()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Lungekreft er den vanligste kreftrelaterte dødsårsak hos begge kjønn. De fleste tilfeller er forårsaket av tobakksrøyk, men estimater viser at 15–20 % av lungekrefttilfellene i den vestlige verden ikke er røykeassossiert. Nye molekylære og kliniske studier indikerer at lungekreft som oppstår hos aldri-røykere, har visse karakteristika som er forskjellige fra lungekreft som oppstår hos røykere. I denne artikkelen vil vi beskrive forskjellene mellom lungekreft hos røykere og aldri-røykere.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i PubMed.

    Resultater.

    Resultater.

    Det er estimert at tobakksuavhengig lungekreft er den sjuende hyppigste kreftformen på verdensbasis. Det kan påvises en rekke molekylærbiologiske og kliniske forskjeller ved lungekreft hos røykere og aldri-røykere. Blant aldri-røykende er 62 % av svulstene klassifisert som adenokarsinomer og 18 % plateepitelkarsinom, mens det blant røykere er 19 % adenokarsinomer og 53 % plateepitelkarsinomer. Genet K-Ras er ofte mutert i svulster hos røykere, men sjelden i svulster hos aldri-røykere. Genet EGFR er hyppigere mutert i svulster hos aldri-røykere. Også når det gjelder alder- og kjønnsfordeling, terapirespons samt prognose, er det påvist forskjeller mellom røykere og aldri-røykere.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Tobakksuavhengig lungekreft bør trolig oppfattes som en annen sykdomsentitet enn lungekreft forårsaket av tobakk. Dette kan ha både prognostiske og behandlingsmessige konsekvenser.

    Abstract

    Background.

    Lung cancer is the most frequent cancer-related cause of death for both sexes. Smoking is the cause of most cases, but estimates show that 15–20 % of cases in the western world are not associated with tobacco. Recent evidence – based on molecular and clinical studies – indicate that lung cancer in patients who have never smoked has certain characteristics that are different from those in patients who smoke. In this article we describe some of these characteristics.

    Material and methods.

    The present paper is based on literature identified through non-systematic searches in PubMed.

    Results.

    Lung cancer in never-smokers is estimated to be the seventh most frequent cancer type on a global basis. A number of molecular and clinical characteristics differ between lung cancer related to tobacco use and those not related to tobacco use. 62 % of lung cancers among never-smokers are adenocarinomas and 18 % are squamous cell carcinomas, while corresponding numbers among patients who smoke are 19 % and 53 %. The K-Ras-gene is often mutated in tumours from smokers, but seldom in tumours from non-smokers; whereas the EGFR-gene is mutated in tumours from non-smokers, and not in smokers. Also, age and sex distribution, therapy response and prognosis are shown to differ between the groups.

    Interpretation.

    Lung cancer in never-smokers should probably be regarded as a different disease-entity than smoking-induced lung cancer. This could impact prognosis as well as treatment.

    Artikkel

    Lungekreft er den tredje hyppigste kreftform i Norge, med over 2 500 nye tilfeller årlig. I Norge er fem års relativ overlevelse 9,7 % for menn og 14,2 % for kvinner (1).

    På verdensbasis er det estimert at 15 % av lungekrefttilfellene hos menn og 53 % av lungekrefttilfellene hos kvinner ikke skyldes røyking, og dette tilsvarer ca. 25 % av alle lungekrefttilfeller (2). I den vestlige verden er ca. 15–20 % av lungekrefttilfellene ikke tobakksassosiert. Dersom man ser på lungekreft hos aldri-røykere separat, utgjør det den sjuende vanligste kreftdødsårsaken på verdensbasis. I Norge dør flere årlig av ikke-røykeindusert lungekreft enn av for eksempel livmorhals- eller testikkelkreft.

