Maja-Lisa Løchen, Elena Kvan Om forfatterne
Artikkel

I den vestlige verden er kardiovaskulær sykdom den ledende dødsårsak for begge kjønn. Manifestasjonen av disse sykdommene viser betydelige kjønnsforskjeller både epidemiologisk, biologisk og klinisk. I den senere tid er oppmerksomheten blitt rettet mot kjønnsforskjeller også i behandlingseffekt av disse lidelsene. Selv om begge kjønn deltar i de fleste legemiddelforsøk, er ofte andelen kvinner for lav til at kjønnsspesifikke analyser kan utføres.

Fertile kvinner ble lenge aktivt ekskludert fra behandlingsstudier for å beskytte dem mot mulige skadelige effekter av klinisk forskning (1). Det er godt dokumentert at både risikofaktorer, klinisk presentasjon og behandlingseffekt kan variere mellom kjønnene (2). I USA innførte man i 1993 en lov som skulle sikre inklusjon av et tilstrekkelig antall av begge kjønn i studier, slik at valide subgruppeanalyser kunne utføres. I årene 1995–2000 mottok amerikanske legemiddelmyndigheter 300 søknader om nye legemidler. Bare for 163 av disse var det utført kjønnsspesifikke analyser, og for 11 legemidler viste det seg å være ulik farmakokinetikk hos kvinner og menn (3). I en gjennomgang av 30 Cochrane metaanalyser av kliniske forsøk innen kardiovaskulære sykdommer beskrives 258 behandlingsstudier (4). I de 196 (76 %) studiene der begge kjønn var inkludert, var bare 27 % av pasientene kvinner. Videre ble det i bare 33 % (65 studier) av disse 196 studiene presentert kjønnsspesifikke analyser, og i så mange som 20 % (13 studier) av disse 65 studiene ble det rapportert signifikante forskjeller mellom kjønnene. Det har vært en klar, men ikke dramatisk økning av kvinneandelen i studier. En analyse av 593 kliniske studier med hjerteinfarktpasienter fra 1966 til 2000 (5) viste at andelen kvinnelige deltakere økte fra 20 % i perioden 1966–90 til 25 % i perioden 1991–2000.

Demografiske faktorer og nedgang i risikofaktorer har medført at den typiske hjertepasienten ikke lenger er en middelaldrende mann, men pasienter av begge kjønn over 70 år. I en norsk studie med uselekterte pasienter med akutt hjerteinfarkt utgjorde kvinner 36 % (6). Andelen kvinner var 22 % i gruppen under 70 år, mens den var 45 % i gruppen over 70 år. Mange randomiserte, kliniske studier har ekskludert eldre pasienter. Det medfører at studiene kan få en relativt liten andel kvinner sammmenliknet med menn pga. aldersforskjellen ved sykdomsdebut. Det er derfor viktig å inkludere eldre pasienter i legemiddelutprøvninger og forhåndsberegne hvor mange av hvert kjønn som må inkluderes i studiene for å kunne vise kjønnsspesifikke effekter. Etter hvert har både tidsskriftredaksjoner, legemiddelmyndigheter, etiske komiteer og finansieringsorganisasjoner begynt å stille krav om inklusjon av begge kjønn og eldre pasienter i legemiddelstudier.

Materiale og metode

Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed med et skjønnsmessig utvalg av artikler basert på forfatternes erfaring innen feltet. Vi har gått gjennom relevante legemiddelforsøk (tab 1), oversiktsartikler, metaanalyser samt referanselistene i en del aktuelle artikler.

Tabell 1  Oversikt over effekt og studier av fire sentrale legemiddelgrupper ved kardiovaskulær sykdom hos kvinner og menn

Legemiddelgruppe

Indikasjon

Effekt

Studier¹

Acetylsalisylsyre

Primærprofylakse for hjerteinfarkt og slag

Kvinner: effekt på slag, ikke hjerteinfarkt (effekt på hjerteinfarkt kun hos kvinner over 65 år)

Menn: effekt på hjerteinfarkt, ikke slag

WHS, HOT, PPP

BDT, PHS, TPT, HOT, PPP

Sekundærprofylakse (høyrisikopasienter med akutt eller tidligere vaskulær sykdom eller andre predisponerende faktorer)

Kvinner og menn: effekt på kardiovaskulære hendelser, hjerteinfarkt og iskemisk slag

