Effekter av antihypertensiver på glukosemetabolisme og kardiovaskulære hendelser

Knud Landmark, Åsmund Reikvam Om forfatterne
Artikkel

Antihypertensiv behandling med diuretika og β-blokkere (konvensjonell behandling), særlig i høyere doser, kan føre til økning av blodglukosenivået (1, 2). Emnet har tidligere vært omtalt i Tidsskriftet (35). Endringer i glukosemetabolismen kan ha uheldige prognostiske konsekvenser, men det er usikkert om denne utilsiktede medikamentvirkningen resulterer i økt risiko for kardiovaskulær sykdom.

Vi vil gjennomgå relevante studier hvor konvensjonelle antihypertensiver er sammenliknet med nyere behandling (angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmere), angiotensin II-reseptorblokkere (AII-reseptorblokkere) og kalsiumblokkere) hva angår effekt på blodglukosenivået og forebygging av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med/uten diabetes.

Materiale og metode

Det ble gjennomført et omfattende ikke-systematisk søk etter originalartikler, metaanalyser og oversiktsartikler i databasen PubMed. Litteratur om emnet, fortløpende innsamlet gjennom flere år, inngikk også i datagrunnlaget. All klinisk relevant litteratur ble kritisk gjennomgått. Det ble lagt vekt på at kontrollerte forsøk med kliniske endepunkter skulle bli referert.

Resultater

Observasjonsstudier

I tre kohorter med 74 816 hypertonikere var behandling med diuretika og β-blokkere, men ikke med ACE-hemmere/kalsiumblokkere, ledsaget av en statistisk signifikant økt risiko for utvikling av diabetes mellitus type 2 i løpet av en observasjonstid på 16 år (6). I en prospektiv kohortstudie kom man imidlertid til en annen konklusjon. For 3 804 hypertonikere fulgt i seks år var det i forhold til ubehandlede (relativ risiko (RR) = 1,0) ingen økt hyppighet av nyoppstått diabetes hos dem som ble behandlet med ACE-hemmere (RR = 0,98), kalsiumblokkere (RR = 1,17) eller tiaziddiuretika (RR = 0,91) (7). Behandling med β-blokkere, derimot, var ledsaget av en statistisk signifikant økt forekomst av diabetes (RR = 1,28). Forekomsten av kardiovaskulære endepunkter er ikke angitt i disse to studiene.

I en tredje studie med 795 hypertonikere var diuretikabehandling etter seks år ledsaget av økt forekomst av diabetes, og hos de rammede var risikoen for kardiovaskulær sykdom økt (RR = 2,92; p = 0,007) (8). Forfatterne av en redaksjonell kommentar stilte seg imidlertid kritisk til fortolkningen av resultatene (9). I en fjerde studie med 6 886 hypertonikere hadde 7,4% diabetes, og hos disse var hyppigheten av kardiovaskulær sykdom økt, selv med velkontrollert blodtrykk, dersom de brukte et diuretikum (10). Denne studien var ikke designet for å studere medikamenteffekter. Doser er ikke angitt i noen av disse studiene.

Kontrollerte kliniske studier

Konvensjonell behandling mot behandling med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere. I noen studier, men ikke i alle, er det dokumentert færre tilfeller av nyoppstått diabetes mellitus hos hypertonikere behandlet med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere enn hos dem som har fått behandling med diuretika og β-blokkere.

I CAPPP-studien (the Captopril Prevention Project) ble 10 985 hypertonikere (25–66 år) randomisert til basisbehandling i seks år med kaptopril eller til konvensjonell behandling (diuretika, for det meste hydroklortiazid 25 mg/dag eller bendroflumetiazid 2,5 mg/dag og β-blokkere, for det meste metoprolol og atenolol) (11). Relativ risiko for utvikling av diabetes (WHOs kriterier) var 0,86 i favør av nyere behandling (statistisk signifikant reduksjon). Tall fra CAPPP-studien er presentert i tabell 1, sammen med resultater fra andre studier (1114). Det primære endepunktet (fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt, slag og annen kardiovaskulær død) opptrådte like hyppig i de to gruppene (tab 1). Hos hypertonikere med diabetes mellitus (15) ved inklusjonen var det primære endepunktet statistisk signifikant lavere hos de kaptoprilbehandlede (RR = 0,59). Dette er vist i tabell 2, som også inneholder resultater fra studier som omtales nedenfor (11, 13, 1517). Denne reduserte risikoen ble imidlertid bare funnet hos menn.