    Nye data tyder på at lungekreft som oppstår hos aldri-røykere bør ses på som en egen entitet, og dette vil kunne ha behandlingsmessige implikasjoner. Lungekreft hos røykere versus aldri-røykere har ulike molekylære og kliniske karakteristika samt ulik terapirespons, og dette vil diskuteres i denne artikkelen. Vi vil sammenlikne årsaker, disposisjon og prognose for lungekreft hos røykere og aldri-røykere.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Artikkelen er basert på ikke-systematisk litteratursøk i PubMed.

    Tobakksrøyk

    Tobakksrøyk

    Epidemiologiske og biologiske data viser at insidensen av lungekreft følger røykeepidemien. Lungekreftinsidensen ser ut til å øke 20 år etter økningen i antall røykere (3). Lungekreft var uvanlig før tobakksrøyking ble populært. I 1878 utgjorde maligne lungesvulster kun 1 % av krefttilfellene sett ved autopsi, mens det i 1918 var 10 % (4).

    Inntil nylig var det en stor overvekt av mannlige lungekreftpasienter, men etter hvert som kvinneandelen har steget blant røykerne, har også andelen kvinner med lungekreft økt. Lungekreft passerte brystkreft som den hyppigste kreftrelaterte dødsårsak hos norske kvinner i 2005. Man har tidligere antatt at kvinner er mer utsatt for røykeindusert lungekreft, men nyere studier viser at kvinner og menn med lik sigaretteksposisjon har lik risiko for å utvikle lungekreft (5).

    I Canada har man estimert at mannlige røykere har en livstidsrisiko for å utvikle lungekreft på 17 %, mens tilsvarende tall for aldri-røykende menn er 1,3 % (6). Når man slutter å røyke, faller risikoen jevnt over tid, og det er estimert en halvering av risiko etter ca. ti år (7). Størst er nedgangen for småcellet lungekreft, mens risikoreduksjonen er mindre for adenokarsinom. Risiko for lungekreft hos tidligere røykere vil likevel hele livet være høyere enn hos aldri-røykere. Dette er grunnen til at vi i denne artikkelen bruker begrepet aldri-røykere i stedet for ikke-røykere.

    Tverdal & Bjartveit har i likhet med utenlandske grupper publisert studier som viser at den helsemessige gevinsten av å redusere tobakksforbruket er begrenset, sett i forhold til røykestopp. En halvering av sigarettforbruket hos storrøykere gir ingen endring i risiko for tidlig død, men gir en liten endring i risiko for lungekreft (8).

    Det er sannsynlig at en liten del av lungekreft hos røykere ikke er tobakksindusert. Disse tilfellene er vanskelige å definere, og således vanskelige å studere. Studier som er gjort for å undersøke forskjeller mellom tobakksindusert og tobakksuavhengig lungekreft er derfor i hovedsak gjort på forskjeller mellom lungekreft hos aldri-røykende versus røykende pasienter.

    Risikofaktorer for lungekreft hos aldri-røykere

    Risikofaktorer for lungekreft hos aldri-røykere

    Passiv røyking

    Passiv røyking

    I forlengelsen av den åpenbare årsakssammenhengen mellom aktiv røyking og lungekreftutvikling er sammenhengen mellom passiv røyking og lungekreft undersøkt. Risikoestimatene er ikke entydige, men en stor metaanalyse konkluderte nylig med at det er en kausal sammenheng mellom passiv røyking og utvikling av lungekreft (9). En nyere stor europeisk studie viste at også passiv røyking i barneårene medfører en signifikant økning i risiko for utvikling av lungekreft i voksen alder (10).

    Radon

    Radon

    Radon er en radioaktiv gass som produseres under nedbrytning av uran i fjell og jord. Det er svært lave konsentrasjoner av radon utendørs, men gassen kan akkumuleres innendørs ved blant annet å sive inn gjennom sprekker i grunnmur. De høyeste radonkonsentrasjonene fines i urangruver, og epidemiologiske studier blant gruvearbeidere har etablert radon som en årsak til lungekreft. Ved inhalasjon vil radon resultere i alfastråling som skader DNA. Forskning konkluderer med at radon i hjem gir en liten økning i kreftrisiko blant både røykere og aldri-røykere og at ca. 2 % av alle krefttilfeller i Europa er forårsaket av dette (11). Høyest økning observeres blant røykere, da radon og røyk har en synergistisk effekt.