ATC

Betablokkere

Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt

Kvinner og menn: effekt på mortalitet

BHAT, NMSG, GMT, SMT, AMT, BMT, LIT

Hjertesvikt

Kvinner og menn: effekt på mortalitet

CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS

ACE-hemmere

Kardiovaskulære høyrisikopasienter

Kvinner og menn: effekt kombinert endepunkt hjerteinfarkt, slag og kardiovaskulær død

HOPE

Hjertesvikt

Kvinner: usikker effekt på død

Menn: effekt på død

Effekt begge kjønn for kombinert endepunkt død, hjertesvikt og hjerteinfarkt

CONSENSUS, SOLVD, ATLAS, TRACE, SAVE, AIRE

Statiner

Primærprofylakse eller sekundærprofylakse etter kardiovaskulær sykdom

Kvinner og menn: effekt på endepunkt større kardiovaskulære hendelser

4S, CARE, LIPID, PROSPER, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA

WHS: Women Health Study

HOT: Hypertension Optimal Treatment

PPP: Primary Prevention Project

BDT: British Doctors’ Trial

PHS: Physicians Health Study

TPT: Thrombosis Prevention Trial

ATC: Antiplatelet Trialists’ Collaboration

BHAT: Beta-blocker Heart Attack Trial

NMSG: Norwegian Multicenter Study Group

GMT: Göteborg Metoprolol Trial

SMT: Stockholm Metoprolol Trial

AMT: Amsterdam Metoprolol Trial

BMT: Belfast Metoprolol Trial

LIT: Lopressor Intervention Trial

CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention

Trial in Congestive Heart Failure

COPERNICUS: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial

HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study

SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction Trial

ATLAS: Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Trial

TRACE: Trandalopril Cardiac Evaluation Trial

SAVE: Survival and Ventricular Enlargement Trial

AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy tudy

4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study

CARE: Cholesterol and Recurrent Events Trial

LIPID: Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Trial

PROSPER: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk

WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study

AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study

ASCOT-LLA: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm

[i]

[i] ¹I tabellen angis enkeltstudiene som har inngått i metaanalysene. Resultatene fra metaanalysene ligger til grunn for effektkolonnen i tabellen, med noen unntak der kun enkeltstudier inngår

Biologiske kjønnsforskjeller og legemiddeleffekt

Kvinner er biologisk forskjellige fra menn, og vi mangler fortsatt mye kunnskap om alle kliniske konsekvenser av kjønnsforskjeller i farmakokinetikk og farmakodynamikk (7). Kvinners lavere kroppsvekt og større prosentandel fett kan påvirke både distribusjonsvolum og serumkonsentrasjon av legemidler (fig 1). Kvinner har mindre hjerte og koronarkar, lengre QT-intervall og høyere ejeksjonsfraksjon enn menn. Innen cytokrom P-450-systemet har flere CYP- isozymer ulik aktivitet hos kjønnene. Kvinner har lavere aktivitet enn menn av CYP2D6 som metaboliserer metoprolol, og kan derved få høyere serumkonsentrasjon av dette legemidlet. Det er også påvist kjønnsforskjeller ved ekskresjon av legemidler fordi den glomerulære filtrasjonsraten er lavere for kvinner. Påvirkning fra hormoner har betydning for sykdomsutvikling og antakelig også med tanke på legemiddeleffekt. Siden kvinner med kardiovaskulær sykdom gjennomsnittlig er flere år eldre enn menn, har de ofte høyere komorbiditet, polyfarmasi og derved risiko for andre effekter og legemiddelinteraksjoner enn middelaldrende, tidligere friske menn.

Figur 1  Biologiske kjønnsforskjeller

Det er vist at kvinner i større grad enn menn får alvorlige bivirkninger av legemidler (8). Ett ekspempel er DIG-studien der kvinner med hjertesvikt i behandlingsgruppen som fikk digoksin, hadde høyere dødelighet enn placebogruppen. Denne forskjellen ble ikke påvist hos menn, og man antok at den langsommere eliminasjonen gjennom nyrene av digoksin hos kvinner kunne forklare noe av forskjellen i dødelighet. Den praktiske kliniske konsekvensen er at man muligens bør legge kvinner i laveste serumkonsentrasjonsområde. Et annet eksempel er sotalol som kan gi livstruende arytmier (torsades des pointes) som bivirkning. Kvinner har større risiko for disse arytmiene enn menn, muligens pga. deres lengre QT-intervall.