Tabell 1  Antihypertensiv behandling med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere (nyere behandling) sammenliknet med diuretika/β-blokkere (konvensjonell behandling) – utvikling av diabetes/hyperglykemi og effekt på det primære endepunktet¹

Studieakronym

Referanse

Ny behandling

Konvensjonell behandling

RR (95% KI) for utvikling av diabetes, nyere mot konvensjonell behandling

Primært endepunkt¹, RR (95% KI), nyere mot konvensjonell behandling

Antall

Antall

CAPPP

11

5 492

5 493

0,86 (0,74–0,99)

1,05 (0,90–1,22)

STOP-2

12

2 205

2 213

0,96 (0,72–1,27)

1,01 (0,84–1,22)

ALLHAT

13

9 054

15 255

8,1% mot 11,6%²

0,99 (0,91–1,08)

LIFE

14

4 605

4 588

0,75 (0,63–0,88)

0,87 (0,77–0,98)

[i]

[i] ¹Primært endepunkt varierte fra studie til studie, men inkluderte oftest koronare og kardiovaskulære hendelser samt slag

²P < 0,001

I STOP 2-studien (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) fikk 4 418 hypertonikere (70–84 år) som basisbehandling enten ACE-hemmere (enalapril/lisinopril) eller konvensjonell behandling (hydroklortiazid 25 mg/dag + amilorid eller β-blokkere (atenolol/metoprolol/pindolol)) (12). Etter seks år var hyppigheten av nyoppstått diabetes og det primære endepunktet (kardiovaskulær død) samt blodtrykksreduksjonen lik i de to gruppene (tab 1). Hos pasienter med diabetes ved inklusjonen var effekten på det primære endepunktet av de to behandingsregimene identisk (tab 2) (16). STOP-2-studien konkluderte med at konvensjonell behandling hos hypertensive diabetikere syntes å være like effektiv som behandling med ACE-hemmere (16).

I ALLHAT-studien (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) var basisbehandlingen et diuretikum (klortalidon 12,5 til 25 mg/dag) eller lisinopril (13). 24 309 inkluderte pasienter ≥ 55 år ble fulgt i 4,9 år. Etter rundt fem år hadde færre i lisinoprilgruppen utviklet diabetes (fastende blodsukker > 7,0 mmol/l) (tab 1). I forhold til lisinopril økte klortalidon blodglukosenivået med 0,3 mmol/l. Det primære endepunktet (fatal koronarsykdom eller ikke-fatalt hjerteinfarkt) forekom like hyppig i de to gruppene og både for pasientene som helhet og i en subgruppe med diabetes (tab 1, tab 2). Slag og kombinert kardiovaskulær sykdom (sekundære endepunkter) forekom hyppigst i lisinoprilgruppen, relativ risiko var 1,15 og 1,10 (statistisk signifikante økninger). I hele observasjonstiden var systolisk blodtrykk noe lavere i klortalidongruppen. Forfatterne konkluderte med at resultatene indikerte at tiazidtypediuretika burde betraktes som førstevalg ved behandling av hypertensive diabetikere. Metodologiske sider ved ALLHAT-studien er blitt kritisert (18).