    Asbest

    Asbest

    Den karsinogene effekten av asbesteksposisjon er trolig mediert ved at fibrene påvirker cellenes mitoseapparat og gir kromosomale endringer, som store delesjoner. I tillegg øker asbestfibrene nivået av frie radikaler, noe som leder til både fibroseutvikling og økt sannsynlighet for karsinogene mutasjoner. Trolig virker asbest sammen med røyking ved å øke mutagenisiteten av karsinogener i tobakk. Det resulterer i en synergistisk effekt ved eksposisjon for begge (12).

    Østrogen

    Østrogen

    Det er funnet østrogenreseptorer (hovedsakelig betatype) i vev fra både normal lunge og lungekreft (13). Østrogenreseptor er en vekstfaktor som kan føre til økt cellulær proliferasjon og tumorvekst, og østrogener har vært mistenkt å kunne være en bidragsyter også i utvikling av lungekreft. Ferske data tyder imidlertid på at hormonbehandling gir minsket risiko for lungekreft hos postmenopausale kvinner (14). Progesteronreseptor er i en studie funnet i nesten 50 % av svulstene og var assosiert med bedret prognose (15). Foreløpig er hormoners rolle i lungekreftutvikling omdiskutert.

    Virus

    Virus

    Humant papillomvirus (HPV) infiserer epitelceller og kan overføres intrauterint eller seksuelt. Over hundre HPV-serotyper er identifisert, og noen av disse er assosiert med kreftutvikling i livmorhals, hud, spiserør og i øvre luftveier. Det er i løpet av de siste årene kommet rapporter som antyder at humant papillomvirus også spiller en rolle ved lungekreft (16). Viruset kan påvises i tumorvev fra ca. 20 % av alle lungekrefttilfeller, og man har funnet HPV-onkoproteinene E6 og E7 i HPV-positive lungekreftsvulster. E6 og E7 fra HPV-type 16 og 18 er vist å inneha evnen til å immortalisere humane epitelceller fra trachea. Videre er det interessant at lungekreft er den hyppigste sekundærcancer etter behandling for livmorhalskreft, også etter den røykeuavhengige adenokarsinomvarianten av cervixcancer, med en spesielt høy risiko for lungekreft de første årene etter livmorhalskreftdiagnosen (17). Det er også vist at risiko for malign utvikling av en HPV-infeksjon er assosiert med røyking. Dette kan være årsaken til at røykere utvikler begge kreftformer. Ytterligere studier må til for å kunne belyse om humant papillomvirus har en kausal rolle i kreftutviklingen i lunge.

    Også Epstein-Barr-virus (EBV) har vært diskutert som årsaksfaktor ved lungekreft, men disse funnene er omdiskutert (18).

    Matos og røyk

    Matos og røyk

    Epidemiologiske studier viser en svært høy insidens av lungekreft hos kvinner i visse lite tobakksbelastede regioner av Asia, opptil 90/100 000 (19), mot 22/100 000 i den norske kvinnelige populasjonen. Dette kan ha flere årsaker. Tradisjonell asiatisk matlaging involverer steking av mat i olje på høye temperaturer, som medfører mye stekeos. Det er vist at slik os kan indusere mutasjoner og at den inneholder karsinogene polysykliske aromatiske hydrokarboner og aldehyder (20). I tillegg fyres det i disse områdene med kull og ved, og ettersom ovnene ofte mangler pipe, blir rommene svært røykfylte. Slik røyk har vist seg å inneholde kreftfremkallende stoffer og kan også være en årsak til lungekreftutvikling hos aldri-røykende (21).