Legemidler

Acetylsalisylsyre

Kvinner var ikke inkludert i to store primærprofylaktiske forsøk med acetylsalisylsyre blant engelske og amerikanske leger i 1980-årene som viste at behandlingen reduserte risikoen for hjerteinfarkt hos personer med høy risiko. Man antok at effekten var den samme for begge kjønn. Det var overraskende da en stor primærprofylaktisk studie med lavdosert acetylsalisylsyre i 2005 viste andre effekter hos kvinner enn man hadde forventet. Etter ti års bruk ble risikoen for iskemisk hjerneslag redusert med 24 %, men ikke risikoen for hjerteinfarkt eller dødelighet. Bare hos kvinner over 65 år virket legemidlet forebyggende på hjerteinfarkt. Hos pasienter med manifest kardiovaskulær sykdom er det høy risiko for nye, alvorlige hendelser resten av livet, og det anbefales derfor livslang platehemmende behandling med acetylsalisylsyre. Ingen studier eller subanalyser har vist effekten separat for kvinner. Men en stor metaanalyse av 287 randomiserte studier viser at acetylsalisylsyre reduserer risikoen for alvorlige vaskulære hendelser med ca. 23 % hos begge kjønn samlet (9).

Statiner

Flere studier av statiner som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt inkluderte få eller ingen kvinner. I 4S-studien reduserte statinbehandling koronare hendelser med omtrent 30 % hos middelaldrende av begge kjønn, men primærendepunktet totaldødelighet ble redusert bare hos menn. En metaanlayse av sju statinstudier har bekreftet dette, men her ble større koronare hendelser signifikant redusert for begge kjønn i statingruppen (10). PROSPER-studien inkluderte like mange av hvert kjønn i alderen 70–82 år, og fant at også hos eldre var det 34 % reduksjon av alvorlige kardiovaskulære hendelser. Subgruppeanalysen viste ikke signifikant positiv effekt blant kvinnene.

Betablokkere

Allerede i 1980-årene viste tre randomiserte, kontrollerte studier, blant annet den norske Timololstudien, at betablokker som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt reduserte totaldød og plutselig hjertedød med opp mot 40 % og reinfarkt med nesten 30 %. Studiene inkluderte fra 15 % til 24 % kvinner, men enten rapporterte de ikke effekt for kvinner i det hele tatt, eller effekten var ikke signifikant for kvinner. En samleanalyse med individuelle pasientdata fra fem legemiddelforsøk med metoprolol fra 1992 og med en kvinneandel på 20 %, viste at effekten gjaldt for både kvinner (23 % reduksjon i totaldødelighet) og menn (16 % reduksjon) (11).

ACE-hemmere

En rekke studier har vist at ACE-hemmere bedrer prognosen etter hjerteinfarkt hos pasienter både med og uten redusert venstre ventrikkel-funksjon. Disse studiene inkluderte generelt få kvinner, og effekt hos kvinner ble sjelden referert. Det ble også antydet at ACE-hemmere var mindre effektive for kvinner enn for menn. I HOPE-studien med ramipril forsøkte man å inkludere et stort antall kvinner for å vurdere om det forelå kjønnsrelatert forskjell i effekt (12). Nesten 2 500 kvinner over 55 år med høy risiko (kardiovaskulær sykdom eller diabetes) og uten hjertesvikt ble fulgt i 4,5 år og sammenliknet med 6 800 menn. Ingen signifikante kjønnsforskjeller ble påvist. For kombinerte kardiovaskulære endepunkter var det en risikoreduksjon på 23 %, og for kardiovaskulær død var det en reduksjon på 38 % sammenliknet med placebo.

Konklusjon

For at resultater fra legemiddelstudier skal være klinisk relevante, må de kunne generaliseres til den pasientpopulasjonen som skal bruke medikamentet. Derfor bør pasientgruppen inkludere representative andeler av begge kjønn og aktuelle aldersgrupper, og artiklene bør fremheve kjønnsrelaterte resultater om forskjeller og likheter. Når det gjelder kardiovaskulære legemidler, har oppmerksomhet på kjønnsforskjeller bidratt til flere overraskende funn.

Anbefalte artikler