Tabell 2  Antihypertensiv behandling med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere (nyere behandling) sammenliknet med diuretika/β-blokkere (konvensjonell behandling) – effekt på det primære endepunktet hos pasienter med diabetes ved behandlingstart

Studieakronym

Referanse

Ny behandling

Konvensjonell behandling

Primært endepunkt, RR (95% KI), nyere mot konvensjonell behandling

Antall (%)

Antall (%)

CAPPP

11, 15

309 (5,6)

263 (4,8)

0,59 (0,38–0,91)

STOP-2

16

235 (10,6)

253 (11,4)

0,91 (0,59–1,40)

ALLHAT

13

3 212 (35,5)

5 528 (36,2)

1,00 (0,87–1,14)

LIFE

17

586 (12,7)

609 (13,3)

0,76 (0,58–0,98)

LIFE-studien (the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) inkluderte 9 193 hypertonikere (55–80 år) med venstre ventrikkel-hypertrofi (14). Basisbehandling i 4,8 år var atenolol eller AII-reseptorblokkeren losartan. Relativ risiko for nyoppstått diabetes var 0,75 og for det primære endepunktet (død, hjerteinfarkt eller slag) 0,87, losartan mot atenolol (statistisk signifikante reduksjoner) (tab 1). Hos pasienter med etablert diabetes var relativ risiko for det primære endepunktet 0,76, losartan mot atenolol (statistisk signifikant reduksjon) (tab 2) (17). Blodtrykksreduksjonen var identisk i de to gruppene.

Konvensjonell behandling mot behandling med kalsiumblokkere. I INSIGHT-studien (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) fikk 6 321 hypertensive pasienter (55–80 år) i fire år som basisbehandling enten nifedipin GITS eller hydroklortiazid 25–50 mg/dag + amilorid (19). Hyppigheten av nyoppstått diabetes/hyperglykemi var statistisk signifikant høyere i diuretikumgruppen (19), som vist i tabell 3, der også resultater fra andre studier omtales (12, 13, 1921). Det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjertesvikt eller slag) var identisk i de to gruppene (tab 3). Hos diabetikere (type 1 eller type 2) var hyppigheten av det primære endepunktet den samme i de to behandlingsgruppene. Dette er vist i tabell 4 (13, 16, 19, 20). Blodtrykksreduksjonen var lik i de to gruppene.

Tabell 3  Antihypertensiv behandling med kalsiumblokkere (nyere behandling) sammenliknet med diuretika/β-blokkere (konvensjonell behandling) – utvikling av diabetes/hyperglykoni og effekt på det primære endepunktet

Studieakronym

Referanse

Ny behandling

Konvensjonell behandling

RR (95% KI) for utvikling av diabetes (a)/hyperglykemi (b) nyere mot konvensjonell behandling

Primært endepunkt, RR (95% KI), nyere mot konvensjonell behandling

Antall

Antall

INSIGHT

19

3 157

3 164

3,0% mot 4,3% (a)¹

1,11 (0,90–1,36)

5,6% mot 7,7% (b)²

NORDIL

20

5 410

5 471

0,87 (0,73–1,04)

1,00 (0,87–1,15)

STOP-2

12

2 196

2 213

0,97 (0,79–1,29)

0,97 (0,86–1,17)

ALLHAT

13

9 048

15 255

9,8% mot 11,6%³

0,98 (0,90–1,07)

ASCOT-BPLA

21

9 639

9 618

0,70 (0,63–0,78)

0,90 (0,79–1,02)

[i]

[i] ¹P = 0,01,

²p = 0,001,

³p = 0,04

I NORDIL-studien (the Nordic Diltiazem study) fikk 10 881 pasienter (50–74 år) som basisbehandling diltiazem eller enten et tiaziddiuretikum eller en β-blokker, eventuelt en kombinasjon av de to sistnevnte medikamentene (20). Utvikling av diabetes etter fem år var lik i de to gruppene, det samme var hyppigheten av det primære endepunktet (fatalt og ikke-fatalt slag, hjerteinfarkt og annen kardiovaskulær død) (tab 3). Hos pasienter med diabetes ved inklusjonen forekom det primære endepunktet like hyppig i de to gruppene (tab 4). Reduksjonen i systolisk blodtrykk var noe større i gruppen som fikk konvensjonell behandling.