    Andre faktorer

    Andre faktorer

    En rekke andre faktorer er diskutert som mulige årsaker til lungekreft. Noen årsaksforhold er etablert, som nikkeleksponering i arbeidslivet, vist i en norsk studie (22). En nederlandsk studie viste at personer utsatt for høy luftforurensning fra trafikk hadde økt risiko for lungekreft, justert for røykevaner (23).

    Genetisk disposisjon

    Genetisk disposisjon

    Det er sannsynlig at ulike genvarianter påvirker både hvor avhengig man blir av røyking og sykdomsrisikoen forbundet med røykingen. Konstitusjonell variasjon i både reparasjon og detoksifisering av karsinogener vil også påvirke risikoen for lungekreftutviklig hos aldri-røykere. Man har påvist at aldri-røykende lungekreftpasienter har redusert evne til å reparere DNA-skader i forhold til friske aldri-røykende kontrollpersoner (24), men man har så langt ikke kunnet påvise arvelige gener som gir økt risiko for lungekreft hos aldri-røykere.

    Etter karakteriseringen av det humane genom er det publisert tre store genomvide assosiasjonsstudier om risiko for utvikling av lungekreft (25–27). I alle tre finner man en assosiasjon til kromosomområde 15q24/15q25.1. Dette området inneholder mange gener, blant annet gener som koder for deler av nikotinacetylkolinreseptoren. To av studiene hadde inkludert aldri-røykere (definert som røykt < 100 sigaretter) i analysene, men det var et lite antall, og studiene kom til motsatte konklusjoner. Hung og medarbeidere inkluderte 352 aldri-røykere og fant samme assosiasjon blant disse som hos røykere (26), mens Amos og medarbeidere ikke fant noen slik assosiasjon, men hadde kun 125 aldri-røykere med i analysene (25).

    Genforandringer i svulsten

    Genforandringer i svulsten

    Karsinogenese er en stegvis prosess der genetiske forandringer akkumuleres, og man får en invasiv svulst som har evne til å metastasere. Man vet mye om molekylære endringer i lungekreft, og man vet at både tumorsuppressorgener, onkogener og reparasjonsgener er involvert. Dette er beskrevet tidligere i Tidsskriftet (28), og vi vil her fokusere på forskjellene i genetiske forandringer i svulster hos røykere og aldri-røykere (tab 1).

    Tabell 1

    Viktige ulikheter mellom lungekreft hos røykere og hos aldri-røykere

    Lungekreft hos aldri-røykere

    Lungekreft hos røykere

    Kjønnsforskjeller

    Hyppigst hos kvinner

    Ingen klar kjønnsforskjell

    Symptomer ved diagnose

    Hoste, dyspné, vekttap

    Oftere ingen symptomer

    Histologisk type

    Adenokarsinom vanligst

    Plateepitelkarsinom vanligst

    Ekstra kromosmarm 16p

    Hyppig

    Mindre hyppig

    EGFR-aktiverende mutasjon

    Hyppig

    Sjelden

    K-Ras-mutasjon

    Sjelden

    Hyppigere

    TP53-mutasjon

    Oftest transisjon¹

    Oftest transversjon²

    Metylering av gener

    P16-metylering sjelden

    P16-metylering hyppig

    Terapirespons

    Ofte god respons på tyrosinkinasehemmer

    Dårligere respons på tyrosinkinasehemmer

    [i]

    [i] ¹Transisjon = mutasjon som endrer en purin til en annen purin, eller pyrimidin til annen pyrimidin

    ²Transversjon = puriner blir endret til pyrimidin eller motsatt

    Kromosomale endringer

    Kromosomale endringer

    Flere studier har sett på store kromosomale endringer i lungekreftsvulster både hos aldri-røykere og røykere. Karyotypiske endringer innebærer ofte multiple numeriske og strukturelle endringer (29). Numeriske endringer omfatter tap av kromosom 9 og 13 samt trisomi 7. I svulster hos menn er tap av Y-kromosomet vanlig. Tap av genetisk materiale pga. ubalanserte translokasjoner omfatter så og si alle kromosomer. Ekstra kromosomarm 16p er sett oftere hos aldri-røykere enn hos røykere, og likeens 20q, mens 3p21 ser ut til å være vanligst hos røykeindusert lungekreft (30).

