaktive medikamenter. For å verifisere diagnosen kan en synachtentest utføres. Pasienter med subnormal kortisolrespons til adrenokortikotropt hormon (ACTH) bør gis hydrokortison 200 – 300 mg intravenøst daglig i 7 – 10 dager (15).

Effektiv terapi mot forstyrrelser i nitrogenmetabolismen (hyperammonemi) er dessverre ikke tilgjengelig. Laktulose er vel etablert som et prokinetisk medikament som reduserer transittiden i gastrointestinalkanalen, men har vist seg å ha meget begrenset effekt (30, 31). Hovedprodusentene av ammoniakk til sirkulasjonen er gastrointestinalkanalen og nyrer. Kvantitativt er tynntarmen like viktig som tykktarmen (8), og dette er trolig en av årsakene til at laktulose har en relativt beskjeden effekt på ammoniakknivåene hos disse pasientene (30). Tradisjonelt har man vært tilbakeholden med å tilføre eksogene proteiner i den akutte fasen, men noen gode kliniske studier eller generelle retningslinjer innenfor dette feltet finnes ikke (professor Rajiv Jalan, University College London, personlig meddelelse).

Det synes derimot å være eksperimentelt og klinisk belegg for å starte bredspektret antibiotisk terapi til pasienter som utvikler raskt økende encefalopati ledsaget av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) (25, 32).

En meget sjelden komplikasjon i svangerskapet er utvikling av fettlever og HELLP-syndromet (hemolyse, økte leverenzymer og lave platetall). Denne komplikasjonen vil oftest være reversibel, forutsatt rask forløsning av barnet (33). Et slikt kasus er nylig publisert i Tidsskriftet (34).

Flere ekstrakorporale leverdialysesystemer er blitt markedsført de siste årene. MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), som er et ekstrakorporalt albumindialysesystem, har vist seg å ha positive effekter i eksperimentelle modeller og utvalgte pasientgrupper (35 – 38). Systemet er basert på en ekstrakorporal albumindialysesirkel der man dialyserer albuminbundne toksiner. MARS har spesielt vist seg å bedre hepatisk encefalopati hos pasienter med både akutt og kronisk leversikt, men man har hittil ikke kunnet påvise noen økt overlevelse hos pasienter med akutt leversvikt (37).

Til tross for stor interesse for systemet finnes det i dag derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å kunne anbefale MARS generelt til pasienter med akutt leversvikt, men i mangelen av bedre alternativer tilbys behandlingen likevel ved mange sentre i Europa (39). Inntil det foreligger bedre dokumentasjon for effekten av albumindialyse, må denne behandlingen derfor anses som eksperimentell (40).

Prognose

Pasienter med akutt leversvikt dør av sepsis og multiorgansvikt med eller uten intrakranial hypertensjon. Prognosen er avhengig av antall sviktende organer og pasientens alder (41, 42). Det mest brukte prognosesystemet er King’s College Hospital (KCH)-kriteriene (43). Nylig har det vist seg at måling av arterielt laktatnivå øker sensitiviteten til disse kriteriene og identifiserer tidligere de pasientene som vil få behov for levertransplantasjon (tab 2) (17). Allikevel er spesifisiteten fortsatt lav, og introduksjonen av nye skåringssystemer har heller ikke endret vesentlig på dette faktum (44). Data fra den norske levertransplantasjonsvirksomheten de siste 25 årene viser derimot at både tilgangen på organer og resultatene er generelt gode (12).

Akutt dekompensert kronisk leversvikt

Etiologi

Insidensen av kronisk leversvikt i befolkningen er økende både i Norge (45) og på verdensbasis (46, 47). Globalt er virale hepatitter (spesielt hepatitt B og C) og senfølger etter kronisk alkoholisme de vanligste årsakene til utvikling av levercirrhose. I Norge er alkohol den viktigste enkeltårsaken (45).

Diagnose

Klinisk er akutt dekompensert kronisk leversvikt karakterisert ved hyperdynamisk sirkulasjon, nyresvikt (hepatorenalt syndrom), portal hypertensjon med ascites og/eller gastrointestinal blødning samt utvikling av hepatisk encefalopati. Diagnosen stilles på grunnlag av anamnese, klinisk undersøkelse, laboratoriefunn samt histopatologisk verifisering av diagnosen (leverbiopsi). I engelskspråklig litteratur er «acute-on-chronic liver failure» patofysiologisk definert som en akutt forverring av kronisk leversvikt utløst av en eller flere faktorer. Viktige utløsende faktorer er inflammasjon og infeksjon som kan lede til progressiv dysfunksjon i multiple organer (48, 49). Andre utløsende faktorer som kan forverre en kronisk lavgradig hepatisk encefalopati, er gastrointestinale blødninger, syre-base-forstyrrelser, elektrolyttforstyrrelser, medikamentbivirkninger og traumer.

Behandling

Behandlingen tar sikte på å støtte vitale funksjoner og behandle årsaken til den akutte dekompensasjonen. Akutte blødninger fra varicer og andre fokuser i øvre og nedre gastrointestinalkanal krever rask behandling med endoskopisk tilgang. Disse pasientene vil profittere på intensivmedisinsk behandling (48).

Pasienter med akutt, dekompensert kronisk leversvikt er funksjonelt immunsupprimerte og derfor spesielt utsatt for infeksjoner (50). Systemisk inflammatorisk responssyndrom og sepsis er vanlig blant hospitaliserte pasienter og forårsaker ofte svikt i multiple organer og død (51). Typisk for denne gruppen pasienter er at det er vanskelig å lokalisere infeksjonsfokus. Vanligst forekommende er pneumoni, spontan bakteriell peritonitt og hudinfeksjoner.