Tabell 4  Antihypertensiv behandling med kalsiumblokkere (nyere behandling) sammenliknet med diuretika/β-blokkere (konvensjonell behandling) – effekt på det primære endepunktet hos pasienter med diabetes ved behandlingstart

Studieakronym

Referanse

Ny behandling

Konvensjonell behandling

Primært endepunkt, RR (95% KI), nyere mot konvensjonell behandling

Antall (%)

Antall (%)

INSIGHT

19

649 (20,6)

653 (20,8)

0,99

NORDIL

20

351 (6,5)

376 (6,9)

1,01 (0,66–1,53)

STOP-2

16

231 (10,5)

253 (11,4)

0,78 (0,50–1,23)

ALLHAT

13

3 323 (36,7)

5 528 (36,2)

0,99 (0,87–1,13)

I STOP-2-studien var hyppigheten av nyoppstått diabetes identisk i gruppene som enten fikk basisbehandling med en kalsiumblokker (felodipin/isradipin) eller behandling med tiazider + amilorid/β-blokkere (4 409 pasienter) (tab 3) (12). Blodtrykksreduksjonen var identisk, og både i gruppen totalt og for diabetikerne var hyppigheten av det primære endepunktet lik (tab 3, tab 4) (12, 16).

I ALLHAT-studien var det statistisk signifikant færre i amlodipingruppen enn i klortalidongruppen som utviklet diabetes (tab 3) (13). Hyppigheten av det primære endepunktet i hele gruppen og hos subgruppen med diabetikere var lik (tab 3, tab 4), det samme var tilfellet for slag og kombinert kardiovaskulær sykdom (sekundære endepunkter). Relativ risiko for hjertesvikt i amlodipingruppen var hos ikke-diabetikere og diabetikere 1,33 og 1,42 (statistisk signifikante økninger). Reduksjonen i systolisk blodtrykk var noe større i klortalidongruppen.

I ASCOT-BPLA-studien (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) ble 19 257 pasienter (40–79 år) behandlet med amlodipin med mulig tilleggsbehandling med ACE-hemmeren perindopril eller med atenolol med mulig tilleggsbehandling med bendroflumetiazid (21). Etter 5,5 år var hyppigheten av nyoppstått diabetes 30% lavere ved amlodipin- enn ved atenololbasert behandling (tab 3). Ujustert relativ risiko for det primære endepunktet (ikke-fatalt hjerteinfarkt og fatal koronar hjertesykdom) var 0,90 (ikke statistisk signifikant) for amlodipinbasert behandling (tab 3). For andre kardiovaskulære endepunkter og for totaldødelighet var det statistisk signifikante forskjeller i favør av amlodipinbasert behandling. Etter justering for biokjemiske og kliniske variabler var det ikke lenger statistisk signifikante forskjeller når det gjaldt de ovennevnte kardiovaskulære endepunkter (22). I en redaksjonell kommentar ble det hevdet at forskjellen i reduksjon av systolisk blodtrykk på 2,7 mm Hg alene kunne forklare den gunstigere kardiovaskulære effekten av amlodipin med/uten perindopril (23).

Diskusjon

Kliniske studier har vist at diuretika og β-blokkere påvirker glukosemetabolismen mer enn ACE-hemmere/AII-reseptorblok-kere/kalsiumblokkere og kan øke forekomsten av diabetes (11, 13, 14, 19, 21). Likevel kom gamle og nye antihypertensiver gjennomgående likt ut i fem av seks forsøk når det gjaldt kardiovaskulære hendelser (11, 13, 19, 21).

Disse studiene inkluderte et betydelig antall diabetikere – fra vel 5% til 35%. For diabetespasientene var det i to av fire studier lik effekt på det primære endepunktet for konvensjonelle antihypertensiver og ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere (13, 16), mens det i de øvrige to var resultater i favør av de sistnevnte medikamenter (15, 17). For diabetespasientene kom de konvensjonelle antihypertensivene og kalsiumblokkerne likt ut i alle de fire studiene (13, 16, 19, 20).