    EGFR

    EGFR

    Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) er en reseptortyrosinkinase og aktiveres av spesifikke ligander. Aktivering av EGFR-reaksjonsveien er viktig i celleproliferasjon, apoptoseregulering, angiogenese og invasjon. En karakteristisk endring i lungekreft er overuttrykk eller mutasjon av EGFR-proteinet. Dette er forsøksvis utnyttet klinisk, med EGFR-hemmere som erlotinib og gefitinib.

    EGFR-genet er hyppigere mutert i lungekreftsvulster hos aldri-røykere enn hos røykere (tab 1). En metaanalyse konkluderte med at 45 % av aldri-røykere hadde slike mutasjoner mot kun 7 % av røykere (31). Funn tyder også på at frekvensen av EGFR-mutasjoner faller med økende antall sigaretter og er knapt sett hos pasienter med mer enn 75 pakkeår (32).

    K-Ras

    K-Ras

    I motsetning til EGFR er mutasjoner i onkogenet K-Ras-genet sjelden hos aldri-røykere (33). K-Ras er nedstrøms for EGFR, og mutasjoner i disse to genene er nærmest gjensidig ekskluderende. Funn tyder på at K-Ras-mutasjoner er en negativ prediktiv faktor for respons på tyrosinkinaseinhibitorer. ERBB2- og BRAF-genene er også sett mutert i adenokarsinomer (34), og da noe hyppigere hos aldri-røykere.

    TP53

    TP53

    TP53-proteinet virker som en transkripsjonsfaktor og regulerer en rekke ulike prosesser, deriblant apoptose og respons på DNA-skade. Tumorsuppressorgenet TP53 er mutert i 40–60 % av ikke-småcellet lungekreft (35). Slike mutasjoner er til stede i svulster både hos røykere og hos aldri-røykere, men er hyppigere sett hos røykere (36). I tillegg er mutasjonstypen og mutasjonsspekteret ulikt mellom røykere og aldri-røykere. Tobakksassosierte svulster er karakterisert av en høy frekvens av transversjonsmutasjoner, der purin (G eller A) blir erstattet av pyrimidin (C eller T). Hos aldri-røykere er transisjoner dominerende (purin til purin eller pyrimidin til pyrimidin). Dette bekrefter ulike mekanismer bak lungekreftutvikling hos aldri-røykere versus røykere.

    Metylering

    Metylering

    Epigenetiske forandringer som metylering er, i motsetning til mutasjoner og delesjoner, reversible. Metylering av cytosin i såkalte CpG-øyer i promotorregionen til spesifikke gener kan føre til at dette genet blir «slått av», og proteinet blir dermed ikke uttrykt. Ved lungekreft hos røykere er det sett mer metylering enn ved ikke-røykeassosiert lungekreft. Man har funnet at metylering av genene p16 (CDKN2A) og APC er vanligere hos røykere, og graden av metylering er avhengig av mengden røyk (37) (tab 1). Motsatt er det hos aldri-røykere sett økt promotorhypermetylering av reparasjonsgenene hMLH1 og hMSH2 og derav redusert uttrykk av disse proteinene (38).