Ascites er den vanligste komplikasjonen til cirrhose og er assosiert med nedsatt livskvalitet, økt risiko for infeksjoner (spontan bakteriell peritonitt), nyresvikt og dårlig prognose (52). Tilstanden oppstår på grunn av økt motstand mot portal blodstrøm. Dette utvikler seg gradvis til portal hypertensjon med danning av kollateral venøs sirkulasjon og produksjon av lokale vasodilatorer (nitrogenoksid og andre). I avansert stadium av sykdommen forårsaker arteriell dilatasjon i splanknikusgebetet en reduksjon av det effektivt sirkulerende volumet i systemkretsløpet. Fall i systemisk blodtrykk aktiverer endogene vasokonstriktorer og antinatriuretiske faktorer, som igjen fører til natrium- og væskeretensjon. Pasienter med uttalt ascites lider som oftest av alvorlig natriumretensjon (urin Na+ < 10 mmol/l). Hos disse kan serumnatriumkonsentrasjonen være enten normal eller lav, avhengig av om ekskresjonen av fritt vann er normal eller nedsatt (dilusjonshyponatremi). Større mengder ascites med abdominal distensjon bør vurderes tappet både av diagnostiske og mekaniske hensyn, men det eksisterer ingen konsensus om når og hvordan man skal gjennomføre ascitestappingen. Tapping av større mengder ascites kan både gi alvorlig hemodynamiske effekter og indusere eller forverre nyresvikt (hepatorenalt syndrom). Det er viktig både å kunne stille diagnosen hepatorenalt syndrom og å kunne forebygge og iverksette målrettet behandling. Definisjonen og de diagnostiske kriteriene for hepatorenalt syndrom ble etablert i 1994 og har nylig blitt oppdatert (53). De nye diagnostiske kriteriene for hepatorenalt syndrom er vist i ramme 1.

Ramme 1

Diagnostiske kriterier for hepatorenalt syndrom (53)

  • Cirrhose med ascites

  • Serum-kreatinin > 133 µmol/l

  • Fravær av bedring i serum-kreatinin etter minst to dager uten diuretika og med plasmavolumekspansjon med albumin (1 g/kg/dag)

  • Fravær av sirkulatorisk sjokk

  • Ingen medisiner, eller nylig avsluttet behandling med nefrotoksiske medikamenter

  • Fravær av parenkymskade (proteinuri < 500 mg/dag, < 50 røde blodceller per synsfelt ved mikroskopi med høy oppløsning samt normal ultralydsundersøkelse av nyrene)

Før ascitestapping bør pasienten være hemodynamisk optimalisert, siden fjerning av ascites uten adekvat volumkompensasjon kan gi sirkulatorisk instabilitet, som igjen er assosiert med høyere grad av residiv, hepatorenalt syndrom og økt mortalitet (52). Mange pasienter med hepatorenalt syndrom responderer godt på medikamentell behandling med vasopressinanalogen terlipressin. Dette bør prøves ut sammen med optimalisering av det effektivt sirkulerende volum og initiering av diuretisk terapi (54). Det er holdepunkter for at det hos denne gruppen av pasienter kan være gunstig å gi albumin, fordi albumin kan tenkes å ha en farmakologisk effekt ved å binde blant annet vasodilaterende stoffer (55). Det er også indisert å gi albumin til alle pasienter som utvikler spontan bakteriell peritonitt, og også som profylakse rettet mot sirkulasjonsforstyrrelser og nyresvikt som kan opptre i tilknytning til parasentese.

Indikasjonen for nyreerstattende behandling følger vanlige prinsipper. Man skal imidlertid være oppmerksom på at prognosen er spesielt dårlig for de med alkoholisk hepatitt, og hemodialyse øker generelt ikke overlevelsen hos pasienter med hepatorenalt syndrom (52).

En MARS-studie har vist en signifikant reduksjon i graden av hepatisk encefalopati og lengre overlevelse hos pasienter med avansert cirrhose (56). Flere oppfølgingsstudier er underveis, men dokumentasjonen er fortsatt ikke tilstrekkelig til å kunne anbefale MARS-behandling på generelt grunnlag til pasienter med akutt, dekompensert leversykdom.

Prognose

Overlevelse er direkte assosiert med antall sviktende organer, og prognosen er spesielt dårlig for pasienter med indikasjon på nyreerstattende behandling (57). Det er derfor viktig å identifisere de pasientene som vil kunne profittere på intensivmedisinsk behandling. Pasienter med svikt i ett organ har relativ god prognose (58), mens sepsis og multiorgansvikt resulterer i > 90 % sykehusmortalitet (48). Erfaringene fra King’s College indikerer at man bør tilby intensivbehandling til pasienter som enten har akutt blødning fra varicer eller svikt i ett organ med ledsagende hepatisk encefalopati (48).

MELD (Model for End-Stage Liver Disease) er et relativt nytt prognostisk verktøy (59) som baserer seg på pasientens laboratorieprøver. I MELD inngår internasjonalt normalisert ratio (INR), serum-kreatinin og serum-bilirubin. MELD-skår kan enkelt beregnes via United Network for Organ Sharings hjemmeside (60). Denne skåringsmetoden er særlig mye brukt i USA. MELD brukes både til å predikere overlevelse og til å rangere hastegraden for levertransplantasjon hos pasienter med kronisk leversvikt (61).

Anbefalte artikler