En australsk studie er blitt tatt til inntekt for at ACE-hemmere (for det meste enalapril) er bedre enn diuretika (for det meste hydroklortiazid) for eldre hypertonikere (18, 24). Imidlertid må man være varsom med generalisering på basis av denne studien – fordi det var bare hos menn det var færre kardiovaskulære hendelser, ikke hos kvinner, og fordi slaghyppigheten var høyest hos dem som brukte ACE-hemmer.

Tiazidene er de siste par tiårene blitt møtt med skepsis, og man har satt spørsmålstegn ved bruk av disse medikamentene hos pasienter med forstyrrelser i glukosemetabolismen. Ikke desto mindre er tiazidene i denne perioden i uttalt grad blitt testet i kontrollerte kliniske forsøk. Det har vært rekruttert en betydelig andel pasienter med diabetes, og trolig et enda høyere antall personer med metabolsk syndrom. Det høye gjennomsnittnivået for kroppsmasseindeks (BMI) – 28–30 kg/m² – i de refererte studiene (1117, 20, 21) understøtter denne antakelsen. Ut fra pasientsammensetningen kunne man forvente at de konvensjonelle antihypertensivene ville komme dårlig ut, resultatmessig har det motsatte vært tilfellet. I UKPDS-studien, der man kun inkluderte diabetespasienter, ble disse behandlet med enten β-blokkeren atenolol eller ACE-hemmeren kaptopril (25). Medikamentene forebygde makrovaskulære komplikasjoner like effektivt.

Hvordan kan de gunstige resultatene av de konvensjonelle antihypertensivene forklares? Virkningen på glukosemetabolismen kan ha blitt misforstått. Økningen av blodglukosenivået var ikke stor med de dosene som i dag anbefales for behandling av hypertensjon, verken i forhold til placebo eller i forhold til andre antihypertensiver (0,2 til 0,4 mmol/l) (13, 22, 26, 27). Eksempelvis økte blodglukosenivået i ASCOT-BPLA-studien hos amlodipin-/perindoprilbehandlede fra 6,24 mmol/l til 6,39 mmol/l og hos atenolol-/bendroflumetiazidbehandlede fra 6,24 mmol/l til 6,59 mmol/l, en forskjell på 0,2 mmol/l (22). Graden av glukoseøkning må også holdes opp mot hvordan diagnosen diabetes stilles. Gjennomgående er det i de kliniske studiene ufullstendig rapportert hva som er grunnlaget for å sette diagnosen «nyoppstått diabetes». Kravet om to fastende blodglukoseverdier over grenseverdien synes sjelden å være oppfylt.

En dikotomisering av pasientene er heller ikke alltid hensiktsmessig når risiko skal vurderes. Risikoen for kardiovaskulære hendelser øker gradvis med økende glukosenivå i befolkningen – ikke bare hos pasienter med diabetes, men også hos individer med glukosenivå innen normalområdet (28, 29). Blodsukkerverdiene i en befolkning må ses som et kontinuum, og grensene for diagnosen diabetes type 2 er i noen grad vilkårlig fastsatt, hvilket også illustreres av at terskelen for å stille diagnosen er senket fra fastende blodsukker ≥ 7,8 mmol/l til ≥ 7,0 mmol/l (30).

En medikamentell økning av blodglukosenivået med i gjennomsnitt et par tideler mmol/l i kliniske studier vil føre til at innen store grupper vil noen flere pasienter oppfylle diabeteskriteriene. Dersom resonnementene fra populasjonsstudier anvendes, skulle dette innebære en liten økning i kardiovaskulær risiko for gruppene med lett økning av glukosenivået. Slike slutninger kan ikke uten videre trekkes. Det kan stilles spørsmål ved om medikamentinduserte lette endringer i fastende blodglukose medfører risikoendring på linje med det man ser ved livsstilsbetinget eller heriditært endret glukosemetabolisme. Resultatene av de omtalte kliniske forsøkene gjør det berettiget at spørsmålet reises. Vi mangler kunnskap på dette feltet, men i en langtidsstudie over 14 år var det hos pasienter med diabetes assosiert med klortalidon ikke noen signifikant økning av kardiovaskulære hendelser, og disse pasientene hadde bedre prognose enn dem med preeksisterende diabetes (31).