    MiRNA

    MiRNA

    Små ikke-kodende RNA-biter, såkalt mikroRNA (miRNA), regulerer proteinuttrykket i celler via hybridisering med komplementære mRNA-sekvenser. Hver av de over 1 000 ulike miRNA kan kontrollere opptil 200 forskjellige mRNA. MiRNA er dermed den største klassen av genregulatorer. MiRNA-gener er i stor grad lokalisert i fragile regioner av genomet og kan være en viktig faktor i kreftutvikling. Slike fragile områder er utsatt for kopitallabnormaliteter, som gir enten tap eller amplifisering av spesifikke sekvenser. I tillegg er det påvist polymorfier også innen miRNA-genene, som fører til ytterligere variasjon i uttrykket.

    MiRNA er ulikt uttrykt i lungekreftceller versus normalceller og er involvert i interaksjoner mellom tumor og vert, som angiogenese, invasjons- og metastaseringspotensial (39). MiRNA er også involvert i reguleringen av TP53, og det er på bakgrunn av omtalen av TP53 i avsnittet over rimelig å anta at det også her er forskjeller mellom røykere og ikke-røykere (40). Nylig er det vist at visse polymorfismer av miRNA-familien Let-7, som regulerer K-Ras, disponerer for lungekreft hos røykere som røyker moderate mengder tobakk (< 40 pakkeår), mens det ikke var noen korrelasjon hos storrøykere. Dette kan forklares med at en endret disposisjon for lungekreft overskygges av den massive DNA-skaden som påføres i slike tilfeller (41).

    Kliniske ulikheter

    Kliniske ulikheter

    Lungekreft hos aldri-røykere er karakterisert av en noe lavere gjennomsnittsalder ved diagnose: 53,6 år, mot 66,2 år i røykergruppen i et materiale fra USA (42). Videre er det blant ikke-røykerne en overhyppighet av kvinner. Adenokarsinomer er den vanligste histologiske typen hos aldri-røykere (tab 1). I en studie fant man 62 % adenokarsinomer og 18 % plateepitelkarsinom hos aldri-røykende kvinner, mens det blant røykere var 19 % adenokarsinomer og 53 % plateepitelkarsinomer (21).

    Aldri-røykere har hyppigere symptomer på diagnosetidspunktet enn røykere, spesielt hoste, dyspné og vekttap (42), men studier tyder likevel på at lungekreft blir diagnostisert i et mer langtkommet stadium hos aldri-røykere enn hos røykere. I asiatiske land synes aldri-røykere å bli diagnostisert tidligere enn røykere (21).

    Flere studier har påvist en bedre overlevelse hos aldri-røykende pasienter enn hos pasienter med røykeindusert lungekreft når samme stadier sammenliknes. I tillegg forverres overlevelsen med økende antall pakkeår hos røykere (42).

    Det er ikke påvist noen signifikant forskjell i respons til cytotoksisk kjemoterapi mellom røykere og aldri-røykere, men når det gjelder behandling med tyrosinkinasehemmere, er det vist klare forskjeller. Aldri-røykere hadde signifikant bedre respons enn røykere og tidligere røykere ved behandling med gefitinib (36 % mot 8 %, p < 0,001) (43, 44). Liknende resultater er vist for erlotinib, med responsrater på 24,7 % mot 3,9 % (p < 0,001) (45).

    Konklusjon

    Konklusjon

    Risikoen for å få lungekreft er mangedoblet ved tobakksrøyking, men også aldri-røykere får sykdommen. Både betydningen av miljøfaktorene som påvirker risikoen samt de molekylære forandringene man ser i svulsten, ser ut til å være noe ulike hos røykere og aldri-røykere. Dette tyder på at prosessen bak kreftutviklingen er forskjellig. I tillegg ser vi at behandlingsresponsen påvirkes av molekylære karakteristika i svulsten, og sannsynligvis også i pasienten.

    I de siste årene har vi opplevd en kunnskapseksplosjon om molekylære endringer og karakteristika ved kreft. Kan hende er tiden inne for å benytte kunnskapen vi har om forskjellene mellom lungekreft hos røykere og aldri-røykere i kliniske studier, for så å kunne gi en mer skreddersydd terapi.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media