Ved doseøkning med diuretika er effekten på blodsukkernivået og andre metabolske variabler bratt, men den er temmelig flat når det gjelder antihypertensive effekter (32, 33). Derfor er de tiaziddoser som benyttes i dag, langt lavere enn dem som ble brukt noen tiår tilbake.

Atenolol, som overveiende har vært brukt i de refererte β-blokkerstudiene, er sannsynligvis ikke noe ideelt komparatormedikament. Andre β-blokkere – propranolol og metoprolol – har i mindre grad vært testet i blodtrykksstudier, men tendensen er at de har kommet bedre ut enn atenolol (7, 34, 35). Dette må has in mente når studiene vurderes.

En gjennomgående konklusjon fra flere studier er at det er blodtrykksreduksjonen per se som er det viktigste (12, 25, 36-41). Dette er også budskapet fra Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration (42, 43). Hva angår diabetespasienter, er gruppens konklusjon at det ikke er bevis for at en spesiell klasse antihypertensiver er bedre enn andre i forebygging av makrovaskulære komplikasjoner. Alle medikamentene kan være aktuelle som førstelinjebehandling (42, 44).

Disse synspunktene er også grunnlaget for de kliniske retningslinjene som er utformet i de senere år (39, 40), men med angivelse at de ulike medikamentklassene kan antas å ha spesielle fortrinn der det har oppstått komplikasjoner eller der det foreligger spesifikke typer komorbiditet (40). Når det gjelder diabetikere, er det enighet om at blodtrykket skal reduseres til < 130/80 mm Hg (29, 39, 40, 45).

Nye tilnærminger og nye medikamentkombinasjoner er blitt brukt i nylig publiserte studier. ADVANCE-studien inkluderte pasienter med diabetes, uavhengig av blodtrykksnivå, til behandling med kombinasjonen indapamid (et tiazidliknende diuretikum, ikke registrert i Norge) og perindopril (ACE-hemmer) eller til placebo (46). Risikoen for kardiovaskulære hendelser og død ble signifikant redusert i behandlingsgruppen. I HYVET-studien (Hypertension in the Very Elderly Trial) ble hypertensjonspasienter over 80 år behandlet med indapamid, om nødvendig med tillegg av perindopril, eller placebo, og det var redusert antall kardiovaskulære hendelser i behandlingsgruppen (47). I ACCOMPLISH-studien ble en fast kombinasjon av benazepril (ACE-hemmer) og amlodipin sammenliknet med benazepril og hydroklortiazid – med signifikant bedre resultat for førstnevnte kombinasjon i behandling av hypertensive pasienter (48). Samlet sett viser disse studiene blant annet at diuretika, i første rekke indapamid, fortsatt er medikamenter som testes ut i forskningsfronten.

Med tilgang på nye medikamentgrupper ville man kanskje ha ventet at tiazider og β-blokkere ville blitt mindre brukt. Dette er ikke tilfellet, og i Norge er særlig tiazider i økende grad blitt anvendt i blodtrykksbehandlingen, som enkeltmedikament og i kombinasjon (49). Økningen startet flere år før tiazidvedtaket i 2004, der myndighetene anbefalte tiazider som førstevalg ved hypertensjon. Fordelen med kombinasjon av flere medikamenter er i økende grad erkjent (50). Faktisk inngår kombinasjonen med tiazider i nær halvparten av tilfellene hvor AII-reseptorblokkere brukes i Norge (49).

Store kliniske forsøk har vist at tiazider og β-blokkere forsvarer plassen som viktige antihypertensiver. Forståelse og oppfatning av de metabolske effektene er blitt mer nyansert. Medikamentene gir små endringer i blodglukosenivået. De siste årenes kraftige økning i bruken av tiazider, både som enkeltmedikament og i kombinasjon med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere, tyder på at leger finner at dette er velegnede medikamenter i blodtrykksbehandlingen.

Anbefalte